ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 3/2017Anämie- und Blutmanagement: Neubewertung in verschiedenen Indikationen

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Anämie- und Blutmanagement: Neubewertung in verschiedenen Indikationen

Dtsch Arztebl 2017; 114(48): [29]; DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.07

Aapro, Matti; von Haehling, Stephan; Jelkmann, Wolfgang; Link, Hartmut; Meybohm, Patrick; Seiler, Sabine; Zacharowski, Kai

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Die Leitlinien unterstützen den Einsatz von Erythropoese stimulierende Substanzen bei Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten. Den Empfehlungen wird aber zu selten gefolgt.

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Die Anämie ist meist keine eigenständige Erkrankung, sondern ein Symptom multifaktorieller Genese, das über alle medizinischen Fachdisziplinen hinweg beobachtet werden kann. Konkret wird unter einer Anämie eine verminderte Hämoglobin-(Hb-)Konzentration des Blutes oder ein verminderter Hämatokrit (Hk) verstanden.

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Nach der Definition der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) liegt eine Anämie vor, wenn bei Männern eine Hämoglobinkonzentration (Hb-Wert) von 13 g/dl (8,07 mmol/l) und bei Frauen von 12 g/dl (7,45 mmol/l) unterschritten wird (1).

In bis zu 80 % der Fälle ist Eisenmangel die Ursache für das Auftreten einer Anämie (2).

Es wird geschätzt, dass weltweit etwa 600 Millionen Menschen an Eisenmangel leiden. In Europa liegt die Prävalenz bei 5–10 %, bei Frauen im gebärfähigen Alter etwa bei 20 % (2).

Eine Anämie kann für onkologische und kardiologische Patienten (vor allem für solche mit Herzinsuffizienz), aber auch für Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff oder eine Intervention vorgenommen werden soll, folgenschwer sein. Sie muss ätiologisch abgeklärt und idealerweise einem Behandlungsversuch zugeführt werden. Die Anämiekorrektur sollte auf der Basis eines evidenzbasierten, multimodalen Patient-Blood-Management-(PBM-)Konzepts erfolgen, dem eine leitliniengerechte, rationale Indikationsstellung für die Therapiewahl zugrunde liegt.

Allgemeine Anämietherapie

Grundsätzlich orientiert sich die Therapie an der jeweiligen Ätiologie der Anämie. Demzufolge sollte, wann immer möglich, zunächst die Anämieursache eruiert und behandelt werden.

Bei symptomatischen Patienten mit hochgradiger Anämie (Hk < 24–21 % respektive Hb-Wert < 7–8 g/dl (4,35–4,97 mmol/l) sollten Erythrozytenkonzentrate (EKs) transfundiert werden (3).

Zudem stehen für die antianämische Behandlung Erythropoese stimulierende Substanzen (ESAs) zur Verfügung. Ihre Anwendungsgebiete sind den jeweiligen Fachinformationen der Präparate zufolge:

  • die symptomatische Anämie bei chronischer Nieren-insuffizienz (renale Anämie) und
  • die symptomatische Anämie sowie die Reduktion des Transfusionsbedarfs bei onkologischen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten.

Bei der Anämietherapie ist ein möglicher Eisenmangel als Ursache der Anämie zu berücksichtigen, der insbesondere bei Tumorpatienten oft vorkommt (4). Eine orale Eisengabe ist dabei wenig zielführend, da bei Krebspatienten häufig eine subklinische oder gar klinisch fassbare inflammatorische Situation zur Aktivierung der Produktion von Akutphaseproteinen und damit auch von Hepcidin führt, das in der Folge die Eisenabsorption im Duodenum und die Freisetzung von Eisen aus den Eisenspeichern erheblich beeinträchtigt (funktioneller Eisenmangel). Diese Blockade kann therapeutisch vor allem durch die Gabe (hoher Dosen) intravenösen Eisens (i.v.-Eisen) durchbrochen werden (5).

Um einen funktionellen Eisenmangel bei Anämie zu beheben, kann eine ESA-Therapie mit einer i.v.-Eisengabe kombiniert werden (6).

