Gesundheitliche Auswirkungen einer Aluminiumexposition

Hintergrund: Aluminium wird täglich mit der Nahrung aufgenommen. Zudem wird es unter anderem in Antitranspirantien, als Adjuvans in Impfstoffen und bei der Hyposensibilisierung eingesetzt. Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, wissenschaftlich gesicherte gesundheitsschädliche Wirkungen von Aluminium und deren Wirkschwellen darzustellen.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche zu Aluminium im Zusammenhang mit Neurotoxizität, Morbus Alzheimer und Brustkrebs in den Datenbanken PubMed und SCOPUS, zusätzlich flossen arbeits- und umweltmedizinische Erfahrungen der Autoren in die Analyse ein.

Ergebnisse: Besonders bei beruflicher Exposition können die Referenzwerte für die innere Belastung mit Aluminium (< 15 µg/L Urin, < 5  µg/L Serum) überschritten werden. Der Biologische Arbeitsstoff-Toleranzwert liegt bei 50 µg Aluminium/g Kreatinin im Urin. Bei Aluminiumschweißern und Arbeitern der Aluminiumindustrie wurden erst bei Konzentrationen von 100  µg/g Kreatinin im Urin Leistungsabnahmen in neuropsychologischen Tests (Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis) gezeigt, manifeste Enzephalopathien mit Demenz fanden sich nicht. In Gehirnen von Alzheimer-Patienten wurden erhöhte Aluminiumgehalte nachgewiesen. Ob es sich dabei um Ursache oder Folge der Alzheimer-Pathologie handelt, ist nicht geklärt. Die Datenlage zur Kanzerogenität ist kontrovers. Zur Entstehung von Brustkrebs durch die Verwendung aluminiumhaltiger Antitranspirantien liegen derzeit keine konsistenten Daten vor.

Schlussfolgerung: Die innere Belastung mit Aluminium kann anhand von Konzentrationsbestimmungen im Urin beziehungsweise Blut beurteilt werden. Das Einhalten der Grenzwerte dient dazu, auch subklinische Veränderungen zu verhindern. Große epidemiologische Studien, die den Einfluss aluminiumhaltiger Antitranspirantien auf das Brustkrebsrisiko bewerten, sind wünschenswert.

Aluminium hat sich seit Langem unter anderem als Adjuvans in Impfstoffen und als nebenwirkungsarmes Agens bei pathologischer Hyperhidrose in der medizinischen Anwendung bewährt (1, 2).
In den letzten Jahren steht allerdings die in der Öffentlichkeit zum Teil sehr unkritisch geführte Diskussion um die neurotoxische Wirkung von Aluminium und eine potenziell krebserzeugende Wirkung im Vordergrund. Schlagzeilen wie „Erste Beweise: Aluminium in Deos kann tatsächlich Brustkrebs auslösen“ suggerieren dem Leser einen erwiesenen Zusammenhang. Aus wissenschaftlicher Sicht stellt sich daher die Frage, wie hoch die Gefahr gesundheitlicher Auswirkungen durch eine Exposition gegenüber Aluminium tatsächlich einzuschätzen ist. Hierzu liegt eine Vielzahl von Arbeiten vor (siehe Review von Willhite et al. [3]).

In unserem Artikel gehen wir der Frage nach, ob durch die Aluminiumbelastung aus Umwelt und Therapien ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht. Als kritische Endpunkte hierfür werden die Alzheimer Erkrankung und Brustkrebs diskutiert. Erwiesen sind neurotoxische Wirkungen beim Menschen und embryotoxische Effekte in Tierstudien (4).

Aus präventivmedizinischer Sicht sollte die Belastung mit Fremdstoffen stets so gering wie möglich gehalten werden (Minimierungsprinzip). Aluminium ist jedoch im Blut und Urin jedes Menschen nachweisbar. Insbesondere dann, wenn ein Referenzwert für einen Fremdstoff (Wert des 95. Perzentils der Allgemeinbevölkerung) überschritten wird, stellt sich für den Arzt die Frage, ob und ab welcher Konzentration des Fremdstoffs eine konkrete gesundheitliche Gefährdung besteht.

