ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2018Alzheimer-Therapie: Antidementiva scheitern reihenweise

MEDIZINREPORT

Alzheimer-Therapie: Antidementiva scheitern reihenweise

Dtsch Arztebl 2018; 115(5): A-200 / B-175 / C-175

Lenzen-Schulte, Martina

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Kein Forschungszweig stagniert so sehr wie die Suche nach einem Mittel gegen Alzheimer. Wie zum Beweis dafür misslang soeben der Versuch, mit 3 Studien Idalopirdin als neue Arznei in Stellung zu bringen. Zudem zieht sich eine Pharmafirma ganz aus der Alzheimer-Forschung zurück.

Foto: M.Dörr & M.Frommherz/stock.adobe.com
Foto: M.Dörr & M.Frommherz/stock.adobe.com

In der Times steht es, auch in deutschen Journalen und in den Presseberichten der Hersteller sowieso: Sie sprechen vom „Revolutionieren“ der Alzheimer-Therapie, vom „Anhalten“ der Demenzentwicklung, man gibt sich „ziemlich zuversichtlich“ und sieht die „Zeit für erfolgreiche Alzheimer-Medikamente gekommen“, diese gar schon „in Reichweite“ (14).

Ärzte haben dann die Aufgabe, Betroffenen und Angehörigen gegenüber die in den Medien geschürte Euphorie zu dämpfen. Denn in Fachzeitschriften heißt es vielmehr (5): „Warum versagen Alzheimer-Medikamente ständig?“ In der Tat hat kaum ein Bereich der Pharmaforschung mit ähnlich niederschmetternden Ergebnissen (Kasten) zu kämpfen: 72 % der ausgeforschten Substanzen scheitern bereits in den Phase-1-Studien, nur 8 % nehmen die Hürde der Phase 2, und ein Medikament, das nach einer Phase-3-Studie reüssierte und zur Zulassung gelangte, gab es zuletzt 2003 (6). Dies bedeute für die nahezu 400 klinischen Studien, die in den vergangenen 15 Jahren für Antidementiva registriert wurden, eine Versagensquote von nahezu 100 %. Auf diese entmutigende Bilanz macht jetzt Prof. Dr. David A. Bennett vom Rush Alzheimer Zentrum in Chicago aufmerksam (7). Er tut dies anlässlich einer neuerlichen Enttäuschung: Soeben wurden 3 Phase-3-Studien mit mehr als 2 500 Alzheimer-Kranken veröffentlicht, in denen Idalopirdin die Erwartungen nicht erfüllt. Der VFA listet es noch zu einem Zeitpunkt unter den Medikamenten, die 2019 zu einer Zulassung führen könnten, als das JAMA bereits das „Aus“ verkündet hat (8).

Idalopirdin ist ein selektiver Antagonist am 5-Hydroxytryptamin-6-Rezeptor, der cholinerge, noradrenerge, dopaminerge und glutamaterge Neurotransmitter verstärken soll. Man erhoffte sich so eine Verbesserung bekannter symptomatisch wirkender Mittel in Bezug auf die kognitive Leistung. Idalopridin wurde in verschiedener Dosierung gegen Placebo getestet (9). Alle Patienten erhielten quasi als Basistherapie einen der 3 zugelassenen Cholinesterasehemmer. Idalopirdin konnte diese in keiner Konstellation bei milder oder moderater Alzheimer-Symptomatik verstärken.

Prof. Dr. med. Lutz Frölich, der Leiter der Abteilung für Gerontopsychiatrie am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim, ist mit seinem Team an zahlreichen Studien beteiligt, so auch an dieser. Wenn er jetzt einräumt: „Wir Demenzforscher sind in jeder Hinsicht bescheidener geworden“, meint er eine ganze Serie von Niederlagen. Diese betreffen nicht nur die Behandlungsansätze zur Verbesserung der kognitiven Leistung.

Hierfür sind 4 Antidementiva zugelassen, außer den 3 Cholinesterasehemmern Donezepil, Rivastigmin oder Galantamin ist dies Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonist. Dessen Zulassung in den USA im Jahr 2003 bedeutet zugleich die bis heute letzte Zulassung für ein Alzheimer-Medikament (5).

Auch Antikörper versagen

Diese 4 synthetischen Substanzen wirken rein symptomatisch, sie können das Fortschreiten einer Demenz nicht aufhalten (10). Sie verhelfen allenfalls zu einer – gemessen am Verlauf – kurzzeitigen Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten. Nicht nur die Dauer der Wirkung ist überschaubar; erhöht man die Dosis, muss bei den Cholinesterasehemmern zunehmend mit unerwünschten cholinergen Effekten außerhalb des ZNS gerechnet werden.

