ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 3/2017Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial konventioneller Zytostatika

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial konventioneller Zytostatika

Dtsch Arztebl 2017; 114(48): [19]; DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.04

Petri, Holger

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Durch die geringe therapeutische Breite von Zytostatika sind Änderungen in der Pharmakokinetik durch Arzneimittelinteraktionen von hoher klinischer Relevanz.

Bei gleicher Dosis antineoplastischer Arzneimittel kann das individuelle Ansprechen hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit stark variieren. Unterschiedliche Plasmaspiegel einzelner Zytostatika und ihrer Metaboliten sind auch abhängig von der Funktionalität der Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyme. In der Interaktionstabelle (Tabelle) wird das Verhalten häufig eingesetzter Krebsmittel zu den CYP-Enzymen dargestellt.

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen ausgewählter konventioneller Zytostatika
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen ausgewählter konventioneller Zytostatika
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen ausgewählter konventioneller Zytostatika
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Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist ein Prodrug. An der Bioaktivierung und an der Detoxifikation sind Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyme maßgeblich beteiligt. Das polymorph exprimierte Enzym CYP2B6 hat den größten Anteil an der Bildung des aktiven Metaboliten 4-Hydroxycyclophosphamid, das weiter zum letztlich zytotoxischen Phosphoramidlost abgebaut wird. Über CYP3A4 findet primär die Detoxifikation statt (1).

Modulatoren dieser beiden Isoenzyme können somit Einfluss auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Cyclophosphamid-Therapie haben. Carbamazepin und Phenytoin sind Induktoren von CYP2B6 und 3A4 (Grafik).

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2B6, 2C8 und 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2B6, 2C8 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2B6, 2C8 und 3A4

Bei einem Patienten unter Hochdosischemotherapie verursachte Carbamazepin an Tag 1 einen Anstieg der AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von 4-Hydroxycyclophosphamid um 58 % (2).

In einem anderen Fallbericht steigerte Phenytoin die Bildung von 4-Hydroxycyclophosphamid um 51 %, und die maximale Plasmakonzentration war um 600 % erhöht. In der Konsequenz wurde die Absolutdosis von Cyclophosphamid von 2 835 mg auf 1 500 mg gesenkt, ohne dass sich dies negativ auf den Behandlungserfolg ausgewirkt hätte (3).

5-Fluorouracil und Capecitabin

Der Antimetabolit 5-Fluorouracil und sein Prodrug Capecitabin sind potente Hemmer von CYP2C9. Das Antikonvulsivum Phenytoin wird primär über CYP2C9 abgebaut. Die Kombination mit den beiden Antimetaboliten führte in Fallberichten bis zu einem 4-fachen Anstieg der Phenytoin-Exposition mit hieraus folgenden Intoxikationen (4).

Auch Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin sind Substrate von CYP2C9. Die beiden Fluoropyrimidine können die Antikoagulanzien-Plasmaspiegel und somit das Blutungsrisiko erhöhen (5).

Andere Substrate von CYP2C9 sind die Sulfonylharnstoff-Antidiabetika Glibenclamid und Glimepirid (6). Es besteht die Gefahr von Hypoglykämien.

5-Fluorouracil wird CYP-unabhängig über das polymorphe Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) abgebaut (7).

Irinotecan

Der Topoisomerase-I-Inhibitor Irinotecan wird zu etwa 3 % über Carboxylesterasen zum Metaboliten SN-38 verstoffwechselt, dessen antineoplastische Aktivität 100- bis 1 000-mal höher ist als die seiner Muttersubstanz. SN-38 wird weiter über die Uridin-5ʼ-Diphosphat-Glucuronosyltransferase-(UGT)1A1 abgebaut. Andere inaktive Metaboliten werden über CYP3A4 gebildet (8).

Ketoconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 (Grafik) und hemmt UGT1A1 (9). Ketoconazol verminderte in einer Studie die AUC des über CYP3A4 gebildeten oxidativen Hauptmetaboliten APC um 87 %, während die AUC von SN-38 um 109 % erhöht war (10).

Johanniskraut induziert CYP3A4 und UGT1A1. In einer Interaktionsstudie mit 5 Patienten senkte Johanniskraut die Plasmakonzentration von SN-38 um 42 % und sollte daher in Kombination mit Irinotecan vermieden werden (11).

Eine auf dem CYP3A4-Phänotyp basierende Dosisadjustierung von Irinotecan führte in einer Untersuchung zu einem selteneren Auftreten schwerer Neutropenien und Blutbildstörungen (8).

