MEDIZINREPORT

Radioligandentherapie: Die Ultima Ratio beim Prostatakrebs

Dtsch Arztebl 2017; 114(44): A-2036 / B-1718 / C-1683

Lenzen-Schulte, Martina

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Eine Bestrahlung mit radioaktivem Lutetium kann bei sonst austherapierten Patienten mit einem Prostatakarzinom einen weiteren Aufschub bedeuten. Experten warnen jedoch vor einer unkritischen Anwendung im Rahmen der Sequenztherapie.

Computertomographie eines Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom: Die zahlreichen Lungenmetastasen im Ausgangs- PET/CT (A) zeigen eine deutliche Größenabnahme 2 Monate nach Abschluss der 4 Zyklen PSMA-Therapie (B). Fotos: Universitätsklinikum Bonn Klinik für Nuklearmedizin
Computertomographie eines Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom: Die zahlreichen Lungenmetastasen im Ausgangs- PET/CT (A) zeigen eine deutliche Größenabnahme 2 Monate nach Abschluss der 4 Zyklen PSMA-Therapie (B). Fotos: Universitätsklinikum Bonn Klinik für Nuklearmedizin

Im Internet sprechen sich neue Therapien schnell herum, auch dank rühriger Selbsthilfegruppen. Das Netz wirkt wie ein Katalysator, umso stärker, je häufiger eine Krankheit vorkommt. Daher verwundert es nicht, dass inzwischen immer öfter Patienten mit Prostatakrebs ihre Ärzte nach einer Behandlung fragen, die noch nicht zugelassen, geschweige denn etabliert ist. Die Rede ist von der Lutetium177-PSMA-Radioligandentherapie (Lu-PSMA-RLT), die erst seit rund 3 Jahren angewendet wird. Sie kann Pilotstudien zufolge für Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakrebs, bei denen sonst keine Therapie mehr greift, noch einmal einen Lebenszeitgewinn von mehreren Monaten, wenn nicht mehr bedeuten. Manche Übersichtsarbeiten sprechen dem Ansatz jetzt schon eine die Therapie revolutionierende Bedeutung zu (1).

Auch die Betroffenen sehen es wohl so, die Nachfrage ist groß und steigt stetig: „Uns erreichen immer mehr Anfragen von Patienten, die sich nach diesem Verfahren erkundigen und es anwenden wollen“, erläutert Prof. Dr. med. Markus Essler, Direktor der Nuklearmedizinischen Klinik und Poliklinik am Universitätsklinikum Bonn. „Das liegt nicht zuletzt daran, dass es sich um ein sehr gut verträgliches Verfahren handelt“, so der Nuklearmediziner.

Ein Rezeptor schleust den Tod in die Krebszelle

Hinter der Lutetium177-PSMA-Radioligandentherapie verbirgt sich eine zielgenaue Bestrahlung, die dafür das Prostata-spezifische Membranantigen oder PSMA benutzt. Dieses Enzym auf der Zell-außenseite wird in entarteten Prostatazellen 1 000-fach häufiger exprimiert als auf gesunden – und dies umso stärker, je höher der Gleason-Score ist. Je aggressiver der Tumor also ist, desto mehr Enzymaktivität ist mithin zu erwarten. Der PSMA-Rezeptor ist nun so konfiguriert, dass er daran gebundene Proteine über Endozytose in die Zelle schleust. Diesen Rezeptor steuert man mit einem Peptid an, an das ein strahlendes Teilchen angekoppelt wird. Auf diese Weise häufen sich radioaktive Liganden in den Prostatakrebszellen an, auch in Metastasen – und zwar umso mehr, je höher das Tumorgrading.

Dass der Beta-Emittent Lutetium177 eine Maximalenergie von 0,5 MeV hat und das Gewebe höchstens 2 mm tief penetriert, macht ihn zu einem idealen Kandidaten für diesen Zweck. Denn so lassen sich auch kleine Herde punktgenau bestrahlen, ohne das umgebende Gewebe allzu stark in Mitleidenschaft zu ziehen.

Bislang liegen lediglich Beobachtungen aus kleinen Patientengruppen vor. So konnte in einem Kollektiv von 10 Patienten bei 7 ein PSA-Abfall gezeigt werden, bei 5 betrug dieser sogar 50 %, was beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) klar als Ansprechen definiert ist (2). Größere retrospektive Multicenterstudien haben dies vor Kurzem bestätigt (3).

