ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 2/2017Vitamin D: Ein Mangel sollte auf jeden Fall vermieden werden

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Vitamin D: Ein Mangel sollte auf jeden Fall vermieden werden

Dtsch Arztebl 2017; 114(41): [30]; DOI: 10.3238/PersDia.2017.10.13.08

Badenhoop, Klaus

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Vitamin D verbessert die Insulinsensitivität und -sekretion im peripheren Gewebe. Das konnte im Muskel, in der Leber und an den Betazellen des Pankreas nachgewiesen werden.

Foto: mauritius images
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Vitamin D, ein Mitglied der Gruppe von Steroidhormonen, reguliert essenziell den Kalzium-, Phosphat- und Knochenstoffwechsel. Darüber hinaus sind in den letzten Jahren viele nichtskelettale, zum Teil systemische Effekte beschrieben worden. Neue Vitamin-D-Wirkungen sind durch experimentelle, genetische, klinische und epidemiologische Untersuchungen sowie eine Reihe von Metaanalysen belegt worden, teilweise aber noch unklar in ihrer praktischen Bedeutung. Prospektive Studien an großen Patientenzahlen werden in den nächsten Jahren abgeschlossen.

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Ein Vitamin-D-Mangel ist bei Diabetes mellitus häufig, sowohl bei Typ 1, Typ 2 als auch bei einem Gestationsdiabetes (1). Auch korreliert das Ausmaß eines Vitamin-D-Mangels mit glykämischen Stoffwechselparametern wie zum Beispiel dem HbA1c: Je niedriger die Vitamin-D-Spiegel, desto höher das HbA1c. Der Zusammenhang ist insbesondere bei adipösen Diabetespatienten deutlich, aber auch bei normalgewichtigen. Unklar ist, was im Einzelfall Ursache und was Wirkung ist: Ein Vitamin-D-Mangel kann sowohl zu Diabetes prädisponieren als auch eine Folge der diabetischen Stoffwechselveränderungen sein. Denn die Korrelationen zwischen Vitamin-D-Mangel und Diabetesrisiko bestehen bereits vor der Manifestation der Erkrankung und auch nach längerer Diabetesdauer. Auch die Untersuchung sehr großer Fallzahlen verschiedener Populationen und Metaanalysen unterstreichen die inverse Korrelation von 25(OD2)D3-Spiegeln und Diabetesrisiko: Je höher der 25(OD2)D3-Spiegel, desto geringer das Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln (2, 3).

Unterstützung der ß-Zellsekretion und Endothelprotektion

Die pankreatische β-Zellfunktion ist komplex reguliert. Mehrere experimentelle Studien an Ratten beziehungsweise Zellkulturen haben gezeigt, dass ein Vitamin-D-Mangel die Insulinsekretion der β-Zellen hemmt und sie durch Vitamin-D-Supplementation wiederhergestellt werden kann. Dies wird auf die Expression des Vitamin-D-Rezeptors auf β-Zellen zurückgeführt. Mäuse ohne Vitamin-D-Rezeptor haben eine gestörte Insulinsekretion. Darüber hinaus können β-Zellen das Enzym für die Vitamin-D-Aktivierung (die 1-α-Hydroxylase kodiert von dem Gen CYP27B1) bilden und somit zur parakrinen Vitamin-D-Aktivierung beitragen. Darüber kann Vitamin D lokal die Calciumhomöostase beeinflussen, die wiederum die intrazelluläre Signaltransduktion und Insulinsekretion reguliert. Auch im Hinblick auf die Regeneration von β-Zellen ist Vitamin D von Bedeutung, da es ein Gegenspieler für lokal toxische Zytokine (IFN-g, TNF) und Transkriptionsfaktoren (NF-kB) ist und somit zur Protektion beiträgt.

Zytoprotektive Effekte des Vitamin D sind in diversen Zellsystemen unter anderem auch beim Gefäßendothel beschrieben: In einer translationalen Studie wurde das Endothel sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen untersucht, und es wurde gezeigt, dass das Vitamin D den Hypoxia-inducible-factor-1a stimulieren kann, der diverse regenerative Mediatoren aktiviert. Im Tiermodell wurden durch Vitamin-D-Behandlung sowohl die angiogenen Myeloid-Vorläuferzellen induziert als auch Endothelschäden repariert. Parallel wurden bei Menschen diese Endothelpräkursoren untersucht. Hierbei konnte durch Substitution mit hochdosiertem Vitamin D die Zahl und Funktion dieser Zellen – von denen angenommen wird, dass sie die vaskuläre Regeneration befördern – gesteigert werden (4).

Effekte auf die Insulinsensitivität und die Glukosehomöostase

Der Vitamin-D-Rezeptor ist in über 200 Zellsystemen exprimiert, darunter auch in den Insulinzielorganen Leber und Muskel. In den Zellkernen dieser Gewebe liegen Vitamin-D-response-Elemente im Promoter des Insulinrezeptors, an die der Vitamin-D-Rezeptor bindet. Die Vitamin-D-Wirkung wird hierbei durch Koregulation verschiedener Transkriptionsfaktoren im Hinblick auf Glukose- und Lipidmetabolismus bedeutsam, was zum Teil durch die Stellschraube der intrazellulären Calziumkonzentration geschieht. Ausgeprägte Formen eines Vitamin-D-Mangels führen zum sekundären Hyperparathyreoidismus, der mit einer Insulinresistenz einhergeht.

