MEDIZINREPORT

Onkologie: Krebstherapie, Immunsystem und Mikrobiom – das künftige Triumvirat

Dtsch Arztebl 2017; 114(45): A-2100 / B-1768 / C-1726

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die Darmflora moduliert systemische Immunreaktionen und beeinflusst damit die Mikroumgebung von Tumoren. Eine effektive Kontrolle des Malignomwachstums wiederum ist im Allgemeinen nur möglich, wenn die Mikroumgebung mitwirkt.

Foto: Science Photo Library/Medimage
Foto: Science Photo Library/Medimage

Noch vor 20 Jahren war es exotisch, sich wissenschaftlich mit Darmflora und Tumorwachstum zu beschäftigen. Jetzt boomt die Mikrobiomforschung, auch in der Onkologie. „Außer der sich rasch entwickelnden translationalen Stammzellforschung ist die Bedeutung des Mikrobioms für das Immunsystem international ein innovatives Forschungsgebiet und ein Schwerpunkt bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie“, sagte Kongresspräsident Prof. Dr. med. Lothar Kanz von der Universität Tübingen bei einer Pressekonferenz zur Tagung. „Wir wissen heute, dass das intestinale Mikrobiom ein potenter Modulator systemischer Immunreaktionen ist und viele Auswirkungen auf die Autoimmunität und auf das Tumorwachstum hat.“

Bakterien dominieren

Den Begriff des Mikrobioms hat der 2008 verstorbene Molekularbiologe und Genetiker Joshua Lederberg im Jahr 2001 geprägt (1). Es ist damit die Gesamtheit der den Menschen besiedelnden Mikroben und deren Gene gemeint (2). Der Darm beherbergt Prokaryonten (Bakterien, Archaeen), Viren und einzellige Eukaryonten wie Hefen, zuammengefasst als Mikrobiota. Den größten Anteil der intestinalen Mikrobiota machen Bakterien aus, vor allem der Stämme Bacteroidetes (Bacteroidaceae, Prevotellaceae) und Firmicutes wie Ruminococcus-, Lactobacillus- und Clostridiumarten. Die modernen Verfahren der Hochdurchsatz-Sequenzierung von Genomen in Kombination mit Genexpressionsanalysen und massenspektrometrischen Verfahren machen es möglich, den Einfluss des Mikrobioms auf die Homöostase inklusive der Immunregulation auf molekularbiologischer Ebene zu untersuchen.

In Analogie zum Humangenom-Projekt wurde ein Referenz-Genkatalog des Mikrobioms erstellt (3), im Human Microbiome Project die Diversität des Mikrobioms zwischen einzelnen Menschen beschrieben (4). Und die „big data“-Probleme werden auch für das Mikrobiom mithilfe der Bioinformatik bewältigt: Der Abgleich von Versuchergebnissen mit großen Datenbanken, auch dem menschlichen Genom, ermöglicht es, ganze Ökosysteme zu beschreiben und die Zusammensetzung und Funktion des Mikrobioms in seiner spezifischen Umgebung und im Zeitverlauf zu untersuchen. So explodierte die Wissenschaft zum Mikrobiom geradezu, seit Lederberg den Begriff prägte. Und sie wird immer praxisorientierter und klinisch relevant.

Eine wichtige Frage in der Onkologie ist, wie sich die interindividuelle Diversität des intestinalen Mikrobioms, aber auch therapieassoziierte, intraindividuelle Veränderungen der Mikroflora auf die Modulation von Immunreaktionen und auf Krebsbehandlungen auswirken. „Personalisierte Medizin in der Onkologie wird künftig bedeuten, das individuelle Mikrobiom bei vielen Patienten in die Diagnostik und Therapie miteinzubeziehen“, sagte Dr. med. Jörg Thomas Bittenbring, Oberarzt in der Station für Stammzelltransplantation der Klinik Innere Medizin I an der Universität des Saarlandes in Homburg bei der Tagung zum DÄ.

Fokus krebskranke Kinder

Forschungsschwerpunkte lägen derzeit auf den Folgen eines Ungleichgewichts durch Chemotherapie bei krebskranken Kindern und der Frage, welchen Einfluss die Konditionierung für eine allogene Stammzelltransplantation (aHSCT) inklusive Antibiotikaprophylaxe auf das intestinale Mikrobiom hat.

