ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2018Pädiatrische Onkologie: Fertilitätserhalt bei Kindern mit Krebs

MEDIZINREPORT

Pädiatrische Onkologie: Fertilitätserhalt bei Kindern mit Krebs

Dtsch Arztebl 2018; 115(5): A-196 / B-172 / C-172

Sänger, Nicole; Jarisch, Andrea; von Wolff, Michael

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Immer mehr Kinder überleben eine onkologische Erkrankung immer länger. Wenn sich dann später der Kinderwunsch einstellt, gibt es Hoffnung. Allerdings gilt es, sich bereits früh darauf vorzubereiten – zum Teil parallel oder schon vor der Krebstherapie. Eine Beratung über ihre Chancen erhalten indes hierzulande die wenigsten.

Gonadenschutz: Zu sehen ist eine Transplantation von Ovargewebe. Das Gewebe ist vor der Behandlung entnommen und dann kryokonserviert worden. So kann es später auf den verbliebenen ortsständigen Rest eines Eierstockes wieder chirurgisch fixiert werden. Foto: Inselspital Bern
Gonadenschutz: Zu sehen ist eine Transplantation von Ovargewebe. Das Gewebe ist vor der Behandlung entnommen und dann kryokonserviert worden. So kann es später auf den verbliebenen ortsständigen Rest eines Eierstockes wieder chirurgisch fixiert werden. Foto: Inselspital Bern

Ein Großteil der Männer und Frauen, die mehrere Jahre eine Krebserkrankung überlebt haben, wünschen sich ebenso sehr ein Kind wie ein Vergleichskollektiv der Normalbevölkerung (1). Die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) beziffert die 5-Jahres-Überlebensraten bei Kindern- und Jugendlichen, bei denen vor dem 15. Lebensjahr eine maligne Erkrankung diagnostiziert wurde, bei aktuell 82 % (2). Die 15-Jahres-Mortalität hat sich zudem halbiert, wie allein aus einer Auswertung der zwischen 1981 und 2000 therapierten Kinder hervorgeht (3). Von den seither eingesetzten Verfahren steht zu erwarten, dass die Chancen sich weiter verbessern, zudem nehmen die Langzeitkomplikationen nach einer Krebstherapie immer mehr ab (4).

Daher stellt sich zunehmend und berechtigt die Frage, wie man auch Kindern, die sich gonadotoxischen Therapien unterziehen müssen, ihre Fertilität erhalten kann. Es geht dabei sowohl um Malignome wie Wilms-Tumor, Osteosarkome oder Lymphome als auch um Stammzelltransplantationen bei benignen Erkrankungen wie Thalassämia major oder Sichelzellkrankheit. Denn je nach Therapieintensität wird die Fertilität mehr oder minder stark beeinträchtigt (5).

In Deutschland ein Stiefkind

Während es zur Information von Kindern über fertilitätserhaltende Maßnahmen andernorts eigens Programme gibt, kann hierzulande von einer flächendeckenden Beratung keine Rede sein. Anders als etwa in Frankreich, Dänemark oder Finnland, zahlen auch hier die Krankenkassen nicht für fertilitätserhaltende Maßnahmen. Aufklärung darüber und über die Chancen für ein Kind erhalten in Deutschland bisher hauptsächlich Erwachsene vor einer gonadotoxischen Therapie (6).

Die GPOH hat erstmals 2015 eine AWMF-S1-Leitlinie zur Beeinträchtigung der Gonadenfunktion nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter erarbeitet, die unter anderem die Notwendigkeit einer ausführlichen und auf das individuelle Risiko abgestimmten Aufklärung und Beratung betont (7). Da europaweit die Standards hierfür beträchtlich variieren, fordern die Experten der Pediatric Working Party der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) einen einheitlichen Zugang von Kindern und Jugendlichen zu fertilitätserhaltenden Maßnahmen (8). Sie haben zudem praktische Hinweise zur Umsetzung für pädiatrische Onkologen herausgegeben (9).

