ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2017Mammakarzinom: Krebsregister deckt Metastasierungsprozess auf

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Mammakarzinom: Krebsregister deckt Metastasierungsprozess auf

Dtsch Arztebl 2017; 114(48): [22]; DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.05

Hölzel, Dieter; Schubert-Fritschle, Gabriele; Engel, Jutta; M.P.H

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Daten des Tumorregisters München belegen den fulminanten Erfolg adjuvanter Therapien der letzten Jahrzehnte, die resultierende differenzielle Eradizierung der Metastasen und das paradox erscheinende kürzere Überleben ab Metastasierung.

Foto: vladimircaribb/stock.adobe.com
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Früherkennung und adjuvante Therapien (AT) haben beim Mammakarzinom (MK) in den letzten 40 Jahren die Überlebensraten zunehmend verbessert. So zeigen Daten des Tumorregisters München (1; 17) Verbesserungen für 4 Zeiträume seit 1978 für Tumoren mit 10–20 mm (pT1c) und 20–50 mm (pT2) Durchmesser (Grafik 1A).

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Zum Überleben von Patientinnen mit primär nicht fortgeschrittenen Mammakarzinomen (T-N-M0) ohne vorausgehende oder synchrone Zweitmalignome
Zum Überleben von Patientinnen mit primär nicht fortgeschrittenen Mammakarzinomen (T-N-M0) ohne vorausgehende oder synchrone Zweitmalignome
Grafik 1
Zum Überleben von Patientinnen mit primär nicht fortgeschrittenen Mammakarzinomen (T-N-M0) ohne vorausgehende oder synchrone Zweitmalignome

Während Mitte der 1980er-Jahre nach 15 Jahren bei pT1c etwa 30 % und bei pT2 etwa 52 % der Patientinnen verstorben sind, werden mit heutiger Behandlung bei pT1c weniger als 10 % und bei pT2 weniger als 30 % tumorbedingt sterben. Diese Ergebnisse innerhalb der pT-Kategorien wurden vor allem durch adjuvante Therapien erreicht (2).

Dazu kommt der Früherkennungseffekt, die Verschiebung zu kleineren Tumoren: Wenn in einer Patientenkohorte das Mammakarzinom nicht bei pT2, sondern schon bei pT1c entdeckt wird, sinkt die 15-Jahres-Mortalität um absolut mehr als 20 %. Allerdings steigt das Überleben aller Patientinnen nur um 2 %, wenn 10 % mit pT1c anstatt mit pT2 entdeckt werden. Das unterstreicht die Größe des Effektes der adjuvanten Therapien.

Andererseits ist es bis heute nicht möglich, Patientinnen mit Fernmetastasen (MET) zu heilen. Zumindest wurde aber für das HER2-positive Mammakarzinom die in Studien gesicherte Verlängerung des Überlebens ab Metastasierung von mehr als 5 Monaten (3) für alle Patientinnen erreicht. Deshalb erscheint es merkwürdig oder gar unerklärlich, dass sich das Überleben ab Metastasierung nach primärem M0-Befund über die Zeit sogar verkürzt hat (Grafik 1B).

Die Verkürzung ist aber nur scheinbar ein Widerspruch! Denn diese Wirkung der adjuvanten Therapie präzisiert in einigen Punkten den vielstufigen, weitgehend unbekannten Metastasierungsprozess, wie nachfolgend erläutert wird.

Initiierung und Kolonisierung

Mit jedem Millimeter initiiert ein wachsendes Mammakarzinom fast 1,4 % Metastasen, die innerhalb von 15 Jahren zum tumorbedingten Tod führen. Dieser lineare Zusammenhang gilt etwa für 5–50 mm (M15 Jahre = −5,9 + 1,4*d Durchmesser (mm)) und ist mit heutiger adjuvanter Therapie geringfügig günstiger. Die ersten Metastasen dürften bereits von einem etwa 1 mm großen Mammakarzinom initiiert werden (Grafik 2a, b), was sehr selten geschieht.

