ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2017Invasives Urothelkarzinom: Checkpointhemmer als neue Option

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Invasives Urothelkarzinom: Checkpointhemmer als neue Option

Dtsch Arztebl 2017; 114(46): A-2161

Siegmund-Schultze, Nicola

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Der PD-1-Antikörper Pembrolizumab ist seit Kurzem in der Erst- und Zweitlinie bei Unverträglichkeit Platin-basierter Therapien oder mangelnder Effektivität zugelassen.

Invasive Harnblasenkarzinome sind schwere Erkrankungen, in Deutschland werden für 2016 circa 16 400 Neudiagnosen geschätzt (1). Überwiegend sind es Urothelkarzinome (> 90 %), erkannt bei circa einem Drittel der Patienten erst in fortgeschrittenen oder metastasierten Stadien. Als systemische Therapien haben sich Cisplatin-basierte Kombinationen etabliert, die mediane Überlebenszeit liegt dann zwischen 12 und 15 Monaten.

Platinhaltige Regime sind für viele Patienten nicht geeignet

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Die Hälfte der bei Diagnose durchschnittlich 71 Jahre alten Patienten kommt wegen ihres Allgemeinzustands und Komorbiditäten aber nicht für Platin-basierte Therapien infrage. Für die Zweitlinie sind Paclitaxel oder Docetaxel Optionen, auch Vinflunin, aber die medianen Überlebensraten liegen nur bei 6 bis 7 Monaten. „Checkpointhemmer sind für diese Patienten ein großer Fortschritt“, sagte Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend vom Klinikum rechts der Isar der TU München bei einer Veranstaltung von MSD in Dresden. Wenn Patienten ansprächen, dann oft länger als auf Zytostatika, die Nebenwirkungen ließen sich im Allgemeinen managen, so der Urologe.

Zu 5 Checkpointinhibitoren gebe es klinische Daten, darunter Pembrolizumab, ein humanisierter Antikörper gegen das Protein Programmed Death 1 (PD-1). Pembrolizumab fördert die Restitution der Immunreaktivität gegen Tumoren und ist für die Therapie verschiedener Malignomentitäten zugelassen. Kürzlich sind die bestehenden Indikationen auf fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinome erweitert worden: nach Platin-basierter Behandlung für die Zweitlinie und für die Erstlinie bei Patienten, die Cisplatin nicht vertragen.

Die Zulassung für die Zweitlinie basiert auf der randomisierten Phase-3-Studie KEYNOTE-045 (2). 542 Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren und Progress während oder nach platinhaltiger Chemotherapie wurden randomisiert in eine Gruppe, die 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen erhielt (n = 270) oder Zytostatika nach Wahl (Docetaxel, Paclitaxel oder Vinflunin) ebenfalls alle 3 Wochen (n = 272). Therapiert wurde bis zum Progress oder unzumutbarer Toxizität, maximal aber 24 Monate. Das mediane Gesamtüberleben, primärer Endpunkt, unterschied sich mit 10,3 Monaten unter Pembrolizumab signifikant zur Chemotherapie mit 7,4 Monaten, das Sterberisiko war 27 % niedriger (HR: 0,73; 95-%-KI [0,59; 0,91]; p = 0,002). „Auch die Gesamtansprechrate war mit 21,1 % unter Checkpointinhibition deutlich besser als unter Zytostatika mit 11,4 %“, sagte Gschwend. Im Pembrolizumab-Arm hätten 7 % vollständig angesprochen, unter Chemo 3 %.

Die mediane Dauer des Ansprechens war nach median 14,1 Monaten Follow-up bei den Pembrolizumab-Respondern noch nicht erreicht, unter den Chemotherapie-Respondern betrug sie 4,3 Monate. „Wenn Patienten auf den Checkpointinhibitor ansprechen, dann durchschnittlich deutlich länger als auf Zytostatika“, sagte Gschwend. Nebenwirkungen von mindestens Grad 3 seien mit 15 % bei der Antikörpertherapie seltener gewesen als unter Chemotherapie mit 49,4 %.

Zur Erstlinientherapie mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom bei Patienten, für die Cisplatin nicht infrage kommt, sind nun die Daten der großen, einarmigen Phase-2-Studie KEYNOTE-052 publiziert (3), auch sie Grundlage für die Zulassungserweiterung. 370 Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt, die Hälfte war mindestens 75 Jahre alt und 85 % hatten viszerale Metastasen. Die Rate des objektiven Ansprechens nach mindestens 4 Monaten lag bei 27 %, 6 % sprachen komplett und 21 % partiell an. Die mediane Dauer war nach 5 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht. „Pembrolizumab und andere Checkpointinhibitoren erweitern das Therapiespektrum“, resümierte Gschwend: „Aber wir brauchen auch noch die Chemotherapie, nicht alle Patienten sprechen auf immunonkologische Behandlungsformen an.“

Unerwünschte Immuneffekte rasch erkennen und reagieren

Im Allgemeinen sei die Pembrolizumabtherapie für diese Patientenpopulation deutlich verträglicher als die Chemotherapie, erläuterte Priv.-Doz. Dr. med. Martin Bögemann, Universitätsklinik Münster. Bei 17–19 % gebe es unter Pembrolizumab immunvermittelte Nebenwirkungen, aber nur bei jedem 20. Patienten (4,5–5 %) seien diese klinisch relevant. „Wenn regelmäßig Laboruntersuchungen erfolgen und die Patienten geschult werden auf spezifische Symptome einer Colitis, Pneumonitis oder Hepatitis zum Beispiel kann man rasch und effektiv reagieren“, sagte Bögemann. Sinnvoll für Ärzte sei ein Netzwerk mit erfahrenen Kollegen und sich an internationalen Empfehlungen (4) zu orientieren.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Quelle: Symposium „Immunonkologische Therapie – Auch für das Urothelkarzinom?“ Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Dresden. Veranstalter: MSD

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4615
oder über QR-Code.

1.
Robert Koch-Institut, Zentrum für Krebsregisterdaten: Krebs in Deutschland. Gesundheitsberichtserstattung des Bundes. Berlin 2015.
2.
Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al.: Pembrolizumab as second-line therapy for advances urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015–26 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, et al.: First-line pembrolizumab in cisplatin-in-eligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre,single-arm, phase 2 study. Lancet Oncology 2017; http://dx.doi.org/10.1016/S1470–2045(17)30616–2 CrossRef
4.
http://www.tumorzentren.de/tl_files/dokumente/CTCAE_4.03_deutsch_Juni_2016_02_final.pdf.
1.Robert Koch-Institut, Zentrum für Krebsregisterdaten: Krebs in Deutschland. Gesundheitsberichtserstattung des Bundes. Berlin 2015.
2.Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al.: Pembrolizumab as second-line therapy for advances urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015–26 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, et al.: First-line pembrolizumab in cisplatin-in-eligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre,single-arm, phase 2 study. Lancet Oncology 2017; http://dx.doi.org/10.1016/S1470–2045(17)30616–2 CrossRef
4.http://www.tumorzentren.de/tl_files/dokumente/CTCAE_4.03_deutsch_Juni_2016_02_final.pdf.

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