MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Monoklonale IgM-Gammopathie und Morbus Waldenström

Monoclonal IgM gammopathy and Waldenstrom’s macroglobulinemia

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(44): 745-51; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0745

Grunenberg, Alexander; Buske, Christian

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Hintergrund: Eine monoklonale Gammopathie liegt bei 3,2–3,5 % der über 50-Jährigen vor. Die Ursachen der monoklonalen Gammopathie sind vielfältig, auch maligne Erkrankungen können ihr zugrunde liegen. In 10–20 % der Fälle handelt es sich um eine monoklonale Gammopathie vom Isotyp IgM. Eine systematische Abklärung der Differenzialdiagnosen bei der IgM-Gammopathie ist aufgrund unterschiedlicher therapeutischer Konsequenzen essenziell.

Methode: Selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed unter Einschluss aktueller nationaler sowie internationaler Leitlinien.

Ergebnisse: Eine Serumelektrophorese in Kombination mit einer Immunfixation sichert die Diagnose einer monoklonalen IgM-Gammopathie. Eine weiterführende Diagnostik erlaubt die Unterscheidung zwischen möglichen zugrunde liegenden Differenzialdiagnosen, wie zum Beispiel der IgM-MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz), dem Morbus Waldenström und dem IgM-Myelom. Die therapeutischen Konsequenzen aus der gestellten Diagnose variieren von einer abwartenden Haltung bei IgM-MGUS bis hin zu einer kombinierten Rituximab-/Chemotherapie (Off-label-Einsatz von Rituximab in der Erstlinientherapie) bei symptomatischem Morbus Waldenström. Die Ibrutinib-Therapie ist für Patienten mit Rezidiv oder bei fehlender Eignung für eine Rituximab-/Chemotherapie in der Erstlinie zugelassen. Eine Heilung wird mit den derzeitigen Therapieoptionen nicht erreicht. Bei einem symptomatischen Morbus Waldenström besteht das Behandlungsziel in einer möglichst langen Krankheitskontrolle ohne Einschränkung der Lebensqualität.

Schlussfolgerung: Zur evidenzbasierten Therapieentscheidung beim Morbus Waldenström liegen bisher hauptsächlich einarmige Studien mit geringen Patientenzahlen vor. Daher sollten Patienten mit Morbus Waldenström möglichst im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Wünschenswert wären zudem Studien, die die Behandlungsqualität IgM-assoziierter Erkrankungen (zum Beispiel IgM-Neuropathien und Kälteagglutininkrankheit) verbessern.

Die monoklonale Gammopathie ist sehr häufig ein Zufallsbefund. Sie findet sich bei 3,2–3,5 % Personen über 50 Jahre. Den Großteil mit knapp 70 % bilden monoklonale Gammopathien vom Typ IgG, gefolgt von 10–20 % IgM-Gammopathien. IgA-Gammopathien mit 10–17 % und 3–5 % biklonale (mehr als ein vorliegendes monoklonales Immunglobulin) Gammopathien sind seltener (1, 2). Eine Serumelektrophorese wird als Screening bei Patienten empfohlen, bei denen ein/e:

  • erhöhte BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit), akute oder chronische Entzündung
  • Verdacht auf monoklonale Gammopathie
  • unklare Blutbildveränderungen (Anämie, Zytopenien)
  • Verdacht auf Nierenerkrankung (zum Beispiel nephrotisches Syndrom)
  • Verdacht auf Lebererkrankung (zum Beispiel Leberzirrhose)
  • eine Polyneuropathie
  • veränderter Gesamteiweißwert
  • Verdacht auf Tumorerkrankung (zum Beispiel Karzinome)
  • Verdacht auf angeborenen oder erworbenen Immundefekt
  • oder Hyperkalzämie besteht (3).