Ga-68-PSMA-PET/ CT mit Anreicherung (schwarze Flecken) in zahlreichen Organen (A); die Kontrollszintigraphie nach Lu- 177-PSMA-Therapie (B) zeigt die gute Anreicherung der Läsionen. Eine Kontrollbildgebung mittels Ga-68-PET/CT 2 Monate nach Abschluss von 4 Zyklen (C) belegt den deutlichen Rückgang der Tumormassen.
Ga-68-PSMA-PET/ CT mit Anreicherung (schwarze Flecken) in zahlreichen Organen (A); die Kontrollszintigraphie nach Lu- 177-PSMA-Therapie (B) zeigt die gute Anreicherung der Läsionen. Eine Kontrollbildgebung mittels Ga-68-PET/CT 2 Monate nach Abschluss von 4 Zyklen (C) belegt den deutlichen Rückgang der Tumormassen.

Auch das Gesamtüberleben scheint mit 29,4 Wochen erkennbar verlängert, es betrug in einem historischen Vergleichskollektiv 19,7 Wochen (4). Bei 60 % der Patienten wurde keine Hämatotoxizität (gemäß „common toxic criteria“ oder CTC-Kriterien) festgestellt. Relevante Anämien und Thrombozytopenien waren mit je 8,2 % und 6,1 % selten, Grad-4-Hämatotoxizitäten und Leukopenien traten überhaupt nicht auf (5). Die gute Verträglichkeit zeigt sich auch im Hinblick auf die vorangegangenen Therapien: Selbst wenn ein Patient bereits zuvor mit Radium-223 bestrahlt worden war, verschlechtert dies das Nebenwirkungsspektrum nicht, wie PD Dr. med. Hojjat Ahmadzadehfar aus dem Team von Essler nachweisen konnte.

Die Therapie umfasst üblicherweise 4 Zyklen, der Patient kommt für die Injektionen im Abstand von 4–6 Wochen in die Klinik. Er bleibt gemäß Strahlenschutzverordnung für 48 Stunden nach der Injektion stationär. So wird dafür gesorgt, dass der Urin nicht ausgeleitet wird, eine abschließende Messung gewährleistet, dass keine Grenzwerte überschritten sind.

Es handelt sich gleichwohl nach wie vor um individuelle Heilversuche, die Gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Kosten nur unter bestimmten Bedingungen. Hier liegen die Fallstricke für die Kliniken verborgen, die diese Bestrahlung vornehmen. „Wenn die Patienten vorab bei ihrer Krankenkasse nachfragen, ob solch eine Behandlung bezahlt würde, so antworten diese mit dem Standardsatz, dass alles, was medizinisch notwendig ist, auch bezahlt wird“, erklärt Essler. Denn auch für noch nicht zugelassene Verfahren macht dies das sogenannte „Nikolausurteil“ des Bundesverfassungsgerichtes von 2005 möglich (Aktenzeichen 1 BvR 347/98): Hiernach gilt, dass eine Behandlung einem gesetzlich Krankenversicherten nicht vorenthalten werden darf, wenn „eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht“. Dieses Kriterium erfüllt die Ligandentherapie, allerdings gibt es noch eine weitere conditio sine qua non. Es muss nämlich ein Punkt erreicht sein, an dem eine „anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Behandlung nicht zur Verfügung steht“, oder der Patient mit anderen Worten austherapiert ist.

Aber wann dies der Fall ist bei einem mCRPCA, darüber kommt es mitunter zum Streit. Denn es komme immer wieder vor, dass der Medizinische Dienst der Krankenkassen (MDK) nach einer Ligandentherapie und nachdem diese auch zunächst beglichen wurde, befindet, es seien zuvor nicht alle anderen zugelassenen Therapien ausgereizt worden, so Essler.

