ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2017Adjuvante Therapie des Fortgeschrittenen malignen Melanoms: Gesamtüberleben durch BRAF/MEK-Hemmung erhöht

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Adjuvante Therapie des Fortgeschrittenen malignen Melanoms: Gesamtüberleben durch BRAF/MEK-Hemmung erhöht

Siegmund-Schultze, Nicola

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In frühen Stadien ist die Prognose beim malignen Melanom sehr gut: Nach chirurgischer Exzision im Stadium 1 überleben 98 % der Patienten 5 Jahre, im Stadium 2 sind es 90 %. Bei lokoregionärer Ausbreitung (Stadium 3) sind Rezidive nach Operation häufig, viele Patienten sterben an den Folgen eines Progresses ins Stadium 4.

In diesem metastasierten Stadium haben sich Checkpointinhibitoren und zielgerichtete Substanzen als sehr wirksam erwiesen (1). Bei Nachweis von BRAF-Mutationen im Tumor sind BRAF-Inhibitoren wie Dabrafenib eine Option, häufig kombiniert mit MEK-Inhibitoren wie Trametinib, um durch zusätzliche Hemmung des RAS/RAF/MEK-Wegs Resistenzen gegen den BRAF-Inhibitor vorzubeugen.

In der internationalen doppelblinden, placebokontrollierten COMBI-AD-Studie, an der deutsche Zentren beteiligt waren, sind 870 Patienten mit komplett reseziertem Melanom des Stadiums 3 (BRAF-V600-Mutationen nachgewiesen) randomisiert worden in 2 Gruppen: Dabrafenib (150 mg 2 Mal täglich) plus Trametinib (2 mg 1 Mal täglich) als adjuvante Therapie für 12 Monate oder 2 Tabletten Placebo für 1 Jahr (2). Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren.

Nach einem medianen Follow-up von 2,8 Jahren hatten 58 % in der Gruppe mit Kombinationstherapie den primären Endpunkt erreicht, aber nur 39 % unter Placebo (Hazard Ratio [HR] für Rezidiv oder Tod: 0,47; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI] [0,39; 0,58]; p < 0,001). Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 86 % in der Verumgruppe und 77 % unter Placebo (HR für Tod: 0,57; [0,42; 0,79]; p = 0,0006). Fernmetastasen oder tödliche Verläufe der Erkrankung gab es bei 25 % im Verumarm und bei 35 % unter Placebotherapie (HR: 0,51; [0,40; 0,65]; p < 0,001).

Fazit: „Die Ergebnisse der COMBI-AD-Adjuvansstudie bei Patienten mit malignen Melanomen belegen in allen Subgruppen eine hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens, dem primären Endpunkt der Studie, und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bei den behandelten Patienten, die mehr als beeindruckend ist“, kommentiert Prof. Dr. med. Peter Brossart, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Universität Bonn. „Diese Studie wird einen neuen Standard setzen für Patienten mit Tumoren im Stadium 3 und einer BRAF-Mutation“, meint der Onkologe. In einer zeitlich parall publizierten Studie, der Checkmate 238, sei der Checkpointinhibitor Nivolumab, ein PD-1-Hemmer, als adjuvante Therapie bei Patienten mit reseziertem malignen Melanom im Stadium 3/4 mit Ipilimumab, das an CTLA-4 bindet, verglichen worden (3). „Die Studie ergab, dass Nivolumab dem CTLA-4-Inhibitor klar überlegen war beim rezidivfreien Überleben, und die Verträglichkeit war deutlich besser“, erläutert Brossart. „Wir werden also in Zukunft 2 Optionen für die adjuvante Therapie des malignen Melanoms haben. Damit ist Interferon α endgültig vom Tisch.“

  1. Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, et al.:
    Targeted agents and immunotherapies:
    optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2017; 14: 463-83.
  2. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in
    stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 NEJMoa 1708539.
  3. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al.: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 NEJMoa 1709030.

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