Bei Auftreten einer erhöhten γ-Fraktion (M-Gradienten) in der Serumelektrophorese sollte zunächst zur Differenzierung einer monoklonalen von einer polyklonalen Gammopathie und zur Sicherung einer IgM-Gammopathie eine Immunfixation des Serums und Urins erfolgen. Bei Nachweis einer monoklonalen IgM-Gammopathie sollte mittels der optischen Verfahren der Nephelometrie oder Turbidimetrie, bei denen die Streuung beziehungsweise Abschwächung eines Lichtstrahls durch die antikörperbedingte Trübung des Serums gemessen werden, das monoklonale IgM quantitativ bestimmt werden. Die quantitative Bestimmung des IgM ist für Verlaufsuntersuchungen zum Beispiel insbesondere beim Morbus Waldenström (MW) unter oder nach Therapie von Bedeutung. Dabei sollte möglichst die quantitative Bestimmung bei Verlaufsuntersuchungen jeweils konstant mit einer der beiden Methoden erfolgen, da die Nephelometrie im Vergleich zur Turbidimetrie häufig höhere Konzentrationen misst (e1). Zu erwähnen ist, dass aufgrund eines erhöhten Plasmavolumens bei stark erhöhtem IgM falsch niedrige Hämoglobin-Werte gemessen werden können.

Nach Bestätigung einer monoklonalen IgM-Gammopathie stellt sich die Frage nach den Ursachen dieses Laborbefundes. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es dem Leser einen Überblick über Differenzialdiagnosen einer monoklonalen IgM-Gammopathie und über die Therapie ihrer Ursachen mit an die Hand zu geben, insbesondere weil für zugrunde liegende Erkrankungen wie dem MW in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte in der Diagnostik und Therapie erzielt wurden.

Methoden

Die selektive Literaturrecherche erfolgte bis März 2017 in PubMed ohne rückwirkende zeitliche Beschränkung unter Bezugnahme nationaler und internationaler Leitlinien. Eigene Studiendaten wurden berücksichtigt.

Differenzialdiagnosen

IgM-MGUS

Die häufigste Differenzialdiagnose (Kasten 1) bei Vorliegen eines monoklonalen IgM-Paraproteins ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Das MGUS lässt sich entsprechend des Isotyps des monoklonalen Immunglobulins in das IgG-, IgA- und IgM-MGUS und dem seltenen Leichtketten-MGUS einteilen. Das IgM-MGUS mit einem relativen Anteil von 10–20 % an allen monoklonalen Gammopathien ist definiert durch ein IgM-Serumprotein von weniger als 3 g/dL, weniger als 10 % klonale lymphoplasmozytische Zellen im Knochenmark und Fehlen MW-typischer Symptome (Tabelle 1). Das Progressionsrisiko einer MGUS in eine maligne lymphoproliferative beziehungsweise damit assoziierte Erkrankung beträgt 10 % innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung (4). Viele dieser Patienten bleiben aber zeitlebens asymptomatisch. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit IgM-MGUS in mindestens der Hälfte der Fälle bereits MYD88-Mutationen tragen. Ein möglicher genetischer Progressionsfaktor könnte bei MYD88-mutierten Patienten eine zusätzliche CXCR4-Mutation darstellen, die bei circa 15–20 % der Patienten mit IgM-MGUS auftritt (5). Die Risikostratifikation beruht jedoch derzeit auf klinischen Variablen wie dem in der Mayo-Klinik entwickelten Risiko-Score, der auf epidemiologischen Daten beruht. Hiernach ist ein IgM-MGUS mit einem höheren Progressionsrisiko assoziiert als das häufigere IgG-MGUS (eTabelle 1) (6, 7).