Aufwendige Papierkriege zur Finanzierung

Dann fordert der Kostenträger das Geld zurück oder eine Begründung, warum die sonst übliche Sequenz nicht eingehalten worden ist. Dies endet im besten Fall mit einem aufwendigen Papierkrieg für die beteiligten Ärzte, der zuviel wertvolle ärztliche Arbeitskraft bindet, im schlimmsten Fall mit einem Prozess. Typischerweise beziehen sich diese Auseinandersetzungen auf Fälle, in denen zum Beispiel die Lutetium177-PSMA-Radioligandentherapie vorgenommen wurde, obwohl zuvor keine Chemotherapie erfolgt war.

Denn wenn die Hormontherapie ausgeschöpft ist, gibt es noch die Option, den Androgensynthesehemmer Arbirateron und das vielfältig den Androgenrezeptor blockierende Enzalutamid einzusetzen oder schließlich die einer Chemotherapie mit Docetaxel und Carbazitaxel. „Nun gibt es ältere Patienten in einem so schlechten Allgemeinzustand, dass sie selbst sich keine Chemotherapie mehr antun möchten und man als Arzt guten Gewissens auch kaum dazu raten könnte“, gibt Essler zu bedenken. Infolge der Ligandentherapie müssen die Patienten keine Nebenwirkungen wie Haarausfall oder Übelkeit befürchten.

Er hält eine solche Entscheidung für ausreichend gesichert, wenn sich ein interdisziplinäres Tumorboard in einer Klinik darauf verständigt hat. Damit die Kostenübernahme nicht ständig zu einem Vabanquespiel für die nuklearmedizinischen Abteilungen wird, hat ein Verbund aus Universitätskliniken in Nordrhein-Westfalen (Aachen, Bonn, Köln, Essen und Münster) daher eine verbindliche Kriterienliste für die Indikation entwickelt (Kasten 1). Unter Federführung von Essler wurde diese dem Kompetenz-Centrum Onkologie (KCO) beim MDK Nordrhein als eine Art gemeinsame Basis vorgeschlagen, um künftige Streitigkeiten zu vermeiden. Sie könnte zudem bundesweit als Richtschnur gelten.

Auch jüngere Männer wollen die Therapie

Eine solche Vereinbarung ist dringend erforderlich, denn sonst besteht die Gefahr, dass sich die Therapie immer mehr ausweitet und womöglich zu früh schon von jüngeren Männern im Rahmen der onkologischen Sequenztherapie eingefordert wird. „Es kommen Männer zu uns, die die potenzhemmenden Effekte einer Hormontherapie vermeiden wollen und stattdessen um die PSMA-Ligandentherapie bitten“, schildert Essler beispielhaft die Forderungen, mit denen es die Abteilungen zu tun haben. Er hält es auch deshalb für geboten, nicht beliebig früh eine Ligandentherapie anzuwenden, weil derzeit noch keine Erkenntnisse über die langfristig auftretenden Spätfolgen vorliegen.

Es ist abzusehen, dass die Ligandentherapie künftig eine immer größere Rolle spielen wird – und nicht allein, weil die Patienten Druck machen. Phase-2-Studien sind im Gange oder geplant, sodass demnächst die Evidenzlage klarer wird. Schon jetzt gibt es mehrere positive Nachrichten im Hinblick auf die Modifizierbarkeit der Therapie. So konnte die Bonner Forschergruppe soeben erst neue Erkenntnisse zum Uptake der Liganden in Abhängigkeit zur Tumorlast publizieren: Je höher diese ist, desto mehr radioaktive Liganden reichern sich in Krebszellen und Metastasen an – und damit nicht in den für eine Dosislimitierung entscheidenden Organen (6).

PSMA-Liganden finden sich zwar auch in der Tränendrüse, im Herzen, der Leber, der Milz, im Muskelgewebe und in Knochen, als dosislimitierend gelten jedoch vor allem die Speicheldrüsen und die Nieren. Wenn nun bei großer Tumorlast die Liganden vermehrt im Krebsgewebe gebunden werden, kann man über eine Erhöhung der Dosis nachdenken, ohne dass diese Organe dadurch mehr gefährdet würden.

