MEDIZINREPORT

APHINITY-Studie: Trotz Signifikanz enttäuschend

Dtsch Arztebl 2017; 114(41): A-1877 / B-1589 / C-1555

Heinzl, Susanne

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Die Gabe von Pertuzumab zusätzlich zu Trastuzumab hat nur mäßigen Nutzen bei der Therapie des frühen Mammakarzinoms.

Der monoklonale Antikörper Pertuzumab greift über andere Mechanismen als Trastuzumab am HER2-Komplex an. Während Trastuzumab in der Nähe der transmembranären Domäne bindet und die Dimerisierung von HER2 hemmt, bindet Pertuzumab an die Dimerisierungsdomäne und verhindert die HER2-Heterodimerisierung mit anderen Rezeptoren der HER-Familie.

Frühe Karzinome im Fokus

Im metastasierten und adjuvanten Setting hatte die zusätzliche Gabe von Pertuzumab zu Trastuzumab Vorteile gezeigt. Weil bei frühem HER2-positiven Mammakarzinom im Langzeitverlauf immer wieder Rezidive auftreten, wurden nun in der APHINITY-Studie Wirksamkeit und Verträglichkeit von Chemotherapie plus Trastuzumab (Herceptin®) plus Pertuzumab (Perjeta®) im Vergleich zu Chemotherapie plus Trastuzumab plus Placebo untersucht. Die Resultate präsentierte Prof. Dr. med. Gunter von Minckwitz beim Jahreskongress der ASCO 2017 in Chicago und publizierte sie parallel im New England Journal of Medicine (1). Eingeschlossen wurden 4 805 Patienten mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom. Innerhalb von 8 Wochen nach der Operation wurden sie in eine der Therapiegruppen randomisiert und über ein Jahr behandelt.

Sie sollen 10 Jahre nachbeobachtet werden. Der primäre Endpunkt, das invasiv-krankheitsfreie Überleben (iDFS), war als die Zeitspanne ab der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse definiert: ipsilaterales invasives Tumorrezidiv, ipsilaterales lokal-regionales invasives Tumorrezidiv, distantes Rezidiv, kontralaterales invasives Tumorrezidiv und Tod jeder Ursache.

Nach einem medianen Follow-up von 45,4 Monaten zeigte die Intention-to-treat-Analyse, dass unter Pertuzumab 94,1 % und unter Placebo 93,2 % der Patientinnen ohne invasive Erkrankung überlebten, was eine signifikante Risikoreduktion um 19 % bedeutet (Hazard-Ratio 0,81; p = 0,045). Der absolute Unterschied war mit 0,9 Prozentpunkten jedoch gering, damit erklärt sich die hohe „number needed to treat“ (NNT) von 112.

Etwas günstiger sah es nach einer vordefinierten Subgruppenanalyse für lymphknotenpositive Patientinnen aus. Hier wurde eine HR von 0,77 erreicht, was einer Risikoreduktion von 23 % entspricht. Der absolute Unterschied betrug 1,8 Prozentpunkte, die NNT 56. Ähnlich war es bei hormonrezeptornegativen Tumoren. Die Risikoreduktion betrug 24 % (HR: 0,76), der absolute Unterschied 1,6 Prozentpunkte und die NNT 63. Das Gesamtüberleben in den beiden Gruppen unterschied sich bei dieser ersten Zwischenanalyse nicht.

Eine Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III/IV mit Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion um mindestens 10 % vom Ausgangswert und unter 50 % trat unter Pertuzumab bei 15 (0,6 %) und unter Placebo bei 6 (0,2 %) Patientinnen auf. In jeder Gruppe starben 2 Frauen an kardialen Erkrankungen. Ein asymptomatischer oder leicht symptomatischer Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei 2,7 % unter Pertuzumab und bei 2,8 % unter Placebo registriert. Eine Diarrhö (Schweregrad ≥ 3) war mit 9,8 % in der Pertuzumab-Gruppe häufiger als mit 3,7 % in der Vergleichsgruppe. Sie trat vor allem während der Chemotherapie auf. Im begleitenden Editorial schreibt Kathy Miller, Indianapolis (2): „Die Ergebnisse für den primären Endpunkt iDFS waren signifikant. Um es klar zu sagen, APHINITY ist eine positive Studie. Um es ebenso klar zu sagen, im Vergleich mit Pertuzumab-Studien bei metastasierter Erkrankung oder im neoadjuvanten Setting ist die APHINITY eine Enttäuschung.“

Klinisch signifikant bedeute mehr als nur statistisch signifikant. „Man benötigt eine ausbalancierte Bewertung von Wirksamkeit und Toxizität und auch der Kosten.“ Miller hält es für unwahrscheinlich, dass sich die Ergebnisse bei längerer Nachbeobachtungszeit noch verbessern. Pertuzumab führe nicht nur zu mehr schweren Diarrhöen, aus ihrer Sicht sind auch die vermehrten kardiotoxischen Wirkungen ein Problem.

Letzte Studie dieser Art

Pertuzumab werde zwar seinen Platz in der adjuvanten Therapie für Patienten mit mehrfach befallenen Lymphknoten finden oder bei solchen, die vermehrte toxische Wirkungen für einen marginalen Nutzen akzeptieren. „Allerdings sollte APHINITY die letzte Studie dieser Art sein. Es ist einfach nicht machbar, Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung immer mehr Substanzen zu geben, die nur auf der Basis der Zergliederung ausgewählt sind. Die toxischen Wirkungen (und Kosten) sind zu hoch für zu viele, die zu wenig profitieren.“

Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Quelle: ASCO Annual Meeting, 5. Juni 2017; Chicago, USA

1.
von Minckwitz G, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. NEJM 2017; 377: 122–31 CrossRef MEDLINE
2.
Miller KD: Questioning Our APHINITY for More. NEJM 2017; 377 (2): 186–7 CrossRef MEDLINE
1.von Minckwitz G, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. NEJM 2017; 377: 122–31 CrossRef MEDLINE
2.Miller KD: Questioning Our APHINITY for More. NEJM 2017; 377 (2): 186–7 CrossRef MEDLINE

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