Skizzen zum Wachstum eines Primärtumors, zu dessen initiierten Metastasen und ihrer Behandlung
Skizzen zum Wachstum eines Primärtumors, zu dessen initiierten Metastasen und ihrer Behandlung
Grafik 2
Skizzen zum Wachstum eines Primärtumors, zu dessen initiierten Metastasen und ihrer Behandlung

Die Ursache der Metastasierung – die hämatogene oder lymphogene Streuung von Tumorzellen (4) oder Tumorzellclustern des Mammakarzinoms (5, 6) – geht auch nach der ersten erfolgreichen Initiierung weiter bis zur R0-Resektion.

Die Metastasierung ist ein sequenzieller Prozess, durch den weitere Herde im gleichen und in anderen Organen initiiert werden können (7, 8). Wenn zehntausende Tumorzellen täglich gestreut werden (9), können nur wenige in diesem komplexen vielstufigen Prozess erfolgreich sein („Poisson-Prozess“).

Auch wenn die Initiierung einem Durchmesser zugeordnet werden kann, gibt es viele Hypothesen, wie und wann das Metastasenwachstum, die Kolonisation und die erfolgreiche Bildung sekundärer Herde erfolgt. Nischenbildung, Dormancy-Phasen mit langer Verzögerung oder sofortiges Wachstum erfolgreicher Tumorzellen sind diskutierte Alternativen.

Nicht plausibel ist, dass Metastasen selbst wieder Metastasen bilden können – und dass das sogar häufig wäre (10). Die Verteilung multifokaler Metastasen in verschiedenen Segmenten von Lunge und Leber, die erfolgreiche lokale Kontrolle nach R0-MET-Resektionen (11) und die Wachstumsdauer von Metastasen bis zum Nachweis sprechen dagegen.

Wachstumsdauer von Metastasen

Daten von Tumorregistern mit Langzeit-Follow-up bieten 2 Zugänge zur Wachstumsdauer von Metastasen.

  • Erstens liefert das Wachstum des Primärtumors eine Referenz. Ein pT1c-MK (14 mm) braucht 3 Volumenverdopplungen und erreicht dann nach circa 14 Monaten (12) die Größe eines pT2-MKs oder 28 mm. Das heißt: Bis zur Größe von 14 mm werden nach Grafik 1A (in den 1980er-Jahren) circa 30 % der Metastasen initiiert. Erfolgt die R0-Resektion erst bei 28 mm, so werden weitere 22 % Metastasen initiiert.

Sollte diese Wachstumsdauer auch ab einer Tumorgröße von 3,5 mm gelten, so würde eine davon initiierte Fernmetastase etwa 3,5 Jahre parallel zum Primärtumor bis zum Durchmesser von 28 mm wachsen. Zu beachten ist die Variabilität des Wachstums von Mammakarzinomen, die zwischen 1,6 und 7,6 Jahren für die 25-%- und 75-%-Perzentile des MK-Wachstums liegt (12).

In etwa 4,5 % gibt es bereits einen pT2-M1-Befund. Das heißt: Diese MET wurden in der Regel früh initiiert und sind parallel zum Mammakarzinom bis zur Nachweisgrenze gewachsen. Weil Primärtumor und Metastasen lange parallel wachsen, sind früh initiierte Metastasen molekularbiologisch sehr unterschiedlich zum Mammakarzinom im Gegensatz zu kurz vor der R0-Resektion initiierten Metastasen mit mehr gemeinsamen Mutationen (13).

  • Den 2. Zugang bietet die MET-freie Zeit. Grafik 1C zeigt die Verteilung der MET-freien Zeiten für die Patientenkohorten von 1978 bis 1987 und 1988 bis 1997 mit mehr als 20 Jahren Follow-up. Das heißt, dass etwa 20–10 % der Fernmetastasen mindestens 10–15 Jahre wachsen, bevor sie diagnostiziert werden. Dormancy von Tumorzellen und Zellclustern könnte eine Ursache für diese lange Zeitdauer in Einzelfällen sein (14, 15).