Was den Fertilitätserhalt bei Mädchen angeht, so sind manche Maßnahmen nur nach der Menarche sinnvoll. So supprimieren Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa) in der Hypophyse das follikelstimulierende sowie das luteinisierende Hormon (FSH/LH). Sie verringern so die Durchblutung von Uterus und Ovarien (10). Dies ist nicht nur ein potenzieller Schutz vor Chemotoxizität. Kommt es dadurch zur Amenorrhoe, kann dies das Blutungsrisiko mindern und bei einer tumortherapiebedingten Thrombozytopenie sogar ein nicht unerwünschter Begleiteffekt sein.

Immerhin liefert eine Studie mit Frauen den Hinweis, dass sich mittels GnRHa in den ersten 1–2 Jahren nach einer Chemotherapie das Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz senken lässt (11). Für Kinder und Jugendliche gibt es hierzu indes keine Daten.

Verfahren zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei Mädchen
Verfahren zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei Mädchen
Tabelle 1
Verfahren zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei Mädchen

Postpubertär kommt im Einzelfall auch eine hormonelle Stimulation der Ovarien infrage, um dann noch nicht fertilisierte Oozyten zu kryokonservieren. Machbar ist dies zu jedem Zykluszeitpunkt, benötigt indes eine Mindestbehandlungszeit von 2 Wochen, die – sofern möglich – vor der Krebstherapie einkalkuliert werden müsste (12, 13). Auch direkt hintereinander folgende Doppelstimulationen sind möglich (12, 14). Je nach Alter und Ovarreserve lassen sich pro Behandlungszyklus im Mittel 10–13 Oozyten gewinnen. Zu bedenken ist, dass der Schallkopf in der Scheide zur Steuerung der Follikelpunktion ein Kind traumatisieren kann und für eine Virgo intacta nicht empfohlen wird (15, 16).

Vor der Menarche ist man auf die Kryokonservierung von Ovargewebe angewiesen, wobei man kritisch eingestehen sollte, dass es hierzu noch kaum Daten gibt (17). Überdies weicht das Vorgehen auch von dem bei Erwachsenen ab. Während sonst meist die Hälfte des Ovars laparoskopisch entnommen wird, benötigt man bei präpubertären Mädchen meist das gesamte (1822). Dabei sollte möglichst nicht elektrisch koaguliert werden, um Schäden am Kortex des Ovars zu vermeiden. Man belässt einen dünnen Reststromaanteil für die Revaskularisierung des Retransplantates, das bei minus 190 °C beliebig lange gelagert werden kann.

Falls die erste Transplantation erfolglos bleibt, ist in der Regel eine zweite möglich. Das Gewebe wird überwiegend orthotop transplantiert, das heißt in die Beckenwand lateral der Ovarien, aber auch eine Transplantation in oder auf das Ovar direkt ist möglich (Abbildung 1). Letzteres imitiert am besten die physiologische Anatomie, ist jedoch der anspruchsvollere Eingriff. Welcher Ort dem Transplantat die besten Chancen bietet, ist unklar.

Das wieder eingesetzte Gewebe wird meist nach 3–6 Monaten aktiv. Spontane Schwangerschaften sind möglich. Je größer die Follikeldichte, umso besser die Chancen dafür. Bisher sind weltweit über 100 Geburten dokumentiert, allerdings nur mit erwachsenen Frauen. Danach liegt die Geburtenrate nach einer Transplantation von Ovargewebe bei circa 30 % (23). Künftig ist sie womöglich höher, da die Technik noch Entwicklungspotenzial hat. Bisher gibt es eine Fachpublikation über eine Geburt nach einer perimenarchalen Kryokonservierung und einen Pressebericht über eine nach einer Kryokonservierung vor der Menarche (17, 24).