Die hoffnungsvollen Berichte der letzten Jahre gründen daher in der Entwicklung von sogenannten „disease modifying substances“. Damit meint man Pharmaka, die in zugrunde liegende Pathomechanismen der Alzheimer-Demenz eingreifen und damit den verhängnisvollen Verlauf aufhalten sollen (11). Beim Alzheimer hat hier hauptsächlich die β-Amyloid-Hypothese zur Entwicklung neuer Substanzen geführt. Diese zielen darauf ab, die Bildung neuer Amyloidplaques zu verhindern oder ihren Abbau zu induzieren. Dennoch sind die Substanzen in den letzten Jahren regelmäßig gescheitert – sei es das nichtsteroidale Antiphlogistikum Tarenflurbil oder eine ganze Reihe von Antikörpern, etwa Bapineuzumab und Gantenerumab (5, 12). Zuletzt ist Solanezumab spektakulär gescheitert (13). Die Hoffnungen ruhen nun auf dem Antikörper Aducanumab (14). Allerdings lassen die bisherigen Versuche, die Substanzen in die klinische Prüfung zu zwingen – obwohl die Ergebnisse aus den Phase-2-Studien nicht wirklich überzeugten – zumindest bei den Eingeweihten keine Euphorie mehr aufkommen (15, 16).

Experten sehen das Scheitern zum einen darin begründet, dass die Therapie zu spät beginnt: „Um einen echten Effekt zu sehen, müsste eine Substanz viel früher in die pathologische Entwicklung eingreifen“, sagt Frölich, „aber dazu benötigten wir eindeutigere Kriterien, um zu erkennen, wer wirklich eine solche Demenz entwickelt.“ Wichtig seien daher die derzeit laufenden Studien API und DIAN, die mit genetisch vorbelasteten Großfamilien einen frühen Einsatz von Antikörpern wie Crenezumab testeten (17). „Nicht zuletzt benötigen wir Messinstrumente, die die Wirkung der Substanzen auf die Alltagskompetenz besser abbilden“, betont der Demenzforscher. Und er verdeutlicht, dass hierbei bereits kleine Schritte große Wirkung haben würden: „Wenn wir den Beginn der Demenzsymptomatik nur um wenige Jahre hinauszögern, ist bereits viel gewonnen, denn der gesamte spätere Verlauf ist dann von einer geringeren Krankheitslast geprägt.“

Was Prävention leisten kann

Angesichts der vielen Fehlversuche gewinnen Präventionsstrategien zunehmend an Bedeutung, nicht zuletzt, weil sich auch die vaskulären Risikofaktoren für eine demenzielle Entwicklung als bedeutsam erwiesen haben (3 Fragen an ...). Hier gewinnen multimodale Therapieansätze mit gesunder Ernährung – Stichwort Mittelmeerdiät – und mehr Bewegung an Bedeutung, die gleichzeitig Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen. Immerhin konnte hierfür bereits mehr Evidenz beigebracht werden, was das Aufhalten des geistigen Verfalls angeht, als für Antidementiva (18).

Das weckt aber offenbar gleich neue Begehrlichkeiten, mittels Medikamenten die Lifestyleänderung umgehen zu können. Denn schon werden Antidiabetika als Alzheimer-Medikamente ins Spiel gebracht, einschlägige Titel in der Presse zum neuen „Heilmittel“ ließen auch nicht auf sich warten (19). Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0518
oder über QR-Code.

3 Fragen an ...

Prof. Dr. phil. nat. Gunter P. Eckert, Professor für Ernährung in Prävention und Therapie am Institut für Ernährungswissenschaft der Universität Gießen

Erneut enttäuscht ein Antidementivum, kam das überraschend?

Nicht so sehr. Pfizer hatte bereits vor einiger Zeit seine Phase-2-Studie mit einer Substanz gleichen pharmakologischen Wirkprinzips vorzeitig terminiert (PF-05212377). Dass auch Idalopirdin die Erwartungen nicht erfüllen würde, war spätestens seit einer Bekanntmachung der Firma Lundbeck im letzten Jahr klar.

Was stattdessen tun?

Angesichts praktisch fehlender Perspektive für kausale und symptomatische Therapien rückt die Prävention in den Fokus. Kürzlich hat die internationale FINGER-Studie dafür Evidenz geliefert. Die konsequente Minimierung von vaskulären Risikofaktoren, Diabetes, Rauchen oder zu hohen Homocystein-Blutspiegeln und ein „Livestyle“ mit mehr Bewegung und besserer Ernährung kann das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, tatsächlich verringern.

Welche Ernährung wär dies?

Bestimmte Lebensmittel aktivieren neuronale Wachstumsfaktoren und Sirtuine. Letztere verbessern vor allem die mitochondrialen Funktionen im ZNS, deren Versagen seit Kurzem für Gehirnalterung und Demenz mitverantwortlich gemacht wird. Curcumin oder Polyphenole der Olive wirken hier offenbar positiv, auch Omega-3-Fettsäuren. Prospektive epidemiologische Studien konnten zeigen, dass die mediterrane Diät das Demenzrisiko minimieren kann. Wie viel Prävention durch Ernährung kombiniert mit anderen Maßnahmen tatsächlich nützt, prüfen derzeit international große Studien. Da diese Strategien keinesfalls schaden, sind sie in jedem Fall zu empfehlen.