Der durch i.v.-Eisen bei funktionellem Eisenmangel erzielte Nutzen muss gegen potenzielle Risiken, wie zum Beispiel das geringe Risiko einer anaphylaktischen Reaktion oder das sehr geringe Risiko einer Eisenüberladung, abgewogen werden (6).

Spezielle Anämietherapie

Die symptomatische Anämie ist eine Komplikation, die bei Tumorpatienten häufig auftritt (6). Ursache dafür kann sowohl die Tumorerkrankung selbst als auch deren Therapie sein, wobei die Prävalenz vom Tumortyp und -stadium abhängig ist. Besonders oft treten Anämien bei Patienten mit Lungenkrebs (71 %) und gynäkologischen Tumoren (65 %) auf (7).

Etwa die Hälfte der Krebspatienten mit nichthämatologischer Erkrankung, die eine Chemo- oder Radiotherapie erhalten, leiden unter einer Anämie. Diese verläuft zumeist leichtgradig, selten schwer.

Laut den Leitlinien der European Society of Medical Oncology (ESMO) hat die Anämie nicht nur einen negativen Effekt auf die Lebensqualität, sondern ist auch ein wichtiger Faktor bei der tumorbedingten Fatigue und gilt bei den meisten Krebserkrankungen als negativer prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben (7).

Für die individuelle Therapiewahl bei der Behandlung der tumor- beziehungsweise tumortherapieassoziierten Anämie spielt die Diskussion über die Sicherheit von ESAs und Transfusionen eine zentrale Rolle. Beide führen zu einer Zunahme von thromboembolischen Ereignissen.

Diskutiert wurden in der Vergangenheit eine erhöhte Sterblichkeit und das Risiko für eine Tumorprogression unter einer Anämietherapie mit ESAs bei Tumorpatienten, wenn deren Hb-Werte auf > 12 g/dl (7,45 mmol/l) angehoben wurden. Die Daten zu diesen Nebenwirkungen waren insgesamt jedoch inkonsistent.

Mittlerweile liegen Studienergebnisse vor, die belegen, dass der Nutzen einer ESA-Gabe das Risiko übersteigt und die Tumorprogression nicht erhöht ist, wenn ESAs gemäß den deutschen und internationalen Leitlinien zur Therapie einer chemotherapieinduzierten Anämie eingesetzt werden (Grafik 1) (69).

Algorithmus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Anämietherapie bei Tumorpatienten (mod. nach [5, 34])
Algorithmus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Anämietherapie bei Tumorpatienten (mod. nach [5, 34])
Grafik 1
Algorithmus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Anämietherapie bei Tumorpatienten (mod. nach [5, 34])

Als Risiken einer EK-Gabe wurden unter anderem eine erhöhte Sterblichkeit und Komplikationsrate sowie eine höhere Tumorrezidivrate beschrieben (siehe unten: Erythrozytenkonzentrate) (1013).

ESA-Therapie

Es wurde nachgewiesen, dass der Einsatz von ESAs die Anzahl der benötigten Transfusionen reduziert: Bei Patienten mit einem Hb-Wert ≤ 10 g/dl (≤ 6,21 mmol/l) wurde im Mittel ein Erythrozytenkonzentrat (EK) weniger gegeben (6).

Unter der Behandlung mit ESAs verbessert sich nachweislich auch die Lebensqualität von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie (6).

Eine Metaanalyse bei 4 615 Tumorpatienten hat gezeigt, dass kein Unterschied im Gesamtüberleben besteht, wenn der Einsatz von ESAs korrekt entsprechend der Zulassung erfolgt (das heißt: bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie und einem Hb-Wert ≤ 10 g/dl (≤ 6,21 mmol/l), dass sich die klinischen Beschwerden der Patienten jedoch verbesserten (Peto Odds Ratio 0,99; 95-%-KI 0,89–1,10; p = 0,84) (6).

