ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2017Prophylaktische intravenöse Gabe nicht für Alle
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Auf Grundlage randomisierter Großstudien (CRASH-2 und WOMAN) erscheint das Antifibrinolytikum Tranexamsäure (TXA) als „Wunderwaffe“ bei der Behandlung und Kontrolle kritischer Blutungen. Es kommt unter anderem in Bereichen der Traumatologie, Gynäkologie sowie Kardio-/Leberchirurgie zum Einsatz. Laut der aktuellen Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Anästhesiologie (ESA) „kann TXA den perioperativen Blutverlust und den Transfusionsbedarf reduzieren; im Rahmen von verschiedenen großen chirurgischen und traumatologischen Eingriffen kann dieses ausgesprochen kosteneffektiv sein“ (Evidenzgrad B; [1]). Obgleich die für die Orthopädie veröffentlichten Arbeiten in ihrer Gesamtheit eher uneinheitlich sind, propagieren die in hochrangigen Fachzeitschriften publizierten Metaanalysen, dass TXA bei größeren orthopädischen Eingriffen Blutverlust und Transfusionshäufigkeit reduziert, ohne das Risiko von Komplikationen zu erhöhen (2). Die von Goldstein und Kollegen publizierte Arbeit fasst die derzeitige Studienlage zum prophylaktischen Einsatz von TXA bei Hüft- und Kniegelenkeingriffen in Form einer narrativen Übersicht in ausgewogener Form zusammen (3).

Wirkmechanismus nicht komplett entschlüsselt

Obwohl TXA bereits im Jahr 1965 in Japan entwickelt wurde, ist der Wirkmechanismus der Substanz noch nicht abschließend entschlüsselt und es existieren weiterhin Unklarheiten im klinischen Umgang mit TXA (4). Interessanterweise reduzierte TXA in der großen CRASH-2-Traumastudie die Gesamtmortalität, jedoch ohne Beeinflussung des Transfusionsbedarfs (5). Zusätzlich war nur die frühe Gabe von TXA innerhalb der ersten drei Stunden nach Verletzung mit reduzierter Mortalität assoziiert und die Gabe außerhalb dieses Zeitfensters mit 1,44-fach erhöhter Mortalität (5). Aktuell wird diskutiert, ob nicht die Gewebeverletzung – wie im Rahmen endoprothetischer Zugangswege – eher die „Shutdown“-Fibrinolyse mit mikrovaskulärer Okklusion und Organdysfunktion triggert, während der hämorrhagische Schock mit Hypoperfusion eher der klassischen Hyperfibrinolyse mit akuter Gerinnselauflösung und unkontrollierter Blutung den Weg bereitet (6). Sollte dies tatsächlich der Fall sein, würde durch Gabe von TXA bei alleinigem Gewebetrauma ohne Schock das prothrombotische Risiko erhöht. Hyperfibrinolytische Zustände werden häufig nach kardiozirkulatorischem Arrest mit verlängerten Schockphasen beobachtet und TXA entwickelte bislang im Traumabereich die größten Effekte bei Patienten mit Schocksymptomen, die massiv transfusionspflichtig sind.

Thrombembolisches Risiko unter TXA nicht ganz zu vernachlässigen

Obgleich das thrombembolische Risiko unter TXA-Gabe insgesamt als gering eingestuft wird, zeigt eine aktuelle Metaanalyse unter Berücksichtigung vorliegender Beobachtungsstudien eine nichtsignifikant höhere Rate mit einem gepoolten relativen Risiko von 1,61 (95-%-Konfidenzintervall: [0,86; 3,01]) für ein venöses thrombembolisches Ereignis im Kontext der TXA-Gabe nach Trauma (7). In einer jüngst publizierten retrospektiven Untersuchung war die Substanz mit einer erhöhten Rate an postoperativen Schlaganfällen (1,7 % versus 0,5 %; adjustiertes Risiko 4,11; 95-%-KI: [1,33; 12,71]; p = 0,014) und Koma (1,8 % versus 1,0 %; adjustiertes Risiko 2,77; 95-%-KI: [1,06; 7,26]; p = 0,038) assoziiert (8). Die Studie lief über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren, es waren 2016 kardiochirurgische Patienten eingeschlossen, davon hatten 664 eine perioperative TXA-Gabe erhalten.

Bislang keine Zulassung in der Orthopädie

Der Einsatz von TXA bei Operationen in der Orthopädie wird bislang in der Fachinformation nicht aufgeführt. Eine direkte Zulassung für den Einsatz liegt nicht vor und er erfolgt als Off-Label-Use. Eine Indikationszulassung ist auf absehbare Zeit nicht zu erwarten. Sowohl die im Mai 2017 aktualisierte Handlungsempfehlung der Arbeitsgemeinschaft Endoprothetik der Deutschen Gesellschaft für Endoprothetik zur perioperativen Gabe von TXA (9) als auch die Arbeit von Goldstein und Kollegen (3) betonen daher den Stellenwert der präoperativen Aufklärung über mögliche Komplikationen bei sorgfältiger Indikationsbegründung mit entsprechender Dokumentation. Die intravenöse und damit systemische Gabe einer Substanz, deren Wirkmechanismus und Dosierung nach wie vor nicht eindeutig geklärt sind, soll wohl überlegt und abgewogen sein. Vor allem, da dies im Kontext einer prophylaktischen Gabe geschieht, unter der Annahme, dass es perioperativ gegebenenfalls zu einem größeren Blutverlust oder einer Hyperfibrinolyse kommen könnte.