Die intestinale Mikrobiotia ist über die Grenzfläche „Darm“ in ständigem Kontakt und Stoffausaustausch mit dem Wirtsorganismus. Die Koexistenz des Menschen mit Milliarden von Mikroorganismen erfordert zum einen Mechanismen, die ein Eindringen der Mikroben in den Wirtsorganismus verhindern (Barrierefunktion des Darms [5]). Zum anderen sollen nützliche Mikroben persistieren können. Die Zusammensetzung des Mikrobioms ist unter anderem von den ersten Kontakten des Menschen mit seiner Unwelt abhängig, außerdem von genetischen Faktoren – sie beeinflussen das Mikrobiom zu circa 10 % – von der Ernährung und von immunologischen Faktoren.

Die Darmschleimhaut stellt den Mikroben Nährstoffe wie Kohlenhydrate zur Verfügung und enthält zugleich antimikrobielle Substanzen, die bewirken, dass nichtkommensale, potenziell pathogene Bakterien nicht durch die Schleimschichten wandern und in das Darmepithel eindringen (6).

Bestimmte Spezies, darunter Faecalibacterium prausnitzii, gehören zu den „Friedensstiftern“ im Darm: Sie helfen, die Schleimschicht über dem Epithel intakt zu halten, indem sie den Epithelzellen Metabolite als Energiequelle liefern (7).

Stoffwechselprodukte, Membranbestandteile und Toxine von Bakterien können außerdem in die Epithelschicht des Darms oder durch sie hindurch in die Submukosa gelangen, dort auf Immunzellen treffen und deren Aktivität oder Proliferation beeinflussen. Auf diesem Wege fördern zum Beispiel nicht pathogene Clostridiumspezies und F. prausnitzii die Differenzierung von T-regulatorischen Zellen (Treg), die überschießenden Immunreaktionen entgegenwirken (8).

Effekte aufs Immunsystem

Kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat, das unter anderem von F. prausnitzii und bestimmten Clostridien-Spezies, nicht aber von menschlichen Zellen gebildet wird, sind möglicherweise für diese Art der Immunmodulation von Bedeutung. Immunsupprimierende Effekte von Bakterien könnten einerseits die Wächterfunktion der Immunabwehr schwächen und malignes Wachstum im Darm ermöglichen.

Andererseits aber können sie auch Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa unterdrücken und andere unerwünschte Immunreaktionen, zum Beispiel eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) nach Stammzelltransplantation verhindern (7, 9).

Lipopolysaccharide aus der Membran gramnegativer Bakterien, Lipoproteine, Flagellin oder CpG-Oligonukleotide wiederum, sogenannte pathogenassoziierte Molekule (PAMPs), binden an Rezeptoren auf Zellen des angeborenen Immunsystems, können damit Migration, Zytokinproduktion und Antigenpräsentation stimulieren. So aktivieren sie auch die adaptive Immunabwehr (zit. nach [10]).

Sigmoidoskopie bei schwerer intestinaler Graftversus- Host-Erkrankung: im Vordergrund links entzündlich veränderte Schleimhaut, im Hintergrund Schleimhautnekrosen. Foto: Jörg T. Bittenbring, Uniklinik Homburg
Sigmoidoskopie bei schwerer intestinaler Graftversus- Host-Erkrankung: im Vordergrund links entzündlich veränderte Schleimhaut, im Hintergrund Schleimhautnekrosen. Foto: Jörg T. Bittenbring, Uniklinik Homburg

Die GvHD ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen der aHSCT und hat eine hohe Letalität. Schon seit den 70er-Jahren ist ein Zusammenhang zwischen Darmflora und der intestinalen GvHD bekannt. Bei der GvHD reagieren T-Zellen des Spenders auf Zellen des Wirtsorganismus, hauptsächlich auf die HLA-Antigene (Klasse I und II) des Empfängers (11). Bittenbring hat gemeinsam mit Kollegen der Universitäten Straßburg und Luxemburg (Belvaux) das intestinale Mikrobiom von erwachsenen Patienten mit refraktären Lymphomen, akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom nach allogener Stammzelltransplantation (aHSCT) untersucht (12).

Die Konditionierung erfolgte mit gängigen Regimen wie verschiedenen Kombinationen aus Fludarabin, Busulfan, Treosulfan und Cyclophosphamid. Den 21 Patienten wurden Stuhlproben zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen: vor der aHSCT (T1), direkt danach (T2), kurz nach dem Engraftment (T3; 20–33 Tage nach aHSCT) und im weiteren Verlauf (T4).

