ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 3/2017Thrombose und Krebs: Prophylaxe und Therapie

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Thrombose und Krebs: Prophylaxe und Therapie

Dtsch Arztebl 2017; 114(48): [4]; DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.01

Habbel, Piet; Riess, Hanno

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Tumorpatienten mit einer Thrombose haben schlechtere Überlebenschancen als Krebskranke ohne ein solches Ereignis. Dennoch wird eine routinemäßige Thromboseprophylaxe aller Tumorpatienten nicht empfohlen.

Foto: Science Photo Library/Steve Gschmeissner
Foto: Science Photo Library/Steve Gschmeissner

Bereits vor über 150 Jahren wurde erstmals der Zusammenhang zwischen Tumorerkrankungen und Thromboseleiden medizinisch beschrieben. Dabei bilden Thrombosen die häufigsten und gefährlichsten Komplikationen für Krebspatienten.

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Tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE), zusammengefasst unter dem Begriff der venösen Thromboembolie(n) (VTEs), sowie Thrombosen der oberflächlichen Hautvenen (oberflächliche Venenthrombose; OVT) treten häufig bei Tumorpatienten auf (15). Sie verschlechtern deren Prognose, sind wesentliche Ursache für die Mortalität, komplizieren die Therapie und beeinträchtigen die Lebensqualität (6, 7). Eine antithrombotische Therapie erhöht zudem das malignomassoziierte Blutungsrisiko. Prophylaxe und Therapie der Thromboembolie bei Tumorpatienten unterscheiden sich in wesentlichen Aspekten von dem Vorgehen bei Nichttumorpatienten.

Etwa 20 % aller VTEs treten bei Krebspatienten auf, umgekehrt entwickeln etwa 20 % aller Krebspatienten in ihrem Krankheitsverlauf VTEs (2, 8). Aufgrund der sich verändernden Altersstruktur sowie der zunehmenden Lebenserwartung von Krebspatienten ist eine relative und absolute Zunahme von VTEs bei Krebskranken zu erwarten.

Das Risiko für VTEs ist gegenüber Nichttumorpatienten etwa 4- bis 7-mal erhöht, wobei eine große Varianz in Abhängigkeit von Tumorentität und -stadium (9) sowie patienten- und behandlungsabhängigen Faktoren (Grafik 1) besteht. Auf diese Zusammenhänge sollte hingewiesen und Tumorpatienten über erste Symptome einer VTE aufgeklärt werden.

Risikofaktoren der Entstehung von venösen Thromboembolie(n) bei Tumorpatienten (mod. nach [9])
Risikofaktoren der Entstehung von venösen Thromboembolie(n) bei Tumorpatienten (mod. nach [9])
Grafik 1
Risikofaktoren der Entstehung von venösen Thromboembolie(n) bei Tumorpatienten (mod. nach [9])

Bei VTEs ohne erkennbaren Hinweis auf ein auslösendes Ereignis ist an das Vorliegen einer paraneoplastischen Thrombose zu denken; das Risiko eines Malignoms in den folgenden Monaten ist gegenüber Individuen ohne VTE etwa 1½- bis 2-fach erhöht (10). Auch bei fehlendem Hinweis auf eine zugrunde liegende Krebserkrankung sollte die Durchführung der alters- und geschlechtsspezifischen Vorsorgeuntersuchungen angeregt werden (11).

Prophylaxe bei Tumorpatienten

Kranken­haus­auf­enthalte, Operationen, zentrale (venöse) Verweilkatheter, medikamentöse Tumortherapien und anderes (Grafik 1) erhöhen das individuelle Risiko für venöse Thromboembolien. Daher empfehlen die Leitlinien eine medikamentöse Hochrisiko-VTE-Prophylaxe für:

  • hospitalisierte chirurgische Tumorpatienten (meist für 4–5 Wochen postoperativ)
  • und – auf limitierterer Datenbasis – auch für nichtchirurgische Tumorpatienten im Krankenhaus unter Berücksichtigung von Mobilität und Kontraindikationen.

Bei ambulant behandelten Krebspatienten ist die Indikation für eine primäre medikamentöse VTE-Prophylaxe individuell zu stellen, insbesondere bei Patienten mit Pankreas-, Magen- oder Lungenkarzinomen (12).

Diagnostik

Tumorpatienten beklagen oft grundkrankheits- oder therapieassoziierte Beschwerden, denen auch eine venöse Thromboembolie zugrunde liegen kann. Nicht selten werden „inzidentelle“ VTEs erstmals bei Tumorverlaufsuntersuchungen entdeckt.

Die klinische Symptomatik einer oberflächlichen Venenthrombose mit spontaner oder druckschmerzhafter Entzündung längs des indurierten Verlaufs einer oberflächlichen Hautvene ist meist eindeutig. Zur Bestimmung der Ausdehnung der Thrombosierung und um eine (nicht selten gleichzeitige) tiefe Venenthrombose im Bereich der ipsi- oder kontralateralen unteren Extremität auszuschließen, sollte hier eine dopplersonographische Diagnostik erfolgen (11).