Morbus Waldenström

Eine weitere wichtige Differenzialdiagnose der monoklonalen Gammopathie ist der Morbus Waldenström (MW). Beim MW handelt es sich um eine seltene Untergruppe der indolenten B-Zell-Lymphome. Der MW ist definiert durch ein monoklonales IgM-Serumprotein und klonale lymphoplasmozytische Zellen im Knochenmark (Tabelle 1). Der MW umfasst 1–2 % aller hämatologischen Neoplasien und zeigt in den USA jährliche Erkrankungsraten von 3,8 je 1 Million Personen (8). Er ist per definitionem immer mit einer IgM-Paraproteinämie assoziiert. Aber auch Patienten mit anderen Lymphomen weisen eine IgM-Gammopathie auf (20,2 % der Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und 7,1 % der Patienten mit Marginalzonenlymphom) (9). Zur Sicherung der Diagnose MW ist eine Knochenmarkhistologie notwendig, um die obligate Knochenmarkinfiltration durch ein lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) nachzuweisen (10). Die charakteristischen Symptome werden durch die Knochenmarkinfiltration der Lymphomzellen einerseits und das teils stark erhöhte IgM-Paraprotein, das zu einer erhöhten Viskosität des Blutes oder zu Autoimmunphänomenen führen kann, andererseits verursacht (11, 12) (eTabelle 2).

Der MW ist nicht nur klinisch, sondern auch genetisch eine heterogene Erkrankung. Die häufigste erworbene Mutation betrifft das MYD88-Gen, welches bei über 90 % der Patienten mutiert ist. Eine zweite häufige erworbene Mutation betrifft das CXCR4-Gen, das bei circa einem Drittel der Patienten eine genetische Veränderung trägt (13). Auf Basis dieser Mutationen sind bislang drei Genotypen beschrieben:

  • Genotyp 1: MYD88 mutiert/CXCR4-Wildtyp
  • Genotyp 2: MYD88 mutiert/CXCR4 mutiert
  • Genotyp 3: MYD88 Wildtyp/CXCR4-Wildtyp

Erste Studien legen nahe, dass die Unterteilung in Genotypen klinische Implikationen haben könnte, da Patienten mit rezidiviertem MW und Genotyp 3 im Gegensatz zu den anderen Genotypen deutlich schlechter auf eine Therapie mit Ibrutinib ansprachen (Erreichen mindestens einer partiellen Remission von 92 %: versus 62 % versus 0 % für die Genotypen 1, 2 und 3) (14, 15).

IgM-Amyloidose

Amyloidosen liegen Störungen der Proteinfaltung zugrunde. Assoziiert mit hämatologischen Erkrankungen ist die Leichtketten (AL-) Amyloidose, bei der klonale Plasmazellen amyloidogene Leichtketten sezernieren. Eine AL-Amyloidose mit monoklonaler IgM-Gammopathie ist zwar eine Seltenheit, sollte aber immer in die Differenzialdiagnose eines monoklonalen IgM einbezogen werden. Grundsätzlich ist die klinische Manifestation einer IgM-Amyloidose vergleichbar mit denen einer Nicht-IgM-Amyloidose, aber bei erstgenannter scheint häufiger eine pulmonale Symptomatik, Polyneuropathie und Lymphadenopathie vorzuliegen (16).

IgM-assoziierte Erkrankungen

Die unter diese Kategorie fallenden sehr heterogenen Erkrankungen (Kasten 1) sind eine diagnostische Herausforderung. Hierbei spielt nicht so sehr die Größe des klonalen Plasmazellklons eine Rolle, als vielmehr die „toxische“ Eigenschaft des Paraproteins. Ein Teil dieser Erkrankungen wird durch eine Paraproteinablagerung (zum Beispiel Amyloidose, Kryoglobulinämie Typ I), der andere Teil durch eine Autoantikörperaktivität des Paraproteins ausgelöst (zum Beispiel Kälteagglutininkrankheit, Kryoglobulinämie Typ II oder IgM-Neuropathien). Eine relevante Knochenmarkinfiltration findet sich bei diesen Patienten nicht oder nur zu einem geringen Teil. Zwei IgM-assoziierte Erkrankungen stellen wir näher vor (17).