Docetaxel und Paclitaxel

Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol senkte in einer Studie mit 7 Patienten die Docetaxel-Clearance um 49 % (12). Die Hemmung des Abbaus von Docetaxel durch Ritonavir wird für schwerwiegende Nebenwirkungen des Taxans bei 3 HIV-Patienten verantwortlich gemacht (13). In einem Tierversuch erhöhte sich die AUC von Docetaxel durch Ritonavir und Ketoconazol um das 6,9- beziehungsweise 3,1-Fache.

CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason und Efavirenz blieben ohne nennenswerten Effekt auf pharmakokinetische Parameter (14).

In einer Studie mit Johanniskraut sank die AUC in Kombination mit Docetaxel um 12 % (15).

Paclitaxel wird primär über CYP2C8 und nachgeordnet über CYP3A4 abgebaut. Das Nebenwirkungsprofil ist bei gleichzeitiger Medikation von CYP2C8-Inhibitoren verschlechtert. Beispielsweise verdoppelt der Glucuronid-Metabolit von Clopidogrel als potenter CYP2C8-Inhibitor das Risiko für schwerwiegende periphere Neuropathien und Blutbildstörungen bei einer höheren Taxan-Dosis (16).

CYP3A4-hemmende Proteasehemmer führten in einer Pilotstudie zu einer erhöhten Paclitaxel-Exposition. Hierdurch wurden aber weder Verträglichkeit noch Wirksamkeit beeinflusst (17).

Vinca-Alkaloide

Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Vinorelbin werden über CYP3A4 verstoffwechselt (18). Die Komedikation von Azol-Antimykotika, mit Ausnahme von Fluconazol, führt bei Patienten unter Vincristin-Therapie häufiger zu schweren neurotoxischen Nebenwirkungen. Die CYP3A4-hemmende Potenz von Fluconazol ist schwächer ausgeprägt als die anderer Azole (19). Die CYP3A4-induzierenden Antikonvulsiva Carbamazepin und Phenytoin senken die AUC von Vincristin durchschnittlich um 43 % (20).

CYP3A5 hat in vitro einen größeren Anteil am Abbau von Vincristin als CYP3A4 (18). Es gibt Hinweise, dass Patienten, die CYP3A5 exprimieren, ein niedrigeres Risiko neurotoxischer Nebenwirkungen aufweisen (21). In der mitteleuropäischen Bevölkerung sind zum Teil über 90 % Träger von Genen, die für funktionsdefiziente Enzyme kodieren (22).

In einer Untersuchung mit pädiatrischen Patienten ließ sich kein Zusammenhang feststellen zwischen dem Polymorphismus von CYP3A5 und dem Vincristin-Plasmaspiegel (23). Welchen Einfluss CYP3A5-bedingte Interaktionen auf den Vincristin-Plasmaspiegel haben, bleibt somit noch zu klären.

Konventionelle Zytostatika werden seit rund 60 Jahren eingesetzt. Foto: RFBSIP/stock.adobe.com
Konventionelle Zytostatika werden seit rund 60 Jahren eingesetzt. Foto: RFBSIP/stock.adobe.com

Fazit

  • Der Stoffwechsel über CYP-Enzyme ist für den Metabolismus zahlreicher konventioneller Zytostatika von Bedeutung. Der Toxizität der Substanzen ist es geschuldet, dass Daten aus klassischen Interaktionsstudien in der Regel mit gesunden, jungen Probanden fehlen.
  • Die Übertragbarkeit der aus In-vitro- und Tierstudien gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen ist nicht ohne Weiteres möglich.
  • Alternativ können In-vivo-Studien mit Patienten und Kasuistiken nützliche Hinweise zu potenziell klinisch relevanten Interaktionen bieten. Hierzu ist es notwendig, die Literatur auf diesbezügliche Signale fortlaufend zu beobachten.
  • Für die in diesem Beitrag nicht beschriebenen konventionellen Zytostatika gilt bei der Bewertung CYP-bedingter Interaktionen in Analogie die Fragestellung, welche Bedeutung die Metaboliten für Wirkung und Verträglichkeit haben.
  • Nicht zuletzt können zahlreiche weitere Vorgänge in der Biotransformation (Phase-II-Reaktionen, Verteilung durch Arzneimitteltransporter) eine Rolle spielen, sodass zu jeder individuellen Therapie aufgrund der Schwere der Erkrankung eine Interaktionsprüfung obligat ist.

DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.04

Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie

Werner Wicker Klinik, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4817

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Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2B6, 2C8 und 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2B6, 2C8 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2B6, 2C8 und 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen ausgewählter konventioneller Zytostatika
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen ausgewählter konventioneller Zytostatika
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen ausgewählter konventioneller Zytostatika
1.De Jonge ME, Huitema ADR, Rodenhuis S, et al.: Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide, Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1135–64 CrossRef MEDLINE
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