Die Forscher extrahierten und sequenzierten ribosomale RNA (16S rRNA für Prokaryonten, 18S rRNA für Eukaryonten) und DNA, sie verglichen Quantität und Diversität der Mikroben und suchten nach Antibiotikaresistenzgenen.

Therapie verringert Diversität

Im Zeitraum zwischen der 1. untersuchten Stuhlprobe und der 3. hatten Menge und Diversität der Prokaryonten deutlich abgenommen, vor allem bei Gattungen, die für die Integrität der Mukosa wichtig sind wie Bifidobakterien, Faecalibacterium, Blautia- und Roseburia-Spezies. Opportunistische Krankheitserreger dagegen wie Streptokokken, Bacillus-, Proteusarten und E. coli waren häufiger.

Die Rekonstitution des Mikrobioms unterschied sich im weiteren Verlauf zwischen den Patienten beträchtlich. Bei denjenigen, die eine schwere GvHD entwickelten, war der Diversitätsverlust der Darmflora anhaltend, bei denen ohne oder mit leichter GvHD regenerierte sich das Mikrobiom dagegen in Richtung der ursprünglichen Diversität. Außerdem fanden sich Antibiotikaresistenzgene und die Forscher vermuten, dass auch der Selektionsdruck der prophylaktischen Antibiotikagabe einen Rückgang der Diversität verursacht hat.

Auch bei 19 pädiatrischen Krebspatienten, die eine Chemotherapie, aber keine Stammzelltransplantation erhalten hatten, war die Diversität des Mikrobioms vorübergehend reduziert. „Ob der Diversitätsverlust der klinischen Manifestation der GvHD vorangeht oder nicht, lässt sich aus der Studie nicht ableiten“, sagte Bittenbring zum Deutschen Ärzteblatt (DÄ).

Möglich sei, dass mehrere Faktoren bei der Entwicklung der GvHD zusammenwirkten, darunter eine Verminderung der Paneth-Zellen im Duodenum, wie sie die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. med. Ernst Holler vom Universitätsklinikum Regensburg bei Patienten mit GvHD gefunden hat (13). Paneth-Zellen sezernieren unter anderem antimikrobiell wirkende Defensine, beteiligen sich damit an der lokalen Immunabwehr von Nichtkommensalen und helfen, die Integrität der Darmschleimhaut zu erhalten.

„Was auch immer zuerst da ist, eine Dysbiose im Darm oder eine Schädigung der Mukosa: Eine anhaltende Störung der Mikrobiota wirkt sicherlich proinflammatorisch und unterstützt die Entstehung der GvHD“, sagte Bittenbring. „Prinzipiell denken wir, dass eine intestinale GvHD nach Stammzelltransplantation durch eine Stuhltransplantation oder einen fäkalen Mikrobiomtransfer behandelt werden kann.“ Dazu seien weitere Studien geplant.

Antibiotika werden nicht nur zur Prophylaxe, sondern auch zur Behandlung von Infektionen bei onkologischen Patienten angewandt. Eine Indikation ist das neutropenische Fieber, das nach aHSCT auftreten kann. Ein internationales Forscherteam hat bei 857 Empfängern allogener Stammzellen (18–77 Jahre alt) retrospektiv untersucht, wie häufig welche Antibiotika zur Prophylaxe und Behandlung des neutropenischen Fiebers gegeben wurden und ob es Assoziationen mit der Sterblichkeit durch GvHD 5 Jahre nach Transplantation gab (14). Hintergrund war, dass frühere Untersuchungen einen Einfluss kommensaler Darmbakterien auf den Verlauf einer GvHD gefunden hatten und Antibiotika nützliche Anaerobier im Darm dezimieren können.

55 % der Studienteilnehmer erhielten keine Antibiose wegen neutropenischen Fiebers. Unter den Antibiotika wurden am häufigsten Piperacillin/Tazobactam in der Erstlinie gegeben und Imipenem/Cilastatin in der Zweitlinie. Weitere verwendete Antibiotika waren Aztreonam, Cefepim, Metronidazol und Trimethoprim/Sulfmetoxazol.