Methode

Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed und SCOPUS, zusätzlich flossen arbeits- und umweltmedizinische Erfahrungen der Autoren in die Analyse ein.

Umweltbedingte, berufliche und therapiebedingte Belastungen

Hintergrundbelastung

Aluminium ist das dritthäufigste Element in der Erdkruste und kommt natürlich in der Umwelt, in Nahrungsmitteln und im Trinkwasser vor.

Zusätzlich wird es eingesetzt in:

• verarbeiteten Lebensmitteln
• Bedarfsgegenständen wie
  – aluminiumhaltigen Lebensmittelverpackungen
  – Aluminiumfolien
  – Kochgeschirr und Backblechen
• kosmetischen Mitteln (unter anderem Antitraspirantien, Sonnencremes, Zahnpasta)
• Medikamenten (Antacida).

Nur etwa 0,1 % des oral aufgenommenen Aluminiums wird aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und ist bioverfügbar (5).

Der für die orale Aufnahme von Aluminium von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) festgesetzte Wert zur tolerierbaren wöchentlichen Aufnahme (TWI) von 1 mg Aluminium/kg Körpergewicht (KG) für einen 60 kg schweren Erwachsenen wird teilweise bereits durch die geschätzte tägliche alimentäre Aluminiumaufnahme von 1,6 bis 13 mg Aluminium (0,2–1,5 mg/kg KG/Woche) ausgeschöpft beziehungsweise geringfügig überschritten (5) (Tabelle 1). Für Kinder ist die relative Belastung mit bis zu 2,3 mg/kg KG/Woche höher. TWI-Werte sind als Vorsorge- und Langzeitwerte für die Allgemeinbevölkerung konzipiert. Ein Überschreiten ist nicht mit dem Auftreten von akuten Gesundheitsgefahren gleichzusetzen. Zudem hängt die Aufnahme von Aluminium stark vom Aufnahmepfad ab. Beim Menschen ist die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt und auch über die intakte Haut sehr gering. Daher ist der TWI-Wert nur bedingt geeignet, die Aluminiumbelastung des Organismus zu reflektieren. Ein wesentlich besseres Maß zur Beurteilung einer aluminiumbedingten Neurotoxizität ist die innere Exposition, die über Aluminiumgehalte im Urin beziehungsweise Blut bestimmt werden kann.

Tabelle 1

Aktuelle Einstufungen und Bewertungen von Aluminium

Als Normbereich der Aluminiumausscheidung werden in der Literatur sehr unterschiedliche Werte angegeben, beispielsweise < 7,5 µg/L Plasma und < 60 µg /24 Stunden im Urin (e1). Die Hintergrundbelastung der Allgemeinbevölkerung beträgt < 5 µg /L Serum und < 15 µg /L Urin (vorläufige Referenzwerte des Umweltbundesamtes) (6). Eine Übersicht zu aktuellen Einstufungen von Aluminium zeigt Tabelle 1. Derzeit liegen keine Studien vor, die eine Gewichtung der verschiedenen Eintragsquellen hinsichtlich der inneren Belastung erlauben.

Berufliche Belastung

An Arbeitsplätzen wie beim Aluminiumschweißen, während der Elektrolyse in der Aluminiumherstellung oder in der weiterverarbeitenden Industrie (zum Beispiel Gießereien, Pulverherstellung) kann die innere Belastung der Exponierten auf ein Vielfaches der inneren Belastung von beruflich Nicht-Aluminiumexponierten ansteigen, sodass die für die Allgemeinbevölkerung abgeleiteten Referenzwerte bei Arbeitern überschritten werden können. In Längsschnittstudien mit Aluminiumschweißern konnte gezeigt werden, dass der Gehalt von Aluminium im Schweißrauch mit Aluminiumkonzentrationen im Blut und Urin korreliert (8). Die medianen Plasmakonzentrationen von circa 10–14 µg/L liegen allerdings deutlich unterhalb der Plasmakonzentration von circa 50 µg/L, die bei Dialysepatienten als Toxizitätsschwelle angenommen wird (8, e4).