Option topische Anwendung

Der demografische Wandel bringt vermehrt Komorbiditäten und Polypharmazie mit sich und erhöht das individuelle Risiko, nicht zuletzt im Hinblick auf das pro- und antikoagulatorische Spektrum der Blutgerinnung. Obgleich sich nicht ausschließen lässt, dass geringe Mengen auch in den systemischen Kreislauf gelangen, stellt die topische Applikation möglicherweise eine interessante Option dar (10). Laut Handlungsempfehlung der Arbeitsgemeinschaft für Endoprothetik ist aktuell die intravenöse Gabe von 15 mg TXA/kg Körpergewicht und/oder die intraartikuläre und damit topische Gabe von 1–3 g TXA möglich (9). Für die orale Anwendung liegen keine ausreichenden Daten vor. Vor dem Hintergrund des raschen Wirkeintritts bei intravenöser Gabe nach 5–15 Minuten wäre auch zu überlegen, ob nicht sinnvollerweise die TXA-Gabe generell bedarfsorientiert erfolgen sollte – nur im wirklichen Falle einer klinisch relevanten Blutung und/oder bei nachgewiesener Hyperfibrinolyse.

„Point-of-care“ viskoelastische Testverfahren, zum Beispiel die Rotationsthrombelastometrie, weisen zumindest fulminante oder intermediäre (Hyper)-Fibrinolysen in einem vertretbaren Zeitfenster nach. Sie können, im Falle der Hyperfibrinolyse, den potenziellen antifibrinolytischen Effekt der Substanz vor der eigentlichen klinischen Gabe simulieren. Dies geschieht mithilfe eines TXA-Zusatzes im Testansatz zur Prüfung des extrinsischen Schenkels der Blutgerinnung.

Nicht über dieses Verfahren detektiert werden okkulte Fibrinolysen, späte Fibrinolysen nur mit Testlaufzeit von einer Stunde.

Vorsicht bei prothrombotischem Risikoprofil

Goldstein und Kollegen empfehlen im Einklang mit der Handlungsempfehlung der Arbeitsgemeinschaft für Endoprothetik zu Recht, auf die prophylaktische intravenöse Gabe von TXA in der Knie- und Hüftendoprothetik im Rahmen der sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung zu verzichten, wenn (3):

  • ein prothrombotisches Risikoprofil vorliegt
  • ein zeitlicher Zusammenhang mit jüngeren Blutungsereignissen besteht
  • und eine bekannte Epilepsie vorhanden ist.

Daten zum Einsatz der Substanz bei Risikopatienten fehlen weitestgehend. Tranexamsäure, wann und wie auch immer verabreicht, kann und soll richtigerweise nur eine Teilkomponente eines blutsparenden Gesamtkonzepts in Rahmen der perioperativen Phase sein.

Interessenkonflikt
Prof. Maegele erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit, Erstattung von Teilnahmegebühren, Reise und Übernachtungskosten, Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen, Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben und Geräte für die Durchführung von klinischen Studien von TEM International und IL Werfen.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Marc Maegele

Abteilung für Unfallchirurgie, Orthopädie und Sporttraumatologie

Klinikum Köln-Merheim

Institut für Forschung in der Operativen Medizin (IFOM)

Universität Witten/Herdecke

Ostmerheimerstraße 200, 51109 Köln

Marc.Maegele@t-online.de

Zitierweise
Maegele M: Tranexamic acid in endoprosthesis—prophylactic intravenous treatment is not for everyone.
Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 822–3.
DOI: 10.3238/arztebl.2017.0822

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Kozek-Langenecker SA, Ahmed AB, Afshari A, et al.: Management of severe perioperative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology: First update 2016. Euro J Anasthesiol 2017; 34: 332–95 CrossRef MEDLINE
2.
Huang F, Wu D, Ma G, Yin Z, Wang Q: The use of tranexamic acid to reduce blood loss and transfusion in major orthopedic surgery: A meta-analysis. J Surg Res 2014; 186: 318–27 CrossRef MEDLINE
3.
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4.
Pusateri AE, Weiskopf RB, Bebarta V, et al.: Tranexamic acid and trauma: Current status and knowledge gaps with recommended research priorities. Shock 2013; 9: 121–26 CrossRef MEDLINE
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6.
Moore HB, Moore EE, Gonzales E, et al.: Hyperfibrinolysis, physiologic fibrinolysis, and fibrinolysis shutdown: The spectrum of postinjury fibrinolysis and relevance to antifibrinolytic therapy. J Trauma Acute Care Surg 2014; 77: 811–17 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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Nishida T, Kinoshita T, Yamakawa K: Tranexamic acid and trauma-induced coagulopathy. 2017; 5: 5. doi: 10.1186/s40560–016–0201–0. eCollection 2017 CrossRef
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10.
Yuan X, Li B, Wang Q, Zhang X: Comparison of three routes of administration of tranexamic acid on primary unilateral total knee arthroplasty: A prospective, randomized, controlled study.
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Abteilung für Unfallchirurgie, Orthopädie und Sporttraumatologie, Klinikum Köln-Merheim; Institut für Forschung in der Operativen Medizin (IFOM), Universität Witten/Herdecke: Prof. Dr. med. Maegele
1.Kozek-Langenecker SA, Ahmed AB, Afshari A, et al.: Management of severe perioperative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology: First update 2016. Euro J Anasthesiol 2017; 34: 332–95 CrossRef MEDLINE
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