Positiv dürfte überdies zu werten sein, dass ein Nicht-Ansprechen auf den ersten Therapiezyklus noch nicht für den Erfolg ausschlaggebend ist. Es zeigt sich, dass die Hälfte der Patienten dann beim 2. oder 3. Therapiezyklus reagieren (7). Lediglich bei 10–15 % der Patienten ist kein Ansprechen zu erwarten. Das passt gut zu dem Befund, dass rund 10 % der Prostatakarzinome kein PSMA-Glykoprotein exprimieren. Nicht zuletzt lässt aufhorchen, dass die Ligandentherapie offenbar in der Lage ist, die Hormonresponse wieder herzustellen, oder auch eine Knochenmarksdepression zu stabilisieren (8, 9). Diese Surplus-Effekte sind zwar Einzelfallbeobachtungen, aber sie geben zumindest einen Fingerzeig, dass das Potenzial der Ligandentherapie noch lange nicht ausgereizt ist.

Längst nicht überall in Europa angeboten

Derzeit wird diese Therapie in rund 15–20 Zentren in Deutschland angeboten, in der Hauptsache sind dies Universitätskliniken. Deutschland ist, was die wissenschaftlichen Publikationen angeht, führend. In Europa wird das Verfahren sonst noch in Österreich, Italien und Frankreich, außerhalb Europas lediglich in Australien angeboten. Weder in England noch in Skandinavien noch in den Vereinigten Staaten gibt es Therapiemöglichkeiten. Das führt zu der Situation, dass sich Patienten aus diesen Ländern zunehmend auf eigene Kosten in deutschen Kliniken behandeln lassen. In den USA hat der „Mangel“ dazu geführt, dass sogar Patienten aus dem berühmten privaten Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nach Bonn geschickt werden. Das hat unlängst so viel Aufmerksamkeit erregt, dass jetzt intensive Bemühungen gestartet sind, um auch in den USA Therapieplätze zu schaffen.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4417
oder über QR-Code.

Einschlusskriterien für die PSMA-Radioligandentherapie

  • Inoperables, mCRPC mit PSMA-positiven Metastasen in der PSMA-Bildgebung
  • Lebenserwartung > 4–6 Monate
  • Laufende Hormontherapie (LHRH-Agonist/GnRH-Antagonist) mit Suppression des Testosterons in den Kastrationsbereich
  • Tumorprogress

– trotz Anwendung der modernen Androgenentzugstherapien (Abiraterone und/oder Enzalutamid);

– trotz Durchführung mindestens einer Chemotherapie (Docetaxel und/oder Cabazitaxel); Ausnahme: Es besteht eine Kontraindikation zur Chemotherapie;

– trotz Anwendung einer Radium-223-Therapie; Ausnahme: Vorliegen viszeraler Metastasen oder einer sonstigen Kontraindikation zur Radium-223-Therapie

  • Beschluss zur Durchführung eines individuellen Heilversuchs mit Lu-PSMA-RLT in einem interdisziplinären Tumorboard beziehungsweise unter Einbeziehung des primär behandelnden Urologen/Onkologen mit uroonkologischem Schwerpunkt

Nachsorge und Rezidivtherapie

  • PSMA-Bildgebung vor dem ersten und nach dem vierten Zyklus; im Falle eines vorherigen PSA-Abfalls auf < 1,0 ng/ml oder eines signifikanten PSA-Anstieges sollte ein Zwischen-Staging (wie oben erwähnt) in Betracht gezogen werden.
  • Laborkontrollen: Blutbild und Nierenfunktionswerte (Kreatinin, GFR) alle 2–3 Wochen, PSA-Wert alle 4 Wochen.
  • Wenn die ersten Therapiezyklen ein gutes Therapieansprechen zeigten (z. B. PSA-Abfall, klinische Besserung) dann kann bei einem erneuten PSA-Anstieg (einige Monate später) eine Rezidivtherapie mit Lu-PSMA-RLT unter folgenden Randbedingungen erwogen werden:

– Re-Evaluation in einem interdisziplinären Tumorboard bzw. die erneute Beratung mit einem Urologen/Onkologen mit uroonkologischem Schwerpunkt.

– Erneute PSMA-Bildgebung.

– Einschluss- und Ausschlusskriterien (Kasten 1).