Im Gegensatz zu Nichttumorpatienten ist die Bestimmung des D-Dimer-Werts – mit hoher negativer Prädiktivität bei im Referenzbereich liegendem Testergebnis – in aller Regel nicht hilfreich, da bei bekannter manifester Tumorerkrankung von erhöhten D-Dimer-Werten ausgegangen werden kann.

Gemäß dem Leitlinienalgorithmus der AWMF (11) ist daher bei Tumorpatienten unmittelbar eine objektivierende Diagnostik mittels Kompressions- oder Duplex-Sonographie beziehungsweise im Fall eines LE-Verdachts mittels moderner kontrastmittelgestützter Computertomographie (Multislice-CT) durchzuführen.

OVT-Therapie bei Tumorpatienten

Spezifische Studien für die Behandlung von oberflächlichen Venenthrombosen bei Tumorpatienten fehlen. Die längerfristige Antikoagulation mit 2,5 mg Fondaparinux für 45 Tage, ergänzt durch lokale Kompression und nichtsteroidale antiinflammatorische Medikation, ist die bestbelegte Therapie der Wahl (13, 14).

Sollten sich die klinischen Symptome nach Einleitung der Antikoagulationstherapie nicht zügig zurückbilden oder gar über Wochen fortbestehen, so ist (nach Ausschluss der Progression zu einer TVT) die Prolongierung der Antikoagulation und/oder eine Intensivierung der Therapie in Betracht zu ziehen.

Initialtherapie/Sekundärprophylaxe

Die akute therapeutische Antikoagulation mit NMH bei tumorassoziierter VTE („cancer-associated thrombosis“, CAT), unterstützt durch symptomadaptierte externe Kompressionsbehandlung, soll das Fortschreiten der Thrombosierung beziehungsweise das Auftreten einer Lungenembolie verhindern und die akuten Symptome lindern (11). Damit gelingt es, die CAT-assoziierte Mortalität sowie die – bei Tumorpatienten häufig ausgeprägtere – Morbidität zu reduzieren, die Lebensqualität der Betroffenen zu erhalten respektive wiederherzustellen.

Metaanalysen der Initialtherapie (1–2 Wochen) zeigen für die – meist ambulante – Therapie mit niedermolekularen Heparin (NMH) im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin eine höhere Wirksamkeit, weniger Blutungskomplikationen und eine Reduktion der 3-Monats-Mortalität (15).

In Abweichung zum Vorgehen bei Nichttumorpatienten wird in den Konsensleitlinien die Fortführung der therapeutischen Antikoagulation bei CAT mit NMH für (3–)6 Monate empfohlen (11, 16).

Ausschlaggebend dafür sind im Wesentlichen 2 größere (CLOT, CATCH) und einige kleinere Studien sowie deren Metaanalyse, die zeigen, dass durch eine fortgeführte therapeutische Antikoagulation mit NMH im Vergleich zu einem oralen Vitamin-K-Antagonisten (Ziel-INR 2–3) bei vergleichbarem Blutungsrisiko eine Halbierung der VTE-Rezidive erreicht werden kann (Grafik 2) (17).

Metaanalyse zur 3- bis 6-monatigen Antikoagulation mit NMH im Vergleich zur Standardtherapie mit NMH, gefolgt von VKA (mod. nach [17])
Metaanalyse zur 3- bis 6-monatigen Antikoagulation mit NMH im Vergleich zur Standardtherapie mit NMH, gefolgt von VKA (mod. nach [17])
Grafik 2
Metaanalyse zur 3- bis 6-monatigen Antikoagulation mit NMH im Vergleich zur Standardtherapie mit NMH, gefolgt von VKA (mod. nach [17])

Dennoch treten bei 5–10 % der Tumorpatienten bevorzugt in den ersten 3 Monaten VTE-Rezidive auf. Bei diesen Patienten soll die Dosis des NMH um 20–30 % ohne Labormonitoring eskaliert werden (18). Analog zur Initialtherapie der akuten CAT sollte in den ersten Tagen nach Dosiserhöhung das klinische Ergebnis überprüft und auf Blutungszeichen untersucht werden (11).

Nur bei Kontraindikationen für NMH (z. B. heparininduzierte Thrombozytopenie Typ 2) sowie Undurchführbarkeit der subkutanen Applikationen (z. B. bei Ablehnung durch den Patienten) sollte der Einsatz oraler Antikoagulantien in Betracht gezogen werden (11, 6).

Die in den letzten Jahren zusätzlich zu den Vitamin-K-Antagonisten für die Behandlung der VTE zugelassenen nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) zeigen in großen Zulassungsstudien – mit präparatspezifischen Unterschieden – gegenüber der Standardtherapie (NMH → VKA [Ziel-INR 2–3]) eine vergleichbare Wirksamkeit bei vermindertem Risiko für schwere Blutungskomplikationen (19). Patienten mit manifester Tumorerkrankung und aktiver (chemotherapeutischer) Behandlung wurden in die meisten dieser Studien nicht oder nur sehr wenig eingeschlossen.

