ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 2/2017Stellenwert der Statine: Nach wie vor die erste Wahl

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Stellenwert der Statine: Nach wie vor die erste Wahl

Dtsch Arztebl 2017; 114(45): [18]; DOI: 10.3238/PersKardio.2017.11.10.04

Lebherz, Corinna; Marx, Nikolaus; Lehrke, Michael

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Statine gehören zu den bestuntersuchten Arzneimitteln in der Medizin. Die guten Belege zur Wirksamkeit für die Sekundär- und Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse qualifizieren diese Wirkstoffe für den Einsatz bei Hypercholesterinämie.

Foto: Science Photo Library Scientificanimations.com
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Ein Grundpfeiler der Primär- und Sekundärprophylaxe makrovaskulärer Erkrankungen ist die Behandlung der Hypercholesterinämie. Dies leitet sich aus dem unmittelbaren Zusammenhang zwischen der Höhe des LDL-Cholesterins (LDL-C) und kardiovaskulären Erkrankungen ab, sodass eine genetische (1, 2), medikamentöse (35) oder apparative (6) Senkung des LDL-C zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führt.

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Die kumulative LDL-C-Exposition der Gefäßwand über die Lebenszeit ist somit ein wesentlicher Risikofaktor für die Manifestation atherosklerotischer Ereignisse (Grafik 1) (7). Während Patienten mit sehr hohem LDL-C (z. B. bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem LDL-C > 400 mg/dl) schon in der Jugend von solchen betroffen sind, bewirkt eine heterozygote familiäre Hypercholesterin-ämie mit einem LDL-C zwischen 190 und 450 mg/dl eine Atherosklerosemanifestation im mittleren Erwachsenenalter, die weitestgehend unabhängig von weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren ist (8).

Verlangsamung der Atherogenese durch medikamentiöse LDL-C-Senkung
Verlangsamung der Atherogenese durch medikamentiöse LDL-C-Senkung
Grafik 1
Verlangsamung der Atherogenese durch medikamentiöse LDL-C-Senkung

Bei Patienten ohne familiäre Hypercholesterin-ämie entscheidet die Addition aus Hypercholesterin-ämie, arterieller Hypertonie, Nikotinkonsum, Glukosemetabolismus und dem Geschlecht (u. a.) über den Zeitpunkt einer Atherosklerosemanifestation. Entscheidend ist, dass sich über eine Senkung des LDL-C unabhängig vom Ausgangswert eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos erreichen lässt, ohne dass bisher ein Nadir des therapeutischen Nutzens nachgewiesen wurde (9) (Grafik 1).

Wenngleich sowohl eine Hypertriglyzeridämie als auch eine Erniedrigung des HDL-C ebenfalls mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind, lässt sich das Risiko durch eine pharmakologische Modulation dieser Parameter mit aktuell verfügbaren Substanzen nicht signifikant in Kombination mit einer Statin-Therapie reduzieren (10). Entsprechend stellt die Senkung des LDL-C das primäre Behandlungsziel dar (Klasse-I-Indikation) (11).

Die Therapie orientiert sich an individuell festzulegenden LDL-C-Zielwerten, die über den ESC-SCORE beziehungsweise unter Berücksichtigung kardiovaskulärer Ereignisse oder dem Vorliegen von Komorbiditäten (wie Diabetes mellitus, familiäre Hypercholesterinämie, Niereninsuffizienz) festzulegen sind (11). So wird für alle Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen eine Reduktion des LDL-C auf Werte unter 70 mg/dl beziehungsweise mindestens um 50 % eines therapienaiven Ausgangswerts gefordert (11).

Eine ähnlich strenge Einstellung gilt für Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) im Stadium IV (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min) und Diabetes mellitus mit Endorganschaden.

Ein LDL-C-Zielwert < 100 mg/dl gilt für alle Patienten mit Diabetes mellitus, bei Bestehen einer familiären Hypercholesterinämie oder einer CKD III (GFR: 30–60 ml/min) beziehungsweise in Abhängigkeit des SCORE-Risikos (11).

Eine möglicherweise günstige HDL/LDL-Ratio beeinflusst den anzustrebenden LDL-C-Zielwert nicht (Klasse-III-Indikation) (11).

