ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2017Methadon: Solide Studie
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Dem Hype um eine Off-Label-Anwendung von Methadon zur unterstützenden Tumortherapie liegen verschiedene experimentelle Befunde der Ulmer Arbeitsgruppe um C. Friesen insbesondere an Glioblastom- und Leukämiezellen zugrunde. Als antitumoröse Wirkmechanismen werden die Abnahme des cAMP-Gehaltes incl. initiierter Signalkaskadenprozesse durch die Methadon-bedingte Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren (MOP) angegeben, sowie eine durch das D-Enantiomer stabilisierten MOP-Verfügbarkeit.

Diese Hypothese scheint zumindest diskussionswürdig, da in anderen Arbeiten bei einer Stimulation der Opioidrezeptoren eine Progression des Tumorwachstums gefunden wurde; beispielsweise beim Mamma- oder Lungentumor. Ebenso ergaben Untersuchungen bei Mammatumoren an 2 039 Frauen, dass A118G-Polymorphismen am MOP-Rezeptor-Gen das Überleben bei Mammatumoren determinieren.

G-Allel-bedingt ist die Opioid-Rezeptor-Bindung reduziert und dadurch die analgetische Opioidwirkung verringert, aber zugleich die 10-Jahres-Mortalitätsrate signifikant gesenkt: im Vergleich zum Genotyp A/A beim A/G auf 0.57 (0.38, 0.85) und bei G/G auf 0.32 (0.22, 0.49).

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An der günstigen Beeinflussung bestimmter Tumorzellen durch Methadon dürfte neben einer Opioidrezeptoren-Interaktion, eine andere mechanistische Komponente kausal beteiligt sein: die Blockade der sog. hERG-Kaliumkanäle (syn.: erg1, hergb, Kv 11.1), die jedoch wegen der Induktion von Torsade de pointes-

Arrhythmien (TdP) potenziell risikoreich ist. Das Dosis-abhängige Risiko von TdP-Arrhythmien ist allerdings geringer bei den niedrigeren analgetischen als bei den höheren Substitutionsdosierungen (≥ 100 mg/Tag).

Denn durch die hERG-Kanalhemmung wird u. a. auch die Phosphorylierung der Protein-Tyrosin-Kinase FAK (focal adhesion kinase) verhindert und damit die Apopotose bestimmer Tumorzellen induziert. Voraussetzung für eine antitumoröse Wirkung sind hERG-Kanal-haltige Tumorzellen (HERG-TU) wie beispielsweise: Kolon-, Magen-, Prostata-, Ösophaguskarzinome sowie Leukämie- und Glioblastomzellen.

Die hERG-Kanal-Hemmung ist beim analgetisch weniger wirksamen Dextro-Enantiomer stärker ausgeprägt als beim Levomethadon (Polamidon®): (IC50: 2 μm bzw. 7 μm, sowie ein IC50/Cmax-Verhältnis von 0.55 bzw. 1.9). Dies entspräche der von Friesen diskutierten stärkeren antitumorösen Wirkung des Razemats im Vergleich zum Levomethadon. Analog wurde von Fluoxetin bei HERG-TU eine antitumoröse Wirkung nachgewiesen, sodass bei einer begleitenden Depression primär Fluoxetin eingesetzt werden könnte; zumindest solange, bis spezifischere hERG-Kanal-Blocker wie etwa für Leukämien das nicht-torsadogene CD-160130 für eine spezifische Kv11.1B-Hemmung verfügbar sind.

Zusätzlich könnte Methadon durch seine pharmakokinetische Interaktion bzw. Blockade am P-Glykoprotein (p-Gp)-Auswärtstransporter zur verbesserten zytostatischen Wirksamkeit der p-Gp-Substrate wie Doxorubicin bzw. Temozolomid bei Leukämie- bzw. Glioblastomzellen beitragen.

Aus pharmakologischer Sicht könnte aufgrund der experimentellen Befunde Methadon bei HERG-TU tatsächlich über pharmakodynamische Mechanismen eine gewisse antitumoröse Wirkung haben und pharmakokinetisch über die p-Gp-Interaktion eine Verstärkung von bestimmten Zytostatika bewirken.

Natürlich kann nur eine solide kontrolliert-randomisierte Studie die Basis für eine allgemeine klinische Empfehlung sein, aber aufgrund der vorliegenden pharmakologischen Daten könnte bereits jetzt in Einzelfällen ein Off-Label-Einsatz von Methadon als Analgetikum (!) bei Patienten mit HERG-TU (s. o.) und einem Opioid-sensitiven Schmerz eine rationale therapeutische Option sein.

Im Sinne des PRIMUM NON NOCERE wären dann allerdings die essenziellen Voraussetzungen fehlende Kontraindikationen sowie entsprechendes EKG-Monitoring und unabdingbar die ärztliche Expertise über die pharmakologischen Pitfalls einer Schmerztherapie mit Methadon.

Dr. med. Kuno Güttler, 50937 Köln

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