Das ist aber klinisch nicht relevant, denn die adjuvante Therapie ist über Jahrzehnte bis auf 4–6 Monate verkürzt worden – ohne Nachteil für Patientinnen (16). Das kann nur sein, wenn keine MET nach 4–6 Monaten initiiert werden; das heißt, dass auch die Dormancy zeitlich begrenzt ist und im Wesentlichen vor der Primärtherapie stattfindet.

Zum anderen sind Mammakarzinome mit kurzem metastasenfreien Intervall von nur 1,5 Jahren häufiger LK-positiv-, HR-negativ-, Grading-3- oder pT3/4-Tumoren. Das heißt: Diese Metastasen wurden früh initiiert und sind parallel zum Mammakarzinom gewachsen. Zudem beträgt das 5-Jahres-Überleben ab Metastasierung nur 10 Monate im Vergleich zu 40 Monaten nach einem metastasenfreien Intervall von > 11 Jahren (17).

Aus beiden Zeiten zusammen ergibt sich eine mediane Wachstumsdauer der Fernmetastasen von 7 Jahren bis zum Nachweis. Zu beachten ist die große Variabilität des Karzinomzellwachstums (z. B. vom triple-negativen oder Luminal-A-Subtyp), die sich auf die Fernmetastasen überträgt und für deren Wachstum ein Relativitätsprinzip begründet: Wie schnell auch ein Mammakarzinom wächst, seine initiierten Fernmetastasen wachsen etwa doppelt so schnell.

Zum Vergleich: Von der Molekularbiologie gibt es Schätzungen für die Überlebenszeit ab Beginn der Metastasierung – zum Beispiel zum Pankreaskarzinom mit 2,7 Jahren und zum Kolonkarzinom mit 5 Jahren (18, 19).

Wirkung systemischer Therapien

Mit neoadjuvanten Therapien wird in fast 40 % eine komplette Remission bei größeren Mammakarzinomen erreicht (20). Fernmetastasen primär fortgeschrittener Mammakarzinome sind jedoch nicht mehr heilbar. Dies gilt auch für Metastasen, die knapp unter der Nachweisschwelle liegen. Denn in Studien gibt es in der Regel in den ersten Monaten keinen Unterschied beim metastasenfreien Überleben. Erst danach öffnen sich Überlebenskurven scherenförmig zugunsten der verbesserten Therapie (2).

Da die Verkürzungen der adjuvanten Therapie nicht nachteilig waren, werden nach der R0-Resektion und dem Ende der adjuvanten Therapie höchstens sehr selten neue Metastasen initiiert.

Nimmt man bei pT1c/pT2-MK die 15-Jahres-Mortalität der 1980er-Jahre (30/52 %) als Basis für die initiierte Metastasierung (Grafik 1A), so wird mit heutiger adjuvanter Therapie die Mortalität in beiden Gruppen um absolut 20 % reduziert. Das heißt, dass die bei Diagnose bestehende systemische Erkrankung (21) heute in 20 % durch adjuvante Therapie heilbar geworden ist.

In der Regel werden deshalb bereits bei der Mammakarzinom-Diagnose mehrere Metastasen in einem und verschiedenen Organen vorliegen, auch wenn sie erst nach 10 und mehr Jahren nachweisbar werden. Diese Herde sind unterschiedlich lange gewachsen: wenige Tage und sind erst kleine Tumorzellcluster oder mehrere Jahre und sind fast nachweisbar (Grafik 2c). Auf diese unterschiedlich großen und unterschiedlich alten Herde wirken adjuvante Therapien partiell erfolgreich. Diese Erfolgsgeschichte der adjuvanten Therapie wird erst mit historischen Daten und Langzeit-Follow-up offensichtlich.