Verfahren zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei Jungen
Verfahren zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei Jungen
Tabelle 2
Verfahren zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei Jungen

Retransplantationen kommen nur dann infrage, wenn kein Risiko besteht, dass das Ovar Metastasen enthält. Welche Malignome bevorzugt das Ovar besiedeln, ist zwar bekannt, das Ausmaß des Risikos jedoch noch nicht (25). Als wenig risikoreich gelten Hodgkin-Lymphome und Wilms-Tumore, ein mäßiges Risiko bergen Non-Hodgkin-Lymphome oder Ewing-Sarkome, als risikoreich gelten hingegen Leukämien, Neuroblastome und Burkitt-Lymphome.

Bei Tumoren mit hohem Absiedelungsrisiko gelten alle Maßnahmen als experimentell und sind allenfalls nach einer In-vitro-Kultur oder Xenotranplantation von Ovargewebe möglich. Hierfür lässt man das Ovargewebe mit den darin befindlichen Follikeln in vitro oder in Nacktmäusen heranreifen und fertilisiert die gereiften Oozyten (26, 27). Noch ist mithilfe solcher Techniken keine Schwangerschaft induziert worden.

Eierstöcke operativ verlagern

Andere Herausforderungen stellen sich bei der Radiatio. Im Falle einer Bestrahlung des Beckens lassen sich die Ovarien operativ verlagern. Am häufigsten werden hierfür die Adnexe laparoskopisch vom Uterus abgesetzt und unter dem Diaphragma fixiert. Dies kann vor allem die endogene Hormonproduktion erhalten. Eine spätere Spontanschwangerschaft ist dann jedoch nicht mehr möglich. Bislang gibt es allerdings erst wenige Fallberichte von Kindern, bei denen solche Eingriffe vorgenommen worden sind (28).

Das Netzwerk FertiPROTEKT bietet bereits seit Jahren für erwachsene Frauen Beratungen zum Erhalt der Fruchtbarkeit vor einer gonadotoxischen Therapie an. Es stellt in dem Bereich die derzeit international größte Kooperation universitärer Zentren, Kliniken und Praxen dar (Kasten). Die Experten dieses Konsortiums beraten zunehmend auch prä- und postpubertäre Mädchen über die unterschiedlichen Verfahren. Derzeit gibt es aber keine flächendeckenden Strukturen, die sicherstellen, dass Betroffene und Eltern vor einer gonadotoxischen Therapie von diesen Optionen erfahren.

Fertilitätserhalt bei Jungen

Spermatozoen können ebenso wie Eizellen durch Zytostatika oder eine Radiatio geschädigt werden. Alle Ansätze, den Hoden medikamentös vor chemotoxischen Substanzen zu schützen, sind bisher bei Kindern und Erwachsenen gescheitert. Die beste Option ist die Kryokonservierung ejakulierter Spermien, die aber erst infrage kommt, wenn die Jungen nach der Spermarche ein Ejakulat produzieren können (29). Finden sich darin keine Spermien, können sie mittels testikulärer Spermienextraktion (TESE) nach Hodenbiopsie gewonnen werden und ebenfalls anschließend kryokonserviert werden.

Da präpubertäre oder frühpubertäre Jungen noch keine ausgereiften Spermien haben, versagt diese Methode hier. Um diesen Kindern dennoch künftig die Chancen offenzuhalten, können testikuläre Stammzellen im Gewebeverband mittels Hodenbiopsie gewonnen und dann in ihrer natürlichen Umgebung kryokonserviert werden (30, 31). Eine von 3 Proben wird immunhistochemisch auf entsprechende Stammzellen überprüft, 2 Proben aufbereitet und für eine spätere Verwendung kryokonserviert (3133). Das ist zwar momentan ein rein experimenteller Ansatz, der absehbar erst in 15–20 Jahren eine Spermiogenese möglich machen wird. Gleichwohl wäre diese Zeitspanne ausreichend, um den derzeit betroffenen krebskranken Kindern später helfen zu können, wenn dann ein konkreter Kinderwunsch besteht.