Lebensstil

Ein gesunder Lebensstil mit ausgewogener Ernährung, die insbesondere auf eine Reduktion gesättigter Fettsäuren abzielt, stellt die Basis der kardiovaskulären Prävention dar (11). Da zwei Drittel des Cholesterins endogen, vorwiegend hepatisch synthetisiert wird, führen nichtmedikamentöse Interventionen wie Ernährungsumstellung, vermehrte körperliche Aktivität sowie Nikotin und Alkoholverzicht jedoch lediglich zu einer Senkung des LDL-C um 5–10 %. Entsprechend bedarf es insbesondere in der Sekundärprävention einer zusätzlichen medikamentösen Therapie, um die geforderten Zielwerte zu erreichen.

Nutzen der Statin-Therapie

Auch im Jahr 2017 basiert die medikamentöse Senkung des LDL-C in erster Linie auf einer Behandlung mit Statinen. Diese hemmen die HMG-CoA-Reduktase der Leber und senken die endogene Cholesterinproduktion. Statine lassen sich in Abhängigkeit ihrer Wirkstärke einteilen in:

  • niedrigpotente (Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin) sowie
  • hochpotente (Atorvastatin, Rosuvastatin) Präparate.

Mithilfe der hochpotenten Statine lässt sich eine Senkung des LDL-C um ≥ 50 % erreichen. Zu bedenken ist, dass die Effektivität der Statine nicht linear verläuft, sondern die prozentual stärkste LDL-C-Senkung mit einer niedrigen Dosis eintritt, während jede weitere Dosisverdoppelung lediglich eine circa 6%ige zusätzliche LDL-C-Senkung des Ausgangswertes bewirkt.

Die maximale prozentuale Reduktion des LDL-C ist unabhängig von der Höhe des Ausgangswertes oder vorliegenden Komorbiditäten.

Entsprechend ist die absolute Senkung des LDL-C bei hohem Ausgangswert ausgeprägter als bei einem niedrigen Ausgangswert. Der kardiovaskuläre Nutzen steht in direktem Zusammenhang mit der absoluten LDL-C-Reduktion (3).

Eine statinabhängige Reduktion des LDL-C um 39 mg/dl (1 mmol) bewirkt über einen Zeitraum von 5 Jahren eine proportionale Senkung der kardiovaskulären Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisierung, kardiovaskulärer Tod) um relativ 21 % (OR: 0,79; 95-%-KI: 0,77–0,81; p < 0,0001) (3). Hierbei bedarf es etwa 1 Jahr, bis die Separation der Ereigniskurven auftritt, sodass in den darauffolgenden Jahren eine relative stärkere Risikoreduktion von 24 % zu erwarten ist (3). Dies geht mit einer 19%igen (OR: 0,81; 95-%-KI: 0,76–0,85; p < 0,0001) relativen Reduktion der koronaren und einer 12%igen (OR: 0,88; 95-%-KI: 0,84–0,91; p < 0,0001) relativen Reduktion der Gesamtmortalität einher.

Durch Steigerung der Statin-Standarddosis auf Maximaldosis ist eine zusätzliche Reduktion des LDL-C um etwa 20 mg/dl (0,5 mmol) zu erwarten, was mit einer zusätzlichen 15%igen (95-%-KI: 11–18 %; p < 0,0001) relativen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse einhergeht (12).

Primärprävention

Der absolute Benefit einer Statin-Therapie hängt vom individuellen Risiko einer Person für ein atherosklerotisches Gefäßereignis ab. Aufgrund des niedrigeren absoluten Risikos in der Primärprävention müssen nichtsdestotrotz mehr Patienten mit einem Statin behandelt werden, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern (13). Bei diesen Überlegungen bleibt die begrenzte Laufzeit der Statin-Studien von etwa 5 Jahren zu berücksichtigen, die nicht den langfristig angelegten vaskulären Präventionsbemühungen entsprechen.

Dies wird an der Nachbeobachtung der WOSCOPS-Studie deutlich, in der ein kardiovaskulärer Nutzen einer 4,9 Jahre dauernden Statin-Intervention in der Primärprävention auch noch nach 20 Jahren mit einer 13%igen relativen Reduktion der Gesamtsterblichkeit (HR: 0,87; 95-%-KI: 0,80–0,94; p = 0,0007) sowie einer 21%igen relativen Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (HR: 0,79; 95-%-KI: 0,69–0,90; p = 0,0004) nachweisbar war (14).