Hervorzuheben ist, dass adjuvante Therapien zytotoxisch wirken, wenn Metastasen eradiziert werden, und nicht nur zytostatisch durch Anhalten des Zellzyklus während adjuvanter Therapie. Zusätzlich gibt es auch partielle Wirkungseffekte adjuvanter Therapien, bei denen nur ein Teil der Metastasen eradiziert wird.

MET-Muster und MET-freie Zeiten

Der Metastasierungsprozess wird wegen der vielen Schritte, die eine erfolgreiche Tumorzelle absolvieren muss, häufig mit einem Zehnkampf verglichen (6, 22, 23). Viele Details sind unbekannt, zum Beispiel, warum Tumorzellen in welchem Organ Metastasen initiieren können. Die Organotropie hängt nicht mit dem Blutvolumen (8) zusammen, mit dem Tumorzellen in jedes Organ transportiert werden. Es gibt zwar Hinweise auf metastasenspezifische Drivergene, die aber bisher keine Therapietargets sind (24).

Naheliegend ist, gut dokumentierte Krankheitsverläufe zu analysieren: Haben erfolgreiche adjuvante Therapien das Metastasierungsmuster verändert? Die Referenz für die Beantwortung der Frage ist das primär metastasierte Mammakarzinom.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass sich die Biologie des Mammakarzinoms in den letzten Jahrzehnten geändert hat. Deshalb gibt es auch keine markanten Änderungen in der Verteilung der Metastasen bei primär-M1, nicht einmal durch sensitivere Diagnostik, mit der in den letzten Jahren trotz Mammographie-Screening bereits 40 % mehr M1-Befunde entdeckt werden. Selbst die Aufteilung nach uni- und multilokulären Befunden hat sich nicht entscheidend verändert (25).

Allerdings haben auch neuere systemische Therapien im metastasierten Stadium keine Heilungen gebracht. Das Überleben ist in kleinen Untergruppen, aber nicht für alle primär metastasierten Mammakarzinome relevant verlängert worden. Das unterstreicht den Stellenwert der Erkenntnis, dass adjuvante Therapien erfolgreich Organmetastasen eradizieren können.

Naheliegend ist dann die Frage, ob adjuvante Therapien differenziell wirken, also Organmetastasen unterschiedlich eradiziert werden beziehungsweise resistent bleiben oder unter adjuvanter Therapie resistent werden. Die Frage ist mit Ja zu beantworten, adjuvante Therapien wirken differenziell. In den 1980er-Jahren waren die Metastasierungsmuster der primären und der erst im Verlauf auftretenden Metastasen noch vergleichbar.

Heute sind die Muster im Krankheitsverlauf anders: 50 % weniger Skelett- und 30 % weniger Lungenmetastasen und keine relevanten Änderungen bei Leber- und Gehirnmetastasen. Metastasen, die nach einer kurzen metastasenfreien Zeit auftreten, wachsen schneller und sind größeren Mammakarzinomen zuzuordnen. Das heißt: Sie sind in der Regel von einem kleinen Primärtumor initiiert worden und über Jahre parallel zum Tumor gewachsen.

Spät auftretende Metastasen sind prognostisch günstigen Mammakarzinomen zuzuordnen, wachsen langsam und dürften häufiger erst kurz vor der R0-Resektion initiiert worden sein. Je früher initiiert, desto größer ist die genetische Distanz der Metastasen zum initiierenden Mammakarzinom.

Eine unterschiedliche Wirksamkeit der adjuvanten Therapie auf frühe oder späte Metastasierung ist allerdings nicht zu erkennen (Grafik 1C-D) und bedeutet, dass bei Skelett- oder Lungenmetastasen Herde aller Größen eradiziert werden – bis zur Wirkungsgrenze, vielleicht zur angiogenetischen Entwicklungsstufe („angiogenic switch“) (23). Weil Angiogenese-Inhibitoren keinen relevanten Effekt zeigen, sei damit der unbekannte Zeitpunkt bezeichnet, ab dem wie bei primär-M1 keine Eradizierung mehr möglich ist.