Erste subklinische, durch neuropsychologische Testverfahren auf Gruppenbasis nachweisbare Veränderungen finden sich bei Aluminiumschweißern in Längsschnittstudien über den betrachteten 5-Jahres-Zeitraum bei medianen Aluminiumkonzentrationen am Schichtende von 120 µg/L (100 µg/g Kreatinin im Urin) beziehungsweise 13 µg/L Plasma (8, 9) verglichen mit Produktionsarbeitern ohne Aluminiumexposition.

Beschäftigte in der Aluminiumpulverherstellung, bei denen ein Frühstadium der Aluminose detektiert wurde, wiesen mit 340,5 µg/g Kreatinin beziehungsweise 33,5 µg/L Plasma signifikant höhere Aluminiumkonzentrationen auf als die Kontrollen (135,1 µg/g Kreatinin beziehungsweise 15,4 µg/L Plasma) (10). Eine Untersuchung auf Neurotoxizität erfolgte nicht.

Aluminium in der Therapie

Antitranspirantien: Bereits seit 1903 werden Aluminiumverbindungen in Antitranspirantien kommerziell verwendet. In der Dermatologie werden Aluminiumsalze aufgrund ihrer schweißhemmenden Wirkung in Antitranspirantien in deutlich höheren Konzentrationen (10–30 % Aluminiumchlorohydrat) eingesetzt als in frei verkäuflichen Produkten. Bei Hyperhidrose werden sie von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft als geeignete, nebenwirkungsarme und einfache Therapieoption angesehen (2). Alternativ werden in der Hyperhidrosebehandlung Gerbstoffpräparate mit adstringierender Wirkung genutzt sowie Verfahren wie Leitungswasser-Iontophorese, chemische Denervierung mit Botulinumtoxin A, systemische Therapien mit Antihidrotika oder Psychopharmaka beziehungsweise chirurgische Verfahren angewendet (2).

Aluminium kann durch die Haut aufgenommen werden (11, 12). Die Penetrationsrate von Aluminiumchlorohydrat nach dermaler Applikation von Antitranspirantien ist allerdings mit etwa 0,01 % (bei 2 Probanden [11]) bis 0,06 % auch bei vorgeschädigter Haut (in vitro [13]) sehr gering. Epidemiologische Studien zur inneren Belastung durch die Anwendung von Antitranspirantien nach Achselrasur oder der Anwendung von Enthaarungsmitteln liegen bisher nicht vor.

Impfung und Hyposensibilisierung: Bei Präparaten für Impfungen und zur Hyposensibilisierung werden Aluminiumsalze als Adjuvanzien eingesetzt. Die Adsorption von Antigenen an schwerlösliches Aluminiumhydroxid verstärkt die immunologische Wirkung (e5, e6). Bei einmaliger Applikation eines in Europa zugelassenen Impfstoffes wird eine Aluminiumdosis von 0,1–0,8 mg aufgenommen (14). Für die Hyposensibilisierung zugelassene Produkte auf dem deutschen Markt enthalten 0,1–1,1 mg Aluminiumhydroxid pro Dosis. Da diese Präparate üblicherweise über einen Zeitraum von drei Jahren jeweils monatlich injiziert werden, ist die Exposition gegenüber Aluminium deutlich höher als bei einer einmaligen Impfung.

Nach Injektion sind die Aluminiumsalze systemisch verfügbar – mögliche Risiken werden aktuell kritisch diskutiert. Das Paul-Ehrlich-Institut stufte 2014 den „Beitrag einer Behandlung mit aluminiumhaltigen Therapieallergenen zur lebenslangen Akkumulation von Aluminium im Organismus im Vergleich zur Aufnahme von Aluminium aus anderen Quellen als gering“ ein und hält ihn im Hinblick auf den Nutzen der Therapie für vertretbar (1). Allerdings fehlen Daten zu Blut- oder Urinwerten der betroffenen Patienten, anhand derer auch das Risiko für subklinische neurotoxische Wirkungen von Aluminium beurteilt werden kann.

Gesundheitliche Auswirkungen

Die akute Toxizität von Aluminium ist gering (e7). In der Allgemeinbevölkerung wurden durch das über die Nahrung aufgenommene Aluminium keine akuten Effekte beobachtet (e7).