Hierbei profitierten insbesondere Patienten mit einem hohem Ausgangs-LDL-C (Grafik 2) (15). Eine weitere Gruppe, die einen besonders großen Nutzen durch eine Statin-Therapie in der Primärprävention aufweist, sind Patienten mit Diabetes. In der CARDS-Studie wurde durch die Gabe von 10 mg Atorvastatin eine relative Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 37 % (95-%-KI: −52 bis −17 %; p = 0,001) erreicht, was einer „number needed to treat“ (NNT) von 32 über einen Zeitraum von 4 Jahren entspricht (16). Das generelle kardiovaskuläre Ansprechen auf Statine unterscheidet sich bei Patienten mit und ohne Diabetes nicht (17).

Langzeitergebnisse der WOSCOP-Studie (Pravastatin vs Placebo) 20 Jahre nach Randomisierung (adapt. nach [15])
Langzeitergebnisse der WOSCOP-Studie (Pravastatin vs Placebo) 20 Jahre nach Randomisierung (adapt. nach [15])
Grafik 2
Langzeitergebnisse der WOSCOP-Studie (Pravastatin vs Placebo) 20 Jahre nach Randomisierung (adapt. nach [15])

In der Primärprävention sollte die Indikation für eine Statin-Therapie entsprechend individuell unter Berücksichtigung des kardiovaskulären Risikos sowie des LDL-C gestellt werden, wobei Risikorechner wie der ESC-SCORE hilfreich sind (11).

Nebenwirkungen

Die im klinischen Alltag führende und zum Teil therapielimitierende Nebenwirkung der Statine sind Muskelbeschwerden („Statin-associated muscle symptoms“, SAMS). Registeranalysen schätzen die Häufigkeit von SAMS auf 7–29 % (18). Zudem werden Muskelbeschwerden als häufige Ursache für eine niedrige Einnahmetreue oder einen vorzeitigen Therapieabbruch gewertet (19).

Die Symptome treten meist in unmittelbarem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Statin-Therapie auf und sind häufig symmetrisch im Bereich großer Muskelgruppen wie Oberschenkel oder Gesäß bei körperlich aktiven Patienten.

Abzugrenzen von den Myalgien, die ohne CK-Erhöhung eingehen, sind die Myositis/Myopathie (CK > 10 ULN, Inzidenz 1:10 000/Jahr) und die Rhabdomyolyse (CK > 40 ULN, begleitende Niereninsuffizienz, Myoglobinurie, Inzidenz ca. 1:100 000/Jahr).

SAMS ließen sich häufiger unter Gabe von Simvastatin in der Maximaldosis von 80 mg nachweisen, sodass auf diese Dosis verzichtet werden sollte.

In Anbetracht der Seltenheit relevanter CK-Erhöhungen unter Statin-Therapie wird ein Monitoring nicht empfohlen.

Die Behandlung statinassoziierter Muskelbeschwerden wird ausführlich in einem Konsensuspapier der Europäischen Atherosklerose Gesellschaft (20) sowie in einem Übersichtsartikel beschrieben (21). Zentrales Element sollte eine patientenzentrierte Interaktion sein mit ausführlicher Aufklärung über den individuellen Nutzen der Statin-Therapie. Das Therapiekonzept sollte eine Statin-Reexposition mit zumindest 2 verschiedenen Präparaten beinhalten, die gegebenenfalls langsamer auftitriert oder auch alternierend (jeden 2. Tag) gegeben werden können.

Dieses Vorgehen wird durch die Ergebnisse der ODYSSEY-Alternative- und GAUSS-3-Studie unterstützt, in denen jeweils nur 46 % (ODYSSEY) respektive 42 % (GAUSS, Tabelle) der mit einer Statin-Intoleranz eingeschlossenen Patienten unter Reexposition mit erneuten muskulären Beschwerden oder einem Anstieg der CK reagierten, während bei 26 % der Patienten eine Myalgie nur unter Placebo auftrat (22, 23).

GAUSS-3-Studie: Auswirkungen der Reexposition bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit (adapt. nach [23])
GAUSS-3-Studie: Auswirkungen der Reexposition bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit (adapt. nach [23])
Tabelle
GAUSS-3-Studie: Auswirkungen der Reexposition bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit (adapt. nach [23])

Unter einer Statin-Therapie besteht des Weiteren ein zu 9 % höheres, relatives Risiko für die Manifestation eines Diabetes mellitus (OR: 1,09; 95-%- KI: 1,02–1,17) (24). Genetische Studien lassen vermuten, dass dies unmittelbar über die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase vermittelt wird (25). Hervorzuheben bleibt, dass der kardiovaskuläre Nutzen der Statin-Therapie trotz des erhöhten Diabetesrisikos deutlich überwiegt (24). So konnten in der JUPITER-Studie zur Primäprävention mit 20 mg Rosuvastatin bei Probanden mit einem oder mehreren Diabetes-Risikofaktoren 134 kardiovaskuläre Ereignisse durch die Gabe von Rosuvastatin verhindert werden, während 54 zusätzliche Diabetesfälle unter der Therapie auftraten (26).