14,9 % aller Patienten waren nach 5 Jahren an einer GvHD gestorben. Piperacillin/Tazobactam und Imipenem/Cilastatin korrelierten mit einer erhöhten GvHD-Inzidenz (Grad 2–4) und mit einer höheren GvHD-Sterblichkeit im Vergleich zu Patienten ohne Antibiotikatherapie. Für Aztreonam und Cefepim fand sich dagegen kein erhöhtes GvHD-Sterblichkeitsrisiko. Stuhluntersuchungen von Patienten ergaben eine erhebliche Reduktion der Diversität des Mikrobioms durch Piperacillin/Tazobactam. Bei Mäusen, die mit Imipenem/Cilastatin behandelt worden waren, war auch die Schleimschicht des Darmepithels reduziert.

Mikrobiom-Schonung möglich

Fazit der Forscher: Bei Patienten, die an einer akuten intestinalen GvHD erkrankten, wird ein ausgeprägter Verlust der intestinalen Mikrobiotiadiversität beobachtet. Eine geringe bakterielle Diversität innerhalb der ersten Wochen nach Transplantation ging mit einer höheren transplantationsassoziierten Mortalität einher.

Die intestinale Dysbiose konnte auf die prophylaktische und therapeutische Gabe systemischer Breitspektrumantibiotika (Piperacillin/Tazobactam) zurückgeführt werden. Antibiotika mit einem im Vergleich zu Imipenem/Cilastatin und Piperacillin/Tazobactam weniger breiten Wirkspektrum gegenüber anaeroben Bakterien schützen vermutlich das intestinale Mikrobiom vor einer Dysbalance und reduzieren so das Risiko für schwere GvHD und für die GvHD-bedingte Sterblichkeit. Die Wahl der Antibiotika bei neutropenischem Fieber nach aHSCT könnte damit ein weiterer Baustein sein, um der GvHD vorzubeugen (14).

Die Wirkweise von Bakterienprodukten bei Entstehung und Ausprägung einer GvHD sind noch weitgehend unklar. Eines der Stoffwechselprodukte, Butyrat, hemmt Histondeacetylasen. Medikamente wiederum, die als Histondeacetylase-Inhibitoren wirken, vermindern GvH-Reaktionen. Das von Darmbakterien produzierte Butyrat könnte damit, vergleichbar einem medikamentösen Effekt, einer GvHD vorbeugen (8, 15).

Die intestinale Mikrobiota moduliert aber offenbar auch direkt die Wirkung von Krebstherapien. So rufen viele Zytostatika, ebenso wie die Strahlentherapie, immunologische Reaktionen gegen Malignome hervor. Eine Störung der Mikrobiota aber verschlechtert das Ansprechen von subkutanen Malignomen auf Immuntherapien und auf Platinderivate (16). Es wird vermutet, dass die Mikroumgebung eines Tumors dafür geeignet sein muss, um überhaupt ein Ansprechen auszulösen. Die Mikrobiota ist offenbar eines von mehreren die Tumorumgebung modulierenden Systemen. So sprechen antibiotikabehandelte oder keimfreie Mäuse mit Tumoren schlecht auf eine platinbasierte Chemotherapie an, in der Umgebung des Tumors werden weniger Zytokine wie TNFα und Interleukin 17 produziert (7). Auch eine Antitumorwirkung von Cyclophosphamid hängt von einer gesunden Mikrobiota ab (17). Inflammatorische Reaktionen der Mikroumgebung auf Medikamente werden durch die Mikrobiota verstärkt.

Vor Kurzem sind erstmals Daten einer prospektiven klinischen Studie zum Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf die Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren publiziert worden (18). 39 Patienten mit me-stastasiertem malignen Melanom hatten Ipilimumab (I), Nivolumab (N), Pembrolizumab oder Kombinationen davon erhalten. Die Gesamt-Ansprechrate betrug 62 %: Bei 49 % der Teilnehmer bildete sich das Malignom (nach den RECIST-Kriterien) zurück, bei 13 % stabilisierte sich die Erkrankung.

Profil von Therapierespondern

Analysen von Stuhlproben, die vor Therapie gewonnen worden waren, ergaben bei allen Respondern eine Anreicherung bestimmter Bacteroides-Spezies. Bei den IN-Respondern waren Bacteroides thetaiotamicron, Faecalibacterium prausnitzii und Holdemania filiformes angereichert, bei Pembrolizumab-Respondern Dorea formicogenerans.