Tabelle 2 zeigt Beispiele für die seit vielen Jahren bekannten aluminiumassoziierten chronischen Erkrankungen Aluminose und Dialyse-Enzephalopathie sowie die aktuell im Zusammenhang mit einer Aluminiumexposition diskutierten Krankheiten Morbus Alzheimer und Brustkrebs.

Tabelle 2

Studien zu bekannten aluminiumassoziierten chronischen Erkrankungen (Aluminose und Dialyse-Enzephalopathie) und zu aktuell diskutierten Erkrankungen (Morbus Alzheimer und Brustkrebs)

Neurotoxizität von Aluminium

Aluminium (Al³⁺) weist eine hohe Affinität zu Proteinen auf und kann diese quervernetzen. Im Gegensatz zu anderen ubiquitär vorkommenden Metallen, wie Eisen, Mangan oder Zink, ist für Aluminium keine physiologische Funktion im menschlichen Organismus bekannt (23). Klinisch relevante, neurotoxische Effekte wurden bei Dialysepatienten beschrieben. Als ursächliche Agenzien wurden Aluminiumsalze identifiziert, die dem Dialysat früher als Phosphatbinder zugesetzt wurden (15). Die Patienten wiesen erhöhte Aluminiumkonzentrationen in Plasma und Hirngewebe auf (15, 24). Die Betroffenen zeigten Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen und im fortgeschrittenen Stadium Demenz (15). Die Ursache dieser Effekte liegt zum einen am – im Vergleich zu anderen Organen – langsamen Abtransport von Aluminium aus dem Gehirn (e11) und zum anderen an der enormen Vielzahl an biologischen Prozessen, die von Aluminium im Gehirn beeinflusst werden (23).

Neben der Induktion von oxidativem Stress und der Bindung an negativ geladene Membranstrukturen von Nervenzellen kann Aluminium im Hippocampus kalziumabhängige Signalwege verändern, die für die neuronale Plastizität und damit für Gedächtnisleistungen bedeutsam sind (e12). Cholinerge Neurone sind besonders anfällig für die Neurotoxizität von Aluminium, was die Synthese des Neurotransmitters Acetylcholin beeinflusst (e13). Vor allem die beiden letztgenannten neurobiologischen Effekte sind auch für die vermutete Assoziation von Aluminium und Alzheimer („Alzheimer-Hypothese“) relevant (23). Die aluminiumbedingten neurotoxischen Effekte waren teilweise reversibel, wenn keine Aluminiumverunreinigung im Dialysat mehr vorlag (15).

Nach beruflicher Exposition wurden bei Arbeitern, bei denen Konzentrationen von circa 100 µg Aluminium/g Kreatinin beziehungsweise circa 13 µg/L Plasma gemessen wurden, Veränderungen in neuropsychologischen Tests beobachtet (unter anderem in Bezug auf Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis), als deren Ursache die neurotoxische Wirkung von Aluminium anzusehen ist (8, 9, 25, 26) (Tabelle 3). Jedoch wurde selbst nach Aluminiumexpositionen oberhalb dieser Schwelle bislang nicht von einer manifesten Enzephalopathie mit Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen und Demenz berichtet (8–9, 10, 26, 27, e14). Es liegt lediglich die Fallbeschreibung eines Arbeiters vor, bei dem 1962 eine rasch progressive Enzephalopathie beobachtet und in möglichen kausalen Zusammenhang mit der gleichzeitig bestehenden Aluminiumfibrose der Lunge gebracht wurde (28).

Tabelle 3

Aluminiumkonzentrationen in Plasma und Urin: Referenzwerte und Effekte (6–9, 15, 26)

Besteht ein Zusammenhang
zwischen Aluminium und Alzheimer?