Eine weitere Metaanalyse hat zudem gezeigt, dass durch eine ESA-Gabe keine Tumorprogression zu erwarten ist (14). Allerdings ist die Datenlage aufgrund der unterschiedlichen Designs der in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien derzeit noch unzureichend.

Festgestellt wurde ein Ansteigen der Ansprechraten, wenn Tumorpatienten mit Anämie kombiniert mit i.v.-Eisen und ESAs behandelt wurden (1521). Diese Beobachtung ist von Bedeutung, weil zwischen 30 % und 50 % der Tumorpatienten mit chemotherapieinduzierter Anämie nur unzureichend auf eine alleinige ESA-Therapie ansprechen (22).

Für die Kombinationstherapie aus ESAs und i.v.-Eisen wurden außerdem ein geringerer Transfusionsbedarf und ESA-Verbrauch und eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten nachgewiesen (23).

Insgesamt unterstreichen die Studienergebnisse, dass ESAs bei indikationsgerechtem Einsatz in der Onkologie zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Anämie einen hohen Stellenwert besitzen und dass ihr Nutzen-Risiko-Profil neu bewertet werden sollte.

Zurzeit werden die Leitlinienempfehlungen für die Anämietherapie mit ESAs bei Tumorpatienten in der Praxis noch zu wenig befolgt. Wie die Auswertung der Daten aus 3 Anämie-Registern zeigt, hat die Verabreichung von Transfusionen zur Behandlung der Anämie im Vergleich zur Anwendung von ESAs in der Vergangenheit deutlich zugenommen (24) – obwohl eine Metaanalyse keinen Hinweis auf ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko bei Patienten mit einem Hb-Zielwert von < 12 g/dl (< 7,45 mmol/l) ergab (6). Die Anämietherapie mit ESAs gehört damit zu den Maßnahmen, die in der Onkologie zu selten genutzt werden.

Erythrozytenkonzentrate

Studien aus Deutschland haben eine starke Präferenz der Ärzte für EK-Transfusionen bei der Anämietherapie aufgezeigt (24, 25). Mit etwa 57 transfundierten EKs pro 1 000 Einwohnern liegt Deutschland beim Blutprodukteverbrauch weltweit an der Spitze. In den Niederlanden werden beispielsweise nur 34 EKs/1 000 Einwohner transfundiert, in Großbritannien 36 und in Norwegen 42 (26). Es gibt wichtige Gründe, diesen hohen EK-Verbrauch zu reduzieren:

Die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit HIV liegt durch den Einsatz hochsensibler prätransfusioneller Testverfahren zwar bei weniger als 1:4 Millionen. Zu den möglichen Risiken und Nebenwirkungen einer EK-Gabe gehören aber hämolytische und immunologisch vermittelte Transfusionsreaktionen, Volumenüberladung, Transfusionshämosiderose, Fehltransfusion sowie Immunsuppression mit neuen Infektionen und Tumorprogression.

Bei transfundierten Patienten wurden außerdem eine erhöhte (Langzeit-)Sterblichkeit, eine höhere Komplikationsrate (thromboembolische Ereignisse, Nierenversagen) und eine höhere Tumorrezidivrate beschrieben (1013).

Blut sollte daher als ein Medikament mit klarer Indikation und relevantem Nebenwirkungsspektrum angesehen und dementsprechend leitlinienkonform, rational und niemals kritiklos eingesetzt werden.

Darüber hinaus müssen die Kosten für Blutkonserven und ihre zunehmend knapper werdende Verfügbarkeit in Betracht gezogen werden (27).

Präoperative Anämie

Dennoch besteht im klinischen Alltag ein hoher Bedarf für eine antianämische Therapie, unter anderem weil die präoperative Anämie ein eigenständiger und unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von postoperativen Komplikationen und einer erhöhten postoperativen Sterblichkeit ist (28).

So erhöht sich das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten mit leichtgradiger Anämie (Hb-Werte 9–12 g/dl [5,59–7,45 mmol/l]) auf 3,5 % und bei schwerer Anämie (Hb-Werte < 9 g/dl [< 5,59 mmol/l]) auf 10,2 % im Vergleich zu nichtanämischen Patienten mit 0,8 % (Grafik 2).