„Dies sind vorläufige Daten, die keinen kausalen Zusammenhang zwischen Darmmikrobiom und der Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren nachweisen können“, kommentiert Seniorautor Prof. Dr. Andrew Y. Koh von der University of Texas in Dallas. „Die Ergebnisse müssen durch größere Studien untermauert werden. Dennoch deuten diese Daten zusammen mit früheren Untersuchungen daraufhin, dass es sinnvoll sein könnte, das Mikrobiom bei Tumorpatienten zu analysieren und ihnen eventuell Stuhl zu transplantieren oder einen probiotischen Cocktail zu verabreichen, um die Behandlung zu unterstützen.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4517
oder über QR-Code.

Der Intestinaltrakt – hier Kolon und Rektum in der kontrastmittelverstärkten Röntgenaufnahme – wird von Mikroorganismen als Lebensraum genutzt. Am höchsten ist die Dichte der Mikroben im Dickdarm.

Alle Körperoberflächen des Menschen werden von Mikroorganismen besiedelt, vor allem Haut, Magen-Darm-Trakt, Vaginaltrakt und auch die Lunge. Den überwiegenden Teil machen Bakterien aus: Ihre Zahl ist 10-fach höher als die der Körperzellen.

Circa 10–100 Billionen Bakterienzellen befinden sich im Darm des Menschen. Die Mikroorganismen des Organs wiegen bei Erwachsenen circa 700 Gramm. Bislang konnten mehr als 1 000 verschiedene Baktrerienarten im Darm identifiziert werden.

Beim gesunden Menschen lassen sich 100 bis 200 verschiedene Bakterienspezies im Darm nachweisen. Daher ist die Zahl nicht redundanter Gene im intestinalen Mikrobiom hoch: Sie liegt bei mehreren Millionen (circa 3,3 Mio). .

Zusammensetzung und Funktion der Mikrobiota haben entscheidenden Einfluss auf die Gesundheit: Sie tragen zur Vitaminversorgung bei und regulieren die Menge der Nähr-, Mineralstoffe und Spurenelemente, die aus der Narhung aufgenommen werden.

Die Diversität der intestinalen Mikrobiota entwickelt sich in den ersten zwei Lebensjahren des Menschen. Die individuelle Besiedelung wird von Kontakten mit der Umwelt bestimmt, zu den ersten gehört die vaginale Schleimhaut während der Geburt.

Das Immunsystem wirkt an der Selektion der Mikroorganismen mit. Bei Kindern, die gestillt werden, haben die über die Muttermilch aufgenommenen IgA-Antikörper einen Einfluss darauf, welche Mikroorganismen persistieren.

Das darmassoziierte Immunsystem entwickelt eine aktive Toleranz gegenüber nützlichen Kommensale und bekämpft eindringende Pathogene. Daraus ergibt sich eine wichtige regulierende Funktion auch für die systemische Immunabwehr und -toleranz.

Kurzkettige Fettsäuren wie Acetat, Butyrat und Propionat, die aus der Fermentation unverdaulicher Nahrungsbestandteile durch Dickdarmbakterien entstehen, modulieren über spezifische Rezeptoren die Aktivität von Epithel-, Nerven- und Immunzellen.

Darmbakterien sind möglicherweise auch in die Onkogenese involviert. Beim Kolonkarzinom ist eine Änderung der Mikrobiota mit Anreicherung von Fusobakterien nachgewiesen worden, andere kommensale Mikroorganimsen waren unterrepräsentiert.

Bedeutung des Mikrobioms bei Malignomen

  • Das intestinale Mikrobiom wirkt lokal und systemisch immunmodulierend.
  • Die Immunmodulation betrifft sowohl das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem.
  • Die immunmodulierenden Faktoren von Bakterien sind sowohl Stoffwechselprodukte als auch Membranbestandteile.
  • Ein gutes Ansprechen auf Zytostatika oder Immuntherapien erfordert möglicherweise ein intaktes Darmmikrobiom.
  • Antibiotika können eine Dysbiose hervor-rufen, zumindest vorübergehend.
  • Auch Krebstherapien wie Zytostatikabehandlung oder Bestrahlung können die Darmschleimhaut schädigen, die Darmbarriere verringern und so die Zusammensetzung des Mikrobiom verändern.
  • Eine verminderte Vielfalt des Mikrobioms wirkt bei der Pathogenese einer Graft-versus-Host-Erkrankung und deren Ausprägungsgrad mit.
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