Auf der Suche nach den Ursachen der häufigen Alzheimer-Demenz wurde als Erklärung auch das beschriebene demenzielle Syndrom nach Aluminiumintoxikation herangezogen. Dialysepatienten zeigten Sprachstörungen, Apraxie sowie im längeren Verlauf ein demenzielles Syndrom und teils fokale, teils generalisierte Krampfanfälle (15). Als charakteristisch und diagnoseweisend haben sich spezifische EEG-Veränderungen in Form von abwechselnden Spikes (2–3 c/s) und langsamen Wellen erwiesen (e15). Die neuropathologische Untersuchung zeigte hier minimale Veränderungen (leichter Hydrozephalus, geringer neuronaler Zellverlust im Kortex, Hippocampus oder der Purkinje-Zellen), gelegentlich wurde über leichte Gefäßveränderungen oder Aluminiumnachweis im Gewebe berichtet (15), ohne dass hier offensichtliche M.-Alzheimer-typische Veränderungen (Amyloid-Plaques, neurofibrilläre Ablagerungen [Tangles]) nachgewiesen wurden.

Im Gegensatz hierzu konnte trotz der Abwesenheit von für Aluminium-Enzephalopathie-Patienten charakteristischen neuropathologischen Veränderungen in mehreren Studien dargelegt werden, dass sich in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten erhöhte Aluminiumgehalte nachweisen lassen, häufig in den Endothelien der Gefäßwände kleinster und kleinerer Arterien, oft assoziiert mit zerebraler Amyloid-Angiopathie (CAA) (e16) oder auch im Zentrum seniler Plaques (29).

In Tierversuchen wurde die Entstehung von Alzheimer-Pathologien (sowohl neurofibrilläre Tangles als auch Amyloid-Plaques) nach intrakranieller/intraventrikulärer Administration von Aluminiumverbindungen beobachtet (e17–e19). Demgegenüber blieb die intraperitoneale oder orale Applikation zumeist ohne nennenswerte Pathologie (e20, e21).

Wang et al. (16) fanden in ihrer Metaanalyse für Personen mit chronischer Aluminiumexposition über das Trinkwasser ein erhöhtes Risiko für die Alzheimer-Erkrankung. Hingegen konnte nach erheblich höherer beruflicher Aluminiumbelastung in mehreren Studien keine Assoziation der Aluminiumexposition mit der Alzheimer-Erkrankung nachgewiesen werden (16–18) (Tabelle 2).

Kritisch betrachtet lässt sich zum Thema Aluminiumexposition und Alzheimer-Erkrankung folgendes feststellen:

• Aluminium kann (bei extremer Exposition) eine spezifische Enzephalopathie mit einem demenziellen Syndrom verursachen.
• Diese Aluminiumenzephalopathie ist eine eigenständige Erkrankung und nicht mit der Demenz vom Alzheimer-Typ gleichzusetzen.
• Erhöhte Aluminiumkonzentrationen können in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. Es ist aber unklar, ob Aluminium die Ursache der Veränderung ist, oder ob es sich um eine sekundäre, unabhängige Veränderung (Apposition) auf die Alzheimer-Pathologie handelt.
• Die Epidemiologie gibt nur sehr unsichere Hinweise auf eine Assoziation zwischen der Aluminiumbelastung und M. Alzheimer.

Gibt es eine Assoziation
zwischen Aluminium und Brustkrebs?

Seit einiger Zeit wird darüber diskutiert, ob die Verwendung von aluminiumhaltigen Antitranspirantien zu Brustkrebs führen könnte (30). Tumore werden zwar häufiger im oberen äußeren Quadranten der Brust, also in räumlicher Nähe zum Ort der verwendeten Substanzen, aber eben auch in einer Region mit vermehrtem Drüsengewebe diagnostiziert (31–37). In den letzten Jahrzehnten wurde jedoch eine Zunahme dieser Lokalisation beobachtet (38). Eine Untersuchung von 746 konsekutiven Brustgewebeproben zeigte aber, dass sich der prozentuale Anteil der Diagnosen von normalem, gutartig oder bösartig verändertem Gewebe zwischen den Quadranten nicht unterschied (39).