1.
Emmett L, Willowson K, Violet J, et al.: Lutetium 177 PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci 2017; 64 (1): 52–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Ahmadzadehfar H, Rahbar K, Kürpig S, et al.: Early side effects and first results of radioligand therapy with (177)Lu-DKFZ-617 PSMA of castrate-resistant metastatic prostate cancer: a two-centre study. EJNMMI Res 2015; 5 (1): 114 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C, et al.: German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. J Nucl Med 2017; 58 (1): 85–90 CrossRef MEDLINE
4.
Rahbar K, Bode A, Weckesser M, et al.: Radioligand Therapy With 177Lu-PSMA-617 as A Novel Therapeutic Option in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. Clin Nucl Med 2016; 41 (7): 522–8 CrossRef MEDLINE
5.
Ahmadzadehfar H, Zimbelmann S, Yordanova A, et al.: Radioligand therapy of metastatic prostate cancer using 177Lu-PSMA-617 after radiation exposure to 223Ra-dichloride. Oncotarget 2017; 8 (33): 55567–74. doi: 10.18632/oncotarget.
15698 CrossRef
6.
Gaertner FC, Halabi K, Ahmadzadehfar H, et al.: Uptake of PSMA-ligands in normal tissues is dependent on tumor load in patients with prostate cancer. Oncotarget 2017; 8 (33): 55094–103. doi: 10.18632/oncotarget.19049 CrossRef
7.
Ahmadzadehfar H, Wegen S, Yordanova A, et al.: Overall survival and response pattern of castration-resistant metastatic prostate cancer to multiple cycles of radioligand therapy using [177Lu]Lu-PSMA-617. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017; 44 (9): 1448–54 CrossRef MEDLINE
8.
Schlenkhoff CD, Knüpfer E, Essler M, et al.: Metastatic Prostate Cancer With Restored Hormone-Response After Radioligand Therapy With 177Lu-PSMA-617. Clin Nucl Med 2016; 41 (7): 572–3 CrossRef MEDLINE
9.
Schlenkhoff CD, Gaertner F, Essler M, et al.: Positive Influence of 177Lu PSMA-617 Therapy on Bone Marrow Depression
Caused by Metastatic Prostate Cancer.
Clin Nucl Med 2016; 41 (6): 478–80 CrossRef MEDLINE
1.Emmett L, Willowson K, Violet J, et al.: Lutetium 177 PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci 2017; 64 (1): 52–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Ahmadzadehfar H, Rahbar K, Kürpig S, et al.: Early side effects and first results of radioligand therapy with (177)Lu-DKFZ-617 PSMA of castrate-resistant metastatic prostate cancer: a two-centre study. EJNMMI Res 2015; 5 (1): 114 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C, et al.: German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. J Nucl Med 2017; 58 (1): 85–90 CrossRef MEDLINE
4.Rahbar K, Bode A, Weckesser M, et al.: Radioligand Therapy With 177Lu-PSMA-617 as A Novel Therapeutic Option in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. Clin Nucl Med 2016; 41 (7): 522–8 CrossRef MEDLINE
5.Ahmadzadehfar H, Zimbelmann S, Yordanova A, et al.: Radioligand therapy of metastatic prostate cancer using 177Lu-PSMA-617 after radiation exposure to 223Ra-dichloride. Oncotarget 2017; 8 (33): 55567–74. doi: 10.18632/oncotarget.
15698 CrossRef
6.Gaertner FC, Halabi K, Ahmadzadehfar H, et al.: Uptake of PSMA-ligands in normal tissues is dependent on tumor load in patients with prostate cancer. Oncotarget 2017; 8 (33): 55094–103. doi: 10.18632/oncotarget.19049 CrossRef
7.Ahmadzadehfar H, Wegen S, Yordanova A, et al.: Overall survival and response pattern of castration-resistant metastatic prostate cancer to multiple cycles of radioligand therapy using [177Lu]Lu-PSMA-617. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017; 44 (9): 1448–54 CrossRef MEDLINE
8.Schlenkhoff CD, Knüpfer E, Essler M, et al.: Metastatic Prostate Cancer With Restored Hormone-Response After Radioligand Therapy With 177Lu-PSMA-617. Clin Nucl Med 2016; 41 (7): 572–3 CrossRef MEDLINE
9.Schlenkhoff CD, Gaertner F, Essler M, et al.: Positive Influence of 177Lu PSMA-617 Therapy on Bone Marrow Depression
Caused by Metastatic Prostate Cancer.
Clin Nucl Med 2016; 41 (6): 478–80 CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Alle Leserbriefe zum Thema

Login

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort

Anzeige