IgM-assoziierte Polyneuropathie

Die monoklonale Gammopathie vom IgM-Typ ist unter den Subtypen der Paraproteinämien die häufigste Form, die mit einer Polyneuropathie assoziiert ist. Man geht davon aus, dass über 10 % aller „idiopathischen Polyneuropathien“ durch eine monoklonale Gammopathie verursacht werden. Daher sollte bei der differenzialdiagnostischen Abklärung einer unklaren Polyneuropathie immer auch eine Serumelektrophorese und Immunfixation erfolgen. Die Hälfte der Patienten mit einer IgM-Gammopathie weist anti-MAG-(Myelin-assoziiertes Glykoprotein)-Antikörper auf, die sich gegen ein Glykoprotein in den Myelinscheiden zentraler und peripherer Nerven richten und klinisch charakteristischerweise mit einer erworbenen, häufig distal sensorisch demyelinisierenden Neuropathie einhergehen (sogenannte DADS-M) (18). Hiervon zu unterscheiden ist die erworbene distal sensorisch demyelinisierende Neuropathie ohne Anti-MAG-Antikörper (DADS). Diese Unterscheidung kann hinsichtlich der gewählten Therapieoptionen relevant sein, da zum Beispiel bei Patienten mit DADS-M Rituximab eine Therapieoption sein kann (18, 19).

IgM-assoziierte Kälteagglutininkrankheit

IgM-assoziiert ist auch die Kälteagglutininkrankheit, die für 15 % aller hämolytischen Anämien verantwortlich ist (20, 21). Klinisch präsentieren sich die Patienten neben einer Anämie häufig mit kälteinduzierten Symptomen wie einer Livedo reticularis, Raynaud-Syndrom, Akrozyanose und selten mit kutanen Nekrosen. Etwa 80 % der Patienten mit einer Kälteagglutininkrankheit haben eine hämatologische Grunderkrankung als Ursache, in den meisten Fällen ein MGUS. Pathophysiologisch ist die Hämolyse komplementassoziiert und erfolgt hauptsächlich extravaskulär. Eine Splenomegalie ist nicht typisch. Der Schweregrad der Hämolyse hängt von der thermischen Amplitude des Antikörpers ab (das heißt, je stärker sich die Agglutinine bei einer bestimmten Temperatur an die Erythrozyten binden). Je höher die thermische Amplitude ist, desto stärker ist die klinische Symptomatik. Die Höhe der Antikörpertiter korreliert hingegen weniger gut mit der klinischen Symptomatik (22).

IgM-Myelom

Das IgM-Multiple Myelom (IgM-MM) ist für 1 % aller Multiplen Myelome verantwortlich und wird aufgrund der Seltenheit oft verkannt, da primär an den MW gedacht wird. Die Prognose des IgM-Myeloms ist vergleichbar mit den Nicht-IgM-Myelomen. Genetisch sind die IgM-Myelome zum Teil definiert durch eine t(11;14) Translokation, die beim MW typischerweise nicht zu finden ist (23). Umgekehrt findet sich eine MYD88-Mutation, die eine charakteristische genetische Aberration beim MW darstellt, beim IgM-MM nicht, sodass bei klinisch nicht eindeutigen Fällen zwischen diesen beiden Entitäten die Genetik die richtige Diagnose unterstützen kann. Dies ist für die Patienten von großer Bedeutung, da sich die Therapieprinzipien unterscheiden. Des Weiteren kann ein durchflusszytometrisches Markerprofil die Unterscheidung zwischen beiden Entitäten unterstützen. Klinisch sollten Osteolysen den Verdacht auf ein IgM-Myelom lenken (24) (Tabelle 1). Neben dem Nachweis Myelom-assoziierter Endorganschäden (sogenannte CRAB-Kriterien) sollte auch der Nachweis Myelom-assoziierter Ereignisse (MDE) neuerdings zur Diagnosestellung aller MM-Subtypen berücksichtigt werden (25).