Einfluss einer präoperativen Anämie auf das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten (mod. nach [28])
Einfluss einer präoperativen Anämie auf das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten (mod. nach [28])
Grafik 2
Einfluss einer präoperativen Anämie auf das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten (mod. nach [28])

Eine nicht therapierte (aber behandelbare) Anämie sollte somit als eine Kontraindikation für einen elektiven Eingriff angesehen werden.

Im klinischen Alltag führt die Diagnose einer Anämie jedoch nur selten zu einem rechtzeitigen Therapieversuch oder zur Verschiebung eines Elektiveingriffs nach Anämiekorrektur (29, 30).

Patient Blood Management

Aus den möglichen Problemen und Herausforderungen der Transfusionstherapie einerseits und der Neubewertung von ESAs und der i.v.-Eisentherapie andererseits ergibt sich im Hinblick auf die Anämietherapie und das Blutmanagement in der Praxis ein erheblicher Handlungsbedarf.

Einen möglichen Lösungsansatz bietet das multidisziplinäre Patient Blood Management (PBM), dessen Umsetzung bereits seit 2011 von der WHO gefordert wird (26). PBM ist ein interdisziplinäres Diagnose- und Therapiekonzept, das unter Berücksichtigung modernster medizinischer Erkenntnisse zur Steigerung der Patientensicherheit eingesetzt wird.

PBM ruht auf 3 multidisziplinären Säulen, die evidenzbasierte Maßnahmen bündeln (31):

  • Die erste Säule beinhaltet die frühe Detektion und Behandlung einer Anämie entsprechend der WHO-Definition vor elektiven Eingriffen mit hoher Transfusionswahrscheinlichkeit (> 10 %).
  • Bei der zweiten Säule handelt es sich um Maßnahmen zur Minimierung des Blutverlustes und die vermehrte Nutzung fremdblutsparender Maßnahmen.
  • Die dritte Säule fasst den rationalen Einsatz von Blutkonserven entsprechend der Querschnittsleitlinie der Bundes­ärzte­kammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten zusammen (3).

Die Gestaltung und Einführung des PBM erfolgt am besten durch interdisziplinäre Teams, die zunächst Versorgungsstrukturen analysieren und optimieren müssen, um Ressourcen des Patienten zu schonen und zu stärken (31). Dass sich das PBM-Konzept in der Praxis bewährt und sicher ist, zeigen die Ergebnisse einer prospektiven multizentrischen Kohortenstudie mit knapp 130 000 chirurgischen Patienten (32): Bei gleichbleibend niedriger innerklinischer Komplikationsrate reduzierte sich die Anzahl der transfundierten EKs bereits nach 1–2 Jahren im Mittel relativ um 17 % (p < 0,001).

Für die Einführung eines PBM-Konzepts wurde unlängst eine Kostenanalyse publiziert (33). Unter anderem konnte darin gezeigt werden, dass eine Anämiekorrektur mit i.v.-Eisen und mit EKs vergleichbare Kosten verursachen.

Empfehlungen zur Neubewertung

Auf Basis der dargestellten Studiendaten und einer ausführlichen Diskussion im Rahmen eines interdisziplinären Meetings im Mai 2017 in Frankfurt/Main wurde ein Konsensus zur Neubewertung des Anämie- und Blutmanagements erarbeitet. In den Konsensus aufgenommen wurden Empfehlungen, denen ≥ 80 % der Teilnehmer zustimmen konnten. Diese sind:

1. Die Anämie ist ein Symptom, das im klinischen Alltag fachübergreifend häufig beobachtet wird. Die weitreichende Bedeutung der Anämie für die Prognose und die Lebensqualität der Betroffenen wird oft nicht ausreichend gewürdigt beziehungsweise ist nicht ausreichend bekannt.