In klinischen Studien konnten sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes indirekte Verbesserungen der Insulinwirkung durch Vitamin-D-Gaben beobachtet werden (57). Aktuelle Erkenntnisse zur Vitamin-D-Wirkung auf die Sphingolipid-Signaltransduktion lassen eine neue mechanistische Erklärung bei Diabetes annehmen (8).

Akute und chronische Entzündungen führen zu höheren Blutzuckerspiegeln und einer Insulinresistenz, was in der Insulintherapie eine Anpassung der basalen und prandialen Insulindosierungen erfordert. Die hierbei systemisch wirksamen Zytokine werden von Vitamin D in ihrer Wirkung abgeschwächt und ihre Sekretion von den Immunzellen gehemmt. Ein Vitamin-D-Mangel geht in verschiedenen Studien mit erhöhten Entzündungsmarkern (CRP) einher, eine Vitamin-D-Substitution kann zu einer Normalisierung führen, zum Beispiel bei PCOS (9). Auch die Entzündungszeichen bei der nichtalkoholischen Steatosis hepatis (NASH) sind mit Vitamin-D-Mangel assoziiert. Die Vitamin-D-modulierte Regulation von T-Lymphozyten ist etabliert und hat in der topischen Therapie der Psoriasis eine etablierte klinische Anwendung erreicht. Zelluläre und tierexperimentelle Untersuchungen zeigen insgesamt eine proregulatorische und antiinflammatorische Aktivität des Vitamin D, wobei es nur wenige kontrollierte Interventionsstudien bei Menschen – zumeist mit kleinen Fallzahlen – gibt, weshalb die Metaanalysen und Übersichtsartikel dazu widersprüchliche Schlussfolgerungen ziehen (3, 10, 11).

Klinische Studien mit Vitamin D bei Prädiabetes und Typ-2-Diabetes

Aktuell sind mehr als 130 randomisierte klinische Studien zu Vitamin D bei Diabetes registriert (clincaltrials.gov), von denen die meisten noch nicht abgeschlossen geschweige publiziert sind. Von den früheren und bis jetzt publizierten Studien war keine für glykämische Endpunkte ausgerichtet, und die meisten waren ohne ausreichende Patientenzahlen und damit unzureichend für eine statistische Power. Darüber hinaus wurden nur niedrige Dosierungen des Vitamin D eingesetzt und die Interventionszeiträume waren relativ kurz, sodass geringe Anstiege des 25(OD2)D3-Spiegels und geringe Expositionen mit ausreichendem Vitamin-D-Status resultierten. Die noch laufenden Studien mit höheren Dosierungen, größeren Patientenzahlen und ausreichend langen Interventions- und Nachbeobachtungszeiträumen lassen eine bessere Datengrundlage erwarten.

Fazit

  • Aufgrund der gesicherten Wirkungen auf Skelett und Muskulatur ist die Vitamin-D-Gabe im Hinblick auf die Knochengesundheit klinisch sinnvoll und aufgrund fehlender Nebenwirkungen bei adäquater Dosis therapeutisch sicher.
  • Bei den meisten Menschen mit Diabetes und einem Vitamin-D-Mangel ist eine Substitution (1 000 E/d) indiziert, um dem Risiko einer Osteoporose vorzubeugen beziehungsweise eine schon bestehende Osteopenie zu behandeln.
  • Auch der bei Diabetes häufig auftretenden Sarkopenie sollte durch Vitamin-D-Substitution unterstützend entgegengewirkt werden.
  • Ob eine höher dosierte Substitution darüber hinaus eine systemische Protektion für Diabeteskomplikationen und eine Stabilisierung des Glukosestoffwechsels erzielt, müssen kontrollierte Studien mit ausreichenden Fallzahlen und relevanten Endpunkten zeigen.

DOI: 10.3238/PersDia.2017.10.13.08

Prof. Dr. med. Klaus Badenhoop
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt,
Medizinische Klinik 1, Schwerpunkt Endokrinologie,
Diabetes und Stoffwechsel, Frankfurt am Main

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4117

1.
Langer J, Penna-Martinez M, Bon D, Herrmann E, Wallasch M, Badenhoop K: Insufficient vitamin D response to solar radiation in german patients with type 2 diabetes or gestational diabetes. Horm Metab Res 2016; 48: 503–508 CrossRef MEDLINE
2.
Badenhoop K: Genetics: Vitamin D and type 2 diabetes mellitus – hype or hope? Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 10–11 CrossRef MEDLINE
3.
Angellotti E, Pittas AG: The role of vitamin D in the prevention of type 2 diabetes. To D or not to D? Endocrinology 2017. doi: 10.1210/en.2017–00265. Epub ahead of print CrossRef
4.
Wong MS, Leisegang MS, Kruse C, et al.: Vitamin D promotes vascular regeneration. Circulation 2014; 130: 976–986 CrossRef MEDLINE
5.
Strobel F, Reusch J, Penna-Martinez M, et al.: Effect of a randomised controlled vitamin D trial on insulin resistance and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. Horm Metab Res 2014; 46: 54–58 MEDLINE
6.
Bogdanou D, Penna-Martinez M, Filmann N, et al.: T-lymphocyte and glycemic status after vitamin D treatment in type 1 diabetes: A randomized controlled trial with sequential crossover. Diabetes Metab Res Rev 2017; 33 (3) CrossRef MEDLINE
7.
Felicio KM, de Souza A, Neto JFA, et al.: Glycemic variability and insulin needs in patients with type 1 diabetes mellitus supplemented with vitamin D: a pilot study using continuous glucose monitoring system. Curr Diabetes Rev 2017. doi: 10.2174/1573399813666170616075013. Epub ahead of print CrossRef
8.
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