Diagnostik zur Abklärung einer monoklonalen IgM-Gammopathie

Entsprechend der zuvor aufgeführten Differenzialdiagnosen sollte bei einer monoklonalen Gammopathie neben einer Anamnese eine gründliche klinische Untersuchung (Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Makroglossie, Polyneuropathie, periorbitale Blutungen) durchgeführt werden. Auf Vorliegen weiterer klinischer Symptome einer Amyloidose wie zum Beispiel Zeichen einer Herzinsuffizienz, orthostatische Dysregulation und Schwindel unklarer Ursache, Karpaltunnelsyndrom, anhaltende Heiserkeit, chronische Diarrhöen sowie das Vorliegen eines nephrotischen Syndrom sollte geachtet werden. Knochenschmerzen können ein Hinweis auf ein Myelom sein. Patienten mit dem Nachweis einer monoklonalen IgM-Gammopathie erhalten eine Knochenmarkpunktion, um auf der Basis der knochenmarkshistologischen und zytologischen Ergebnisse inklusive Durchflusszytometrie weiterführende diagnostische Schritte einzuleiten (Kasten 2).

Therapie

IgM-MGUS

Patienten mit einem IgM-MGUS bedürfen in der Regel keiner Therapie. Patienten sollten allerdings einem regelmäßigen Follow-up zugeführt werden. Bei einem IgM-MGUS sollte ein erstes Follow-up nach 6 Monaten, im Anschluss bei stabilem Verlauf einmal pro Jahr erfolgen (6).

Morbus Waldenström

Generell werden Patienten mit einem asymptomatischen MW („smoldering MW“) einer „watch & wait“-Strategie zugeführt. Bei Auftreten von Lymphom- und IgM-bedingten Symptomen, einer Lymphom-bedingten Zytopenie/Anämie sowie bei rasch ansteigenden IgM-Werten über 5 g/dL ist eine Therapie indiziert, die sich nach dem Allgemeinzustand und den Komorbiditäten des Patienten richtet.

Erstlinientherapie – Therapie der Wahl des MW ist nach wie vor eine kombinierte Rituximab-/Chemotherapie (Tabelle 2) (26). Im Wesentlichen wird hierbei eine Kombination aus dem monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab (bei Unverträglichkeit alternativ Ofatumumab) mit Bendamustin (BR) oder mit Cyclophosphamid und Dexamethason (DRC) empfohlen (27). Die Daten zu BR beruhen auf einer Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase-III-Studie, in der bei insgesamt 40 Morbus-Waldenström-Patienten Rituximab/Bendamustin im Vergleich zum R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) das progressionsfreie Überleben (PFS) bei insgesamt guter Verträglichkeit statistisch signifikant verlängerte (69,5 Monate versus 31,2 Monate, p < 0,0001). In beiden Armen wurden Ansprechraten von über 90 % erreicht. Das DRC-Regime mit Gesamtansprechraten von 83 % ist im Ansprechen eher langsam, hat aber den Vorteil, dass es nicht intravenös verabreicht werden muss und dass es kaum Grad III/IV hämatologische Toxizitäten in der Erstlinie verursacht (28, 29). Nukleosidhaltige Schemata wie FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) sind wirksam, allerdings zum Teil sehr nebenwirkungsreich mit oft ausgeprägter und langanhaltender Myelotoxizität. Berichtet wurden in diesem Kollektiv Gesamtansprechraten von 79 % (30). Ibrutinib ist bei Patienten, die nicht für eine Rituximab/Chemotherapie geeignet sind, in der Erstlinie sowie bei allen Patienten im Rezidiv zugelassen. Diese Zulassung beruht auf Studiendaten, die bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung eine Gesamtansprechrate von 91 % unter Ibrutinb zeigen. Ibrutinib wirkt zumeist innerhalb von 8 Wochen. Nachteil ist, dass die Substanz täglich gegeben werden muss und insbesondere beim Vorliegen des Genotyp 3 (MYD88-Wildtyp/CXCR4-Wildtyp) deutlich schlechter wirkt. Weiterhin kann die Substanz Vorhofflimmern und eine Blutungsneigung auslösen (14). Eine weitere Therapieoption ist die Kombination des Proteasominhibitors Bortezomib mit Rituximab. Diese Kombination zeigte in mehreren Phase-II-Studien hohe Gesamtansprechraten von 89 %. Das unter Proteasominhibitoren bekannte klinisch relevante Problem induzierter Neuropathien ließ sich durch eine einmal wöchentliche subkutane Gabe vermindern (31).