Therapie-Intensivierung

Sollte die zielwertorientierte LDL-C-Reduktion unter Eskalation der Therapie bis zur maximal tolerierten Dosis eines hochpotenten Statins nicht zu erreichen sein, ist die zusätzliche Gabe von Ezetimib oder einem Gallensäurebinder indiziert (11). Durch beide Medikamente lässt sich eine zusätzliche Reduktion des LDL-C um etwa 20 % erreichen. Die Effektivität der Ezetimib-Therapie wurde in der IMPROVE-IT-Studie als Ergänzung zu einer hochdosierten Statin-Therapie mit einer relativen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse von 6 % (OR: 0,94; 95-%-KI: 0,89–0,99; p = 0,016) demonstriert.

Zur weiteren Therapieeskalation stehen seit jüngerer Zeit die PCSK-9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab zur Verfügung, die allein oder als Ergänzung zu einer Statin-Therapie eine zusätzliche Reduktion des LDL-C um 50–60 % erreichen. In der FOURIER-Studie bewirkte die Gabe von Evolocumab über einen Zeitraum von 2,4 Jahren eine Reduktion des LDL-C von 92 mg/dl auf 30 mg/dl, was mit einer 15%igen relativen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse einherging (OR: 0,85; 95-%-KI: 0,79–0,92; p < 0,001).

Zusammenfassung

  • Die Behandlung der Hypercholesterinämie reduziert effektiv kardiovaskuläre Ereignisse.
  • Dies sollte als Erstlinientherapie über die Gabe von Statinen erfolgen.
  • Bei nicht erreichten Zielwerten unter einer maximal tolerierten Statin-Dosis ist eine Kombination mit Ezetimib und/oder einem Gallensäurebinder indiziert.
  • Bei weiterhin unzureichender LDL-C-Reduktion stehen seit Neuerem PCSK9 Inhibitoren für die Therapieintensivierung zur Verfügung.

DOI: 10.3238/PersKardio.2017.11.10.04

Priv.-Doz. Dr. med. Corinna Lebherz

Univ.-Prof. Dr. med. Nikolaus Marx

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Lehrke

Klinik für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie
und Internistische Intensivmedizin (Med. Klinik I)

Uniklinik RWTH Aachen

Interessenkonflikt: Prof. Marx erhielt Berater-/Vortragshonorare und Kongressgebührenerstattungen von den Firmen Amgen, MSD und Sanofi-Aventis sowie als Honorarverantwortlicher Gelder für klinische Studien von Amgen und Sanofi-Aventis. PD Dr. Lehrke erhielt Berater- und Vortragshonorare von MSD, Sanofi und Amgen sowie Reisekostenerstattungen und als Honorarverantwortlicher Gelder für klinische Studien von Sanofi und Amgen. PD Dr. Lebherz erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4517

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Verlangsamung der Atherogenese durch medikamentiöse LDL-C-Senkung
Verlangsamung der Atherogenese durch medikamentiöse LDL-C-Senkung
Grafik 1
Verlangsamung der Atherogenese durch medikamentiöse LDL-C-Senkung
Langzeitergebnisse der WOSCOP-Studie (Pravastatin vs Placebo) 20 Jahre nach Randomisierung (adapt. nach [15])
Langzeitergebnisse der WOSCOP-Studie (Pravastatin vs Placebo) 20 Jahre nach Randomisierung (adapt. nach [15])
Grafik 2
Langzeitergebnisse der WOSCOP-Studie (Pravastatin vs Placebo) 20 Jahre nach Randomisierung (adapt. nach [15])
GAUSS-3-Studie: Auswirkungen der Reexposition bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit (adapt. nach [23])
GAUSS-3-Studie: Auswirkungen der Reexposition bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit (adapt. nach [23])
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GAUSS-3-Studie: Auswirkungen der Reexposition bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit (adapt. nach [23])
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