Verlassen die Forscher das sinkende Schiff?

Anfang 2018 zog sich der Pharmariese Pfizer nach Jahrzehnten aus der Alzheimer-Forschung zurück – obwohl ein erfolgreiches Antidementivum Milliardenumsätze bedeuten würde (20). Der Alzheimer-Medikamentenmarkt soll absehbar allein in Amerika, Japan, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien und Großbritannien jährlich um 17,5 % auf knapp 15 Milliarden Dollar im Jahr 2026 wachsen. Rund 50 Millionen Menschen weltweit sind dement. Der Ehrgeiz, neue Substanzen zu finden, ist zwar groß. Allein 13 der 42 Mitgliedsunternehmen des Verbands der forschenden Arzneimittelhersteller (VfA) sind im Alzheimer-Bereich tätig (21). Aber der Rückzug von Pfizer kann signalisieren, dass der Glaube an den Erfolg schwindet.

1.
Smyth C: Scientists create the first drug to halt Alzheimer’s. The Times vom 28. Juli 2016. http://daebl.de/NK68 (last accessed on 10 January 2018).
2.
Focus: Neue Medikamente könnten Alzheimer-Behandlung revolutionieren. 20. Juli 2017. http://daebl.de/DF45 (last accessed on 10 January 2018).
3.
Devlin H: Alzheimer‘s treatment within reach after successful drug trial. The Guardian vom 2. November 2016.
http://daebl.de/HL56 (last accessed on 10 January 2018).
4.
Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V.: Neue Alzheimer-Medikamente in fortgeschrittener Entwicklung. Meldung vom 8. Januar 2018. http://daebl.de/XT66
(last accessed on 10 January 2018).
5.
Mehta D, Jackson R, Paul G, Shi J, Sabbagh M: Why do trials for Alzheimer‘s dis-ease drugs keep failing? A discontinued drug perspective for 2010-2015. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26 (6): 735–9 CrossRef MEDLINE
6.
Cummings JL, Morstorf T, Zhong K: Alzheimer‘s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimers Res Ther 2014; 6 (4): 37 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Bennett DA: Lack of Benefit With Idalopir-dine for Alzheimer Disease: Another Therapeutic Failure in a Complex Disease Process. JAMA 2018; 319 (2): 123–5 CrossRef MEDLINE
8.
Verifiziert mit Screenshots der Webseite http://daebl.de/SQ47 (last accessed on 17 January 2018).
9.
Atri A, Frölich L, Ballard C, et al.: Effect of Idalopirdine as Adjunct to Cholinesterase Inhibitors on Change in Cognition in Patients With Alzheimer Disease: Three Randomized Clinical Trials. JAMA 2018; 319 (2): 130–42 CrossRef MEDLINE
10.
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13.
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14.
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15.
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16.
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17.
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burkartm
am Freitag, 9. Februar 2018, 16:39

Mit Ginkgo biloba fünf zugelassene Antidementiva

Den guten Artikel, der viele Aspekte der aktuellen Pharmakotherapie der Alzheimer-Demenz treffend zusammenfasst, möchte ich in einem Punkt ergänzen:
Neben den im Artikel genannten Cholinesterase-Hemmern und Memantine ist ein fünftes Antidementivum zugelassen: Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern. Die EMA hat 2015 die Datenlage zur Besserung von (altersassoziierten) geistigen Leistungseinbußen und zur Verbesserung der Lebensqualität bei leichter Demenz anerkannt (1), auf dieser Basis hat das BfArM seither mehrere Zulassungen erteilt, das IQWiG hatte 2008 den Nutzenbeleg für das Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ attestiert (für den Wirkstoff EGb 761®, 240 mg/Tag) (2), der GBA 2009 die Erstattungsfähigkeit als Standardtherapie bei Demenz gewährt (3), die S3-Leitlinien und die WFSBP-Leitlinien geben eine positive Empfehlung für EGb 761® (4). Aktuelle Daten aus der Versorgungsforschung beschreiben mit Donepezil vergleichbare Behandlungsergebnisse im klinischen Alltag (5).

Mit kollegialen Grüßen,
Dr. med. Martin Burkart
Vice President Medical Affairs
Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co.KG

(1) EMA/HMPC/321095/2012, EMA/HMPC/321097/2012
(2) IQWiG-Berichte - Jahr: 2008 Nr. 39
(3) Arzneimittel-Richtlinie, Bundesanzeiger 2009, Nr. 49a
(4) DGPPN/DGN S3-Leitlinie "Demenzen", 2016; WFSBP Guidelines for the Biological Treatment of Alzheimer ’ s disease and other dementias, 2011
(5) Rapp M et a. 2017 doi: 10.5414/CP203103

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