Bei einzelnen Patienten mit Komorbidität und schlechtem Allgemeinzustand stellt die Rituximab-Monotherapie eine Therapiemöglichkeit dar mit Remissionsraten von 66 % (32). Die Gefahr eines IgM-Flares, eines krisenhaften Anstiegs des IgM, sollte allerdings beachtet werden. Die Grafik zeigt den Therapiealgorithmus der Erstlinientherapie beim MW.

Rezidivtherapie – Zunächst stellt auch in der Rezidivtherapie die Rituximab-Chemotherapie die Therapie der Wahl dar. Liegt die Remissionsdauer bei mehr als 12 Monaten, kann die Erstlinientherapie wiederholt werden, oder als Alternative ein Wechsel zu einer nicht-kreuzresistenten Rituximab-Chemotherapie versucht werden (eGrafik, Tabelle 2) (26, 3335). Mit Ibrutinib steht wie bei der Erstlinientherapie beschrieben, seit Juli 2015 eine für den MW im Rezidiv zugelassene Medikation zur Verfügung (14). Neuere Untersuchungen zeigen, dass Ibrutinib auch bei Patienten, die auf eine vorhergehende Therapie mit Rituximab refraktär waren, eine Therapieoption darstellt (36). Dennoch sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass mit den neuen derzeitigen Therapieoptionen keine Heilung erzielt werden kann. Einen umfassenden Überblick über die neuesten Behandlungsoptionen gibt die Zusammenfassung des 8. International Workshop on Waldenstrom‘s Macroglobulinemia (34).

IgM-Myelom

Die Therapie erfolgt analog zu den Nicht-IgM-Myelomen. Der interessierte Leser sei auf die kürzlich im Deutschen Ärzteblatt erschienene Übersichtsarbeit „Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms“ verwiesen (37).

IgM-assoziierte Erkrankungen

Die Kälteagglutininkrankheit spricht in der Regel nur unzureichend auf Kortikosteroide oder eine Splenektomie an. Derzeitige Therapie der Wahl bei Behandlungsbedürftigkeit ist eine Rituximab-Therapie primär als Monotherapie oder alternativ in Kombination mit einer Chemotherapie (zum Beispiel Fludarabin) (38). Bei Rituximab-refraktären transfusionsabhängigen Patienten kann als Option in Einzelfällen Eculizumab diskutiert werden. Hierbei handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch die Formation des terminalen Komplementkomplexes inhibiert (22, 38). Die Behandlung der IgM-assoziierten Neuropathie hängt maßgeblich von der Stärke der beeinträchtigten Lebensqualität des Patienten ab. Halten sich die Symptome in Grenzen wird zunächst eine abwartende Strategie empfohlen. Bei Progress der Polyneuropathie ist die Rituximab-Monotherapie in vielen Institutionen die Therapie der Wahl, bei simultanem Vorliegen eines Morbus Waldenströms oder auch höhergradiger Polyneuropathie auch eine Rituximab/Chemotherapie wie zum Beispiel Rituximab/Bendamustin (19).

Interessenkonflikt

Prof. Buske erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, Vortragstätigkeiten, Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben sowie Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten von Janssen und Roche. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse erhielt er von Roche und Abbvie.

Dr. Grunenberg erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 3. 2017, revidierte Fassung angenommen: 12. 7. 2017

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Christian Buske

CCC Ulm – Institut für Experimentelle Tumorforschung

Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm

Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm

christian.buske@uni-ulm.de

Zitierweise
Grunenberg A, Buske C: Monoclonal IgM gammopathy and Waldenstrom’s macroglobulinemia. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 745–51.
DOI: 10.3238/arztebl.2017.0745

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4417 oder über QR-Code

eTabellen, eGrafik:
www.aerzteblatt.de/17m0745 oder über QR-Code

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