Daraus folgt komplementär, dass die resistenten Metastasen ebenfalls keine Abhängigkeit vom Alter der Metastasen zeigen. Sie sind nicht besonders aggressiv, sie sind früh oder spät von kleinen oder großen Tumoren initiiert worden und wachsen langsam oder schnell.

Wenn dabei die zeitlich sequenzielle Metastaseninitiierung bedacht wird, gibt es keine Hinweise, dass nur unilokuläre Metastasen in Skelett und/oder Lungen eradiziert werden können. Die Wirksamkeit dürfte sich auch auf multiple Herde beziehen, die zeitversetzt und von evolutionär sich entwickelnden Mammakarzinomen initiiert werden.

Der Grund oder das Target für die differenzielle Wirksamkeit von adjuvanten Therapien ist unbekannt und eine Herausforderung für die klinische Forschung.

Paradoxer, aber plausibler Effekt

Der Trend bevölkerungsbezogener Daten ist eindeutig: Das Langzeitüberleben ist durch Eradikation von prävalenten Metastasen entscheidend verbessert, das metastasenfreie Intervall verlängert und das Überleben ab Metastasierung bei primär nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom ist kürzer geworden – trotz relevanter Fortschritte wie beim HER2-positiven Mammakarzinom mit Metastasen (3).

Die Daten liefern zugleich auch eine einfache Erklärung sowohl zum Metastasierungsprozess als auch zum Effekt der adjuvanten Therapie. Parallel zum Wachstum eines Mammakarzinoms werden über die Zeit Metastasen in einem und mehreren Organen initiiert (Grafik 2a–c).

Bei Diagnose des MK sind alle Metastasen prävalent und abhängig vom Zeitpunkt der Initiierung unterschiedlich groß beziehungsweise haben ein unterschiedliches Alter (Grafik 2c).

Adjuvante Therapien eradizieren bei einem Teil der Patientinnen alle Metastasen (Grafik 2d), das Langzeitüberleben wird verbessert.

Bei anderen Patientinnen wird nur ein Teil der Metastasen eradiziert, bevorzugt Skelett- und Lungenmetastasen. Da diese Metastasen häufig zu Beginn der Metastasierung auftreten, verlängert ihre Eradizierung die MET-freie Zeit bis zu später auftretenden Metastasen (z. B. Leber- und ZNS-Metastasen).

Das Überleben ab Metastasierung wird durch den Wegfall der frühen Metastasen kürzer (Grafik 2e). Dies ist eine plausible Erklärung, zumal die Daten keine Hinweise auf zunehmende Aggressivität der verbleibenden Metastasen geben.

Hypothesengenerierung

Vielleicht weil der Effekt so plausibel ist, drängen sich Fragen auf:

1. Die evolutionäre Entwicklung von Primärtumoren zu mehr Heterogenität durch nonsynonyme Mutationen ist vielfach nachgewiesen (13, 26). Hat diese Heterogenität, die den Metastasen im Verlauf mitgegeben wird, auch eine Bedeutung für die Eradizierbarkeit? Steigt die intrinsische Resistenz mit der Heterogenität? Bei Diagnose prävalente große und in der Regel früh initiierte Metastasen müssten im Vergleich zum Primärtumor mehr Unterschiede zeigen als kleine Metastasen, die von einem evolutionär fortgeschrittenen Mammakarzinom spät initiiert werden (Grafik 2c). Die früh initiierten Metastasen und die Mammakarzinome haben sich lange parallel und unabhängig voneinander evolutionär weiterentwickelt.

2. Werden Resistenzen unter Therapie erworben, so würde eine wirksame adjuvante Therapie bei kleinen und spät auftretenden Metastasen ebenfalls keinen Effekt zeigen. Bei großen Metastasen würden Remissionen bis auf wenige resistente Tumorzellen und ein Restart eine Verlängerung der MET-freien Zeit bewirken. Die Verteilung der MET-freien Zeiten würde sich bei wirksamen adjuvanten Therapien verändern, sowohl bei Resistenzinduktion als auch bei erworbenen Heterogenitätseffekten.