Im Milchgangsaspirat von an Brustkrebs erkrankten Frauen wurden ebenso erhöhte Aluminiumkonzentrationen beobachtet (e22) wie bei der Untersuchung von bösartig verändertem Brustgewebe (e23), wobei die Konzentrationen in den äußeren Quadranten höher waren als in den inneren (e24). Aluminium scheint aber nicht der Auslöser der Tumorerkrankung zu sein, sondern wird wie andere Mineralstoffe verstärkt ins Tumorgewebe eingelagert. So führte die Fütterung mit einer kanzerogenen nichtaluminiumhaltigen Substanz (2,7-Dimethylbenz[a]anthracen) im Tierversuch zu Brustdrüsentumoren, in denen signifikant höhere Aluminiumkonzentrationen gemessen wurden (40). Weiterhin wurden in humanen Brusttumorgewebeproben neben Aluminium zusätzlich auch signifikant höhere Gehalte anderer Mineralstoffe (zum Beispiel Cd, Ni oder auch Br, Ca, Cl, Co, Cs, Fe, K, Mn, Na, Rb und Zn) beobachtet (e25–e27).

In einer neueren Studie veränderte eine langfristige Exposition gegenüber Aluminiumchlorid Brustepithelzellen in vitro dergestalt (unter anderem durch Anstieg der DNA-Synthese, DNA-Doppelstrangbrüche), dass sie im Tierversuch Tumore bildeten und metastasierten (e28), was als Hinweis auf eine Zelltransformation zu werten ist.

Eine retrospektive Studie zeigte bei Brustkrebspatientinnen ein früheres Erkrankungsalter bei Verwendung aluminiumhaltiger Antitranspirantien in Kombination mit einer Achselrasur (19), wohingegen Fallkontrollstudien (20, 21) keinen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Antitranspirantien und dem Brustkrebserkrankungsrisiko nachwiesen. Auch eine systematische Analyse der publizierten Literatur ergab kein erhöhtes Brustkrebserkrankungsrisiko durch die Verwendung von Antitranspirantien (22).

Zusammenfassend liegen derzeit aus epidemiologischen Studien keine konsistenten Daten bezüglich eines Zusammenhangs zwischen einer Aluminiumexposition und dem Risiko für eine Brustkrebserkrankung vor; die Mehrzahl der bislang vorliegenden Studien findet keine diesbezügliche Assoziation (Tabelle 2). Die Erhebung von Daten zur Verwendung aluminiumhaltiger Antitranspirantien und dem Brustkrebserkrankungsrisiko im Rahmen einer Studie mit einer langen Beobachtungszeit und hohen Fallzahlen wie der Nationalen Kohorte könnte hier weitere Aufklärung bringen. Zudem sollten weitere mechanistische Untersuchungen erfolgen.

Fazit

Die Beurteilung von Messwerten im Hinblick auf die gesundheitliche Relevanz ist eine wichtige ärztliche Aufgabe. Im Vordergrund der adversen Effekte von Aluminium steht die beim Mensch und Tier nachgewiesene Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine spezifische Enzephalopathie mit einem demenziellen Syndrom, das jedoch nicht mit der Pathophysiologie einer Demenz des Alzheimer-Typs identisch ist. Eine kanzerogene Wirkung von Aluminium ist hingegen derzeit nicht belegt. Ob kritische innere Belastungen vorliegen, kann anhand der Aluminiumwerte in Blut und Urin beurteilt werden. Arbeitsmedizinische Untersuchungen sind hier hilfreich, da sie Erfahrungen an hochexponierten Gruppen beschreiben. Die vorliegenden arbeitsmedizinischen Studien zeigen in der Gesamtheit, dass bei Urinausscheidungen von < 50 µg Aluminium/g Kreatinin auch nach langfristiger Exposition keine adversen neurotoxischen Veränderungen zu erwarten sind.

Interessenkonflikt
Die Autoren sind für die Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft tätig.

Manuskriptdaten
eingereicht: 8. 12. 2016, revidierte Fassung angenommen: 21. 1. 2017

Anschrift für die Verfasser
Hans Drexler,
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Institut und Poliklinik für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin
Schillerstraße 25
91054 Erlangen

Zitierweise
Klotz K, Weistenhöfer W, Neff F, Hartwig A, van Thriel C, Drexler H: The health effects of aluminum exposure. Arztebl Int 2017; 114: 653–9. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0653

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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