2. Eisenmangel ist weltweit der häufigste Grund für die Entstehung einer Anämie. Die Anämie ist gleichwohl nicht mit Eisenmangel gleichzusetzen; beide können gemeinsam, aber auch unabhängig voneinander auftreten.

3. Anämie ist eine häufige, multifaktoriell bedingte Komplikation bei Tumorpatienten, die oft mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet ist.

4. ESAs können einen Beitrag dazu leisten, intensive, potenziell prognoseverbessernde, Anämie verursachende Chemotherapieregimes ohne Dosisreduktionen oder Zyklusverschiebungen möglich zu machen.

5. Die Leitlinien internationaler Fachgesellschaften (ESMO, ASH, ASCO) unterstützen den Einsatz von ESAs bei Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten, werden aber zu selten befolgt.

6. Nach sorgfältiger Indikationsstellung und Abwägung von möglichen Nebenwirkungen sind ESAs bei leitliniengerechter Anwendung zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Anämie wirksam und sicher. Ihr Nutzen sollte daher neu bewertet werden.

7. In der Anästhesiologie und Chirurgie werden bislang fast keine ESAs eingesetzt. Neuere Studienergebnisse legen jedoch einen Einsatz auch hier nahe, da der EK-Verbrauch reduziert werden kann.

8. Über die Gabe von EKs sollte in der Regel erst beim Unterschreiten eines Hb-Werts von < 7–8 g/dl (< 4,35–4,97 mmol/l) unter Berücksichtigung der Gesamtsituation des Patienten nachgedacht werden.

9. Eine vorbestehende präoperative Anämie wird bei Elektiveingriffen zu selten in die Therapieplanung einbezogen. Eine unkontrollierte Anämie sollte eine Kontraindikation für einen elektiven Eingriff sein.

10. Durch ein interdisziplinäres Anämiemanagement kann Fremdblut effizienter genutzt werden. Voraussetzung ist die Implementierung eines multidisziplinären Patient Blood Managements, das sich bereits in der Anästhesiologie und Chirurgie bewährt hat. An dem Projekt und seiner Implementierung sollten weitere Fachrichtungen und die entsprechenden Fachgesellschaften beteiligt werden; PBM sollte zukünftig fachspezifisch angepasst werden.

DOI: 10.3238/PersOnko/2017.12.01.07

Dr. med. Matti Aapro

Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Stephan von Haehling

Prof. Dr. med. Wolfgang Jelkmann

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Prof. Dr. med. Patrick Meybohm

Sabine Seiler

Univ.-Prof. Dr. Dr. Kai Zacharowski

Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie

Universitätsklinikum Frankfurt

Interessenkonflikt: Die Autoren geben folgende Beraterhonorare an:
Dr. Aapro von den Firmen Teva, Vifor, Amgen, Sandoz, Hexal; PD Dr. von Haehling von Vifor und Amgen; Prof. Jelkmann von Amgen, Roche, Pfizer, Sandoz, Hexal, Medice, Teva, Janssen-Cilag; Prof. Link von Amgen und Hexal; Frau Seiler von Hexal; Prof. Zacharowski von AIT Wien, B. Braun, Biotest, CSL Behring, Fresenius Kabi, Haemonetics, Hexal, Masimo int., Vifor; Prof. Meybohm Vortragshonorare von CSL Behring, Pharmacosmos, Vifor, Fresenius Kabi, B. Braun, Ferring, Hexal.

Literatur im Internet:
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Algorithmus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Anämietherapie bei Tumorpatienten (mod. nach [5, 34])
Algorithmus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Anämietherapie bei Tumorpatienten (mod. nach [5, 34])
Grafik 1
Algorithmus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Anämietherapie bei Tumorpatienten (mod. nach [5, 34])
Einfluss einer präoperativen Anämie auf das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten (mod. nach [28])
Einfluss einer präoperativen Anämie auf das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten (mod. nach [28])
Grafik 2
Einfluss einer präoperativen Anämie auf das 30-Tage-Sterblichkeitsrisiko bei nicht herzchirurgischen Patienten (mod. nach [28])
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