3. Auch die Hypothese, dass Metastasen selbst einer evolutionären Veränderung unterliegen und parallel zum Primärtumor erst Progressionskompetenz erwerben (27), müsste kleine prävalente Metastasen häufiger eradizieren und eine Metastasierung nach langer metastasenfreier Zeit seltener machen. Eine solche differenzielle Wirksamkeit in Bezug auf bestimmte Organmetastasen ist bisher nicht erkennbar. Zudem werden erworbene Resistenzen durch fehlende Wirksamkeit der adjuvanten Therapie bei Metastasen in Leber und ZNS infrage gestellt. Die Verkürzung des Überlebens ab Metastasierung ist bisher nicht durch eine induzierte Resistenz von besonders aggressiven Metastasen zu erklären (28).

Wirkungsweisen der adjuvanten Therapie in verschiedenen Organen, die Abhängigkeit vom Mikroenvironment (29), der Zusammenhang mit einer zunehmenden Heterogenität sowie Resistenzmechanismen sind zu wenig bekannt, um notwendige Patientenzahlen und akribische Beobachtungen festzulegen. Andererseits resultiert aus der partiell erfolgreichen Metastaseneradikation die Frage, weshalb endokrine Langzeittherapien von 5 und mehr Jahren einen Nutzen haben.

Ist mit dem Trial-and-error-Prinzip ein neues Wirkungsprinzip für Dauertherapien aufgedeckt worden? Bisher fehlt eine Erklärung, weil die Ergebnisse weder mit Chronifizierungen durch Zellzyklusblockade noch mit Eradikation vereinbar sind.

Insgesamt ist festzustellen, dass aufgrund der Vielzahl der molekularbiologischen Erkenntnisse viele Hypothesen wuchern. Die hier skizzierten einfachen Fakten zum Metastasierungsprozess sind ein Nadelöhr der Realität, durch das Hypothesen und Effekte passen sollten. Dazu ist die Grundlagenforschung gefordert.

Fazit

  • Aktuelle Studien liefern die zeitgemäßen Therapiestandards. Die in der Regel kleinen Fortschritte und das kurze Follow-up können beeindruckende Langzeitergebnisse verbergen, die ein Krebsregister mit Daten aus 4 Dekaden und langem Follow-up zeigen kann.
  • Die dargestellte Thematik ist ein Beispiel für die Methodik, Kohorten über Zeit, Alter und vielfältige Therapiestrategien multivariat zu vergleichen („comparative effectiveness research“) (30).
  • Aus den Ergebnissen können auch Fragen abgeleitet und Impulse für die präklinische und translationale Forschung gegeben werden.
  • Es verdeutlicht, wie wichtig eine enge Vernetzung klinischer Krebsregister mit der onkologischen Grundlagenforschung und den Resultaten der Versorgung von Patienten ist. Leider werden die klinischen Krebsregister zum Teil neu mit Distanz zu den Universitäten eingerichtet (SGB V § 65 c).
  • Nur im kontinuierlichen wissenschaftlichen Austausch können Erkenntnisse entstehen, die direkt der Patientenversorgung zugute kommen.

DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.05

Prof. Dr. rer. biol. hum. Dieter Hölzel,

Dr. rer. biol. hum. Gabriele Schubert-Fritschle,

Prof. Dr. med. Jutta Engel, M.P.H.

Tumorregister München (TRM) des Tumorzentrums München (TZM) am Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE), Ludwig-Maximilians-Universität (LMU), München

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4817

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Skizzen zum Wachstum eines Primärtumors, zu dessen initiierten Metastasen und ihrer Behandlung
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Skizzen zum Wachstum eines Primärtumors, zu dessen initiierten Metastasen und ihrer Behandlung
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