Um dies besser zu koordinieren, wurde das Netzwerk „Androprotekt“ (Kasten) in der Universitätsklinik Münster initiiert. Es geht darum, die Forschung in Zentren zu bündeln, die Erfahrung mit testikulären Stammzellen haben. Außerdem gibt es hierfür das Netzwerk „Nordfertil“ (http://nordfertil.org/), in Frankreich das Centre d‘étude et de conservation des œufs et du sperme humains (CECOS; https://www.cecos.org/). Europaweit laufen die wissenschaftlichen Aktivitäten derzeit im Forschungsnetzwerk Growsperm zusammen, an dem neben CeRA aus Deutschland 6 weitere europäische Zentren beteiligt sind (34).

Wenn Hodengewebe gewonnen wurde, kann es später entweder ektop oder orthotop wieder transplantiert werden. So bleiben die testikulären Stammzellen ortsständig und das endokrine Milieu kann die Spermatogenese stimulieren. Bisher konnte man auf diese Weise bei Mäusen, Kaninchen oder auch bei Primaten erfolgreich Spermien gewinnen und mittels intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) über eine künstliche Befruchtung Nachkommen erzeugen (35, 36). Auch hier gilt als Voraussetzung, dass eine gleichzeitige Retransplantation maligner Zellen ausgeschlossen werden kann.

Der am ehesten beim Menschen Erfolg versprechende Ansatz scheint die Injektion oder Transplantation von spermatogonialen Stammzellen zu sein. Allerdings ist dafür eine sehr anspruchsvolle In-vitro-Kultivierung von Stammzellen Bedingung. Bei Rhesusaffen gelang damit immerhin eine Befruchtung mittels ICSI (37). Überdies ist auch die In-vitro-Spermatogenese bezüglich Kontamination mit Tumorzellen unbelastet und sehr attraktiv. Allerdings konnten damit trotz einiger Fortschritte bisher noch keine funktionierenden Spermien generiert werden (38, 39).

Künftige Schutzstrategien

Wenn sich betroffene Kinder und ihre Eltern mit einer lebensbedrohlichen Diagnose konfrontiert sehen, ist es eine große Herausforderung, sie in dieser Situation realistisch über fertilitätserhaltende Maßnahmen aufzuklären. Da einige Techniken noch experimentell sind, sollten sie nur in Zentren angewendet werden, die neben einer optimalen pädiatrisch-onkologischen Therapie eine ausreichende andrologische und reproduktionsmedizinische Expertise haben. Nicht zuletzt geht es darum, die Evidenz der Verfahren auch für Kinder nachzuweisen (40). Schließlich spielen die Kosten keine geringe Rolle – bislang stellen alle fertilitätserhaltenden Maßnahmen auch bei Erwachsenen keine Kassenleistung dar.

Priv.-Doz. Dr. med. Nicole Sänger

Universitätsklinikum Frankfurt,
Gynäkologische Endokrinologie und
Reproduktionsmedizin

Dr. med. Andrea Jarisch
Universitätsklinikum Frankfurt
Pädiatrische Onkologie und
Stammzelltransplantation.

Prof. Dr. med. Michael von Wolff

Inselspital Bern, Gynäkologische
Endokrinologie und Reproduktionsmedizin 

Der Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Interessenkonflikt: Prof. Dr. von Wolff gibt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von den Firmen IBSA und MSD an sowie Vortragshonorare von MSD. Priv.-Doz. Dr. Sänger und Dr. Jarisch erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Prof. von Wolff und Priv.-Doz. Dr. Sänger gehören zum Vorstand von FertiPROTEKT.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0518
oder über QR-Code.

Zentren mit Expertise in Sachen Fertilitätsschutz

Für interessierte Ärzte, die für ihre jungen Patienten Experten finden möchten, die in Sachen Fertilitätserhalt beraten können, halten zwei Netzwerke einschlägige Adressen und Ansprechpartner bereit: Für Mädchen ist dies das 2006 gegründete Netzwerk FertiPROTEKT (www.fertiprotekt.com) mit 116 deutschsprachigen Zentren. Für Jungen kann man über das Netzwerk Androprotekt oder CeRA/Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (https://campus.uni-muenster.de/cera/) an der Universitätsklinik Münster Auskünfte erhalten.

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