Die verfügbaren Subgruppenanalysen von – unzureichend charakterisierten „leichteren“ – Tumorpatienten bestätigen alte Ergebnisse, die erhöhte Risiken für VTE-Rezidive und Blutungen bei Tumorpatienten gegenüber Nichttumorpatienten zeigten.

Dass in diesen Studien die Tumorpatienten „weniger krank“ waren, zeigt sich auch in der niedrigeren Mortalität und der besseren Qualität der VKA-Therapie im Vergleich zu den Patienten in CLOT- und CATCH-Studie.

Eine Metaanalyse der in den NOAK-Studien enthaltenen „Tumorpatienten mit akuter VTE“ zeigt eine im Vergleich zum Standardtherapiearm (NMH → VKA) vergleichbare Wirksamkeit bei möglicherweise reduziertem Blutungsrisiko (20).

Erste Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien, die ein NOAK mit der leitlinienkonformen Therapie mittels NMH bei CAT prüfen, werden in den nächsten Wochen erwartet.

Wie lange antikoagulieren?

Bei vielen Tumorpatienten mit venösen Thromboembolien bleibt auch nach 3- bis 6-monatiger Antikoagulation der Risikofaktor „aktive Tumorerkrankung“ fortbestehen, sodass in diesen Fällen auf niedrigerem Evidenzniveau eine langfristigere Fortführung der Antikoagulation unter vorrangiger Berücksichtigung des Blutungsrisikos empfohlen wird.

Basierend auf den individuellen Erfahrungen bei der mehrmonatigen NMH-Therapie onkologischer Patienten ist dann eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung zu empfehlen, in die neben der Malig-nomart, -dynamik und -behandlung die Mobilität, morphologische Befunde (Thrombusrückbildung), Laborwerte (C-reaktives Protein, D-Dimer u. a.), insbesondere aber auch die Patientenpräferenz mit einbezogen werden sollten.

Prospektive Daten zur prolongierten Antikoagulation über 6 Monate hinaus liegen nur für NMH vor (21, 22), jedoch ohne Vergleich mit anderen Antikoagulanzien.

Daher kann individuell neben der Fortführung der Antikoagulation mit NMH auch eine orale Therapie mit NOAKs oder VKA in Betracht gezogen werden (11).

DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.01

Dr. med. Piet Habbel,

Prof. Dr. med. Hanno Riess

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie,
Onkologie und Tumorimmunologie, Charité, Universitätsmedizin Berlin

Interessenkonflikt: Prof. Riess gibt Beraterhonorare von den Firmen Aspen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Leo Pharma und Pfizer an. Dr. Habbel erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4817

Ursachen von Thrombosen bei Tumorpatienten

Sowohl venöse Thromboembolien als auch Tumorerkrankungen nehmen mit fortschreitendem Alter zu. Zudem lösen maligne Erkrankungen Akute-Phase-Reaktionen aus, die über Aktivierung der Komplement- und Gerinnungskaskade zu einem erhöhten Thromboserisiko beitragen.

Auf die Virchow’sche Trias bezogen, verändert sich durch die Akute-Phase-Reaktion die Blutzusammensetzung bei Tumorpatienten: Hohes Fibrinogen, hohe Faktor-VIII-Werte, hohe Leukozyten- und Thrombozytenzahlen erhöhen die Gerinnungsneigung. Nicht selten kommt es durch Tumoren zu einer Gefäßkompression.

Das Ovarialkarzinom zum Beispiel drückt auf die Beckenvene und behindert den Venenfluss, oder der Gallenwegtumor drückt auf die Pfortader und beeinträchtigt den Pfortaderfluss. Die Stase begünstigt die Entstehung einer Thrombose. Es kommt auch zu Gefäßwandschäden, wenn beispielsweise ein Tumor ein Gefäß infiltriert oder tumorassoziierte Zytokine das Endothel schädigen.

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Risikofaktoren der Entstehung von venösen Thromboembolie(n) bei Tumorpatienten (mod. nach [9])
Risikofaktoren der Entstehung von venösen Thromboembolie(n) bei Tumorpatienten (mod. nach [9])
Grafik 1
Risikofaktoren der Entstehung von venösen Thromboembolie(n) bei Tumorpatienten (mod. nach [9])
Metaanalyse zur 3- bis 6-monatigen Antikoagulation mit NMH im Vergleich zur Standardtherapie mit NMH, gefolgt von VKA (mod. nach [17])
Metaanalyse zur 3- bis 6-monatigen Antikoagulation mit NMH im Vergleich zur Standardtherapie mit NMH, gefolgt von VKA (mod. nach [17])
Grafik 2
Metaanalyse zur 3- bis 6-monatigen Antikoagulation mit NMH im Vergleich zur Standardtherapie mit NMH, gefolgt von VKA (mod. nach [17])
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