ArchivDeutsches Ärzteblatt43/1999Zur Genetik und Pathogenese des Morbus Parkinson

MEDIZIN: Aktuell

Zur Genetik und Pathogenese des Morbus Parkinson

Dtsch Arztebl 1999; 96(43): A-2739 / B-2352 / C-2184

Schöls, Ludger; Riess, Olaf; Krüger, Rejko; Kösel, Siegfried; Graeber, Manuel B.

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Der Morbus Parkinson (MP) gilt im allgemeinen als eine sich spät manifestierende Erkrankung, die sporadisch auftritt. Die kürzlich gelungene Identifizierung der genetischen Ursachen einiger familiärer Formen des MP erlaubt folgende Rückschlüsse: Neben den häufigen sporadischen Formen gibt es autosomal dominante und autosomal rezessive Erbgänge. Beim MP handelt es sich um eine heterogene Erkrankungsgruppe. Vier Genorte für den MP wurden bereits chromosomal kartiert, und für drei genetisch bedingte Unterformen konnten erste Mutationen identifiziert werden. Bei den häufigen sporadischen Formen handelt es sich wahrscheinlich um eine polygene Erkrankungsgruppe, bei der eine genetische Konstellation mehrerer Genloci zu einer erhöhten Empfänglichkeit gegenüber der Erkrankung führt. Die Charakterisierung der genetischen Grundlagen des MP ermöglicht ein tieferes Verständnis der Pathogenese der Erkrankung und wird möglicherweise bei der Entwicklung künftiger Therapiestrategien hilfreich sein.
Schlüsselwörter: Morbus Parkinson, Parkin-Gen, a-Synuklein, Synukleinopathie

Parkinson’s Disease: Genetic Background and Pathogenesis
Parkinson’s disease (PD) is a disorder with late manifestations which commonly presents as a sporadic disease. However, some PD families showing autosomal dominant (ADPD) or autosomal recessive (ARPD) inheritance have been identified and the disease gene has been mapped in four different subtypes. The disease causing mutations have been identified in three subgroups: in the a-synuclein and the UCHL1 gene in ADPD, respectively, and in the parkin gene in ARPD. This indicates that PD represents a heterogeneous group of disorders with similar clinical symptoms. The common sporadic isoforms are most likely caused by additive or synergistic effects of more than one gene including polymorphisms in so-called susceptibility alleles. The characterization of the genetic causes of PD will not only lead to an increased knowledge on the pathogenesis of the neurodegenerative process but most likely also influence the development of therapeutic strategies which are targeted to specific isoforms.
Key words: Parkinson’s disease, parkin gene, a-synuclein, synucleinopathy

Der idiopathische Morbus Parkinson (MP) ist klinisch durch die Kardinalsymptome einer akinetisch-rigiden Bewegungsstörung, eines fakultativen (Ruhe-) Tremors sowie reduzierte Stellreflexe charakterisiert. Darüber hinaus kommt es im Krankheitsverlauf zu kognitiven, emotionalen und vegetativen Veränderungen. Die klinische Symptomatik ist zumindest in den ersten Jahren mit der Gabe von L-Dopa gut beeinflußbar, unterliegt jedoch starken individuellen Schwankungen. In sehr unterschiedlichem Maße kommt es im Verlauf der Erkrankung zu Komplikationen wie Fluktuationen der Beweglichkeit und medikamentös induzierten Psychosen.
Neben dem idiopathischen Morbus Parkinson werden eine Reihe von anderen Parkinson-Syndromen abgegrenzt. Man kennt den postenzephalitischen, durch Neuroleptika induzierten, metabolischen oder toxischen Parkinsonismus. Außerdem weisen klinische Zeichen wie supranukleäre Blicklähmung, orthostatische Dysregulationen, zerebelläre Symptome, Pyramidenbahnzeichen oder Kontinenzprobleme auf eine Verwandtschaft zur Erkrankungsgruppe der Multisystematrophien hin (Tabelle 1). Diese klinischen Zeichen weisen aber andere pathologische Charakteristika und Verläufe auf (17).
Pathologie
Die klinische Symptomatik des MP wird durch einen ausgeprägten Zelltod neuromelaninhaltiger Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra hervorgerufen (mehr als 50prozentiger Verlust), der zum Dopaminmangel im Striatum führt. Andere dopaminerge Systeme sind ebenfalls beeinträchtigt. Neuropathologisch gilt der Nachweis von intrazytoplasmatischen neuronalen Einschlüssen, den sogenannten Lewy- Körperchen (LK), in der Substantia nigra als erforderlich für die definitive Diagnose. LK findet man außerdem im Locus coeruleus, dem Nucleus basalis, Hypothalamus, dem zerebralen Kortex, kranialen Motoneuronen und zentralen und peripheren Anteilen des autonomen Nervensystems. In den LK sind zahlreiche Proteine angehäuft, unter anderem Neurofilament und Ubiquitin. LK sind für den MP nicht spezifisch. Bei bis zu 25 Prozent der klinisch diagnostizierten MP-Patienten lassen sich neuropathologisch keine LK nachweisen. Dies macht deutlich, daß die derzeit verbreitete Definition des Morbus Parkinson einen vorläufigen Charakter hat. Es ist zu erwarten, daß ein verbessertes Verständnis der genetischen Grundlagen und letztlich der Pathophysiologie des MP zu einer neuen Klassifikation der heute unter dem Begriff MP beziehungsweise der klinisch als Parkinsonismus subsumierten Erkrankungen führen wird. Prävalenz und Erbgang
Nach der Alzheimerschen Erkrankung ist der MP die zweithäufigste neurodegenerative Krankheit des Menschen. Die Prävalenz des MP ist altersabhängig und beträgt 1,4 Prozent bei den 55jährigen, etwa 2,0 Prozent bei den 65jährigen und 3,4 Prozent bei den 75jährigen. Mit der Zunahme der allgemeinen Lebenserwartung in den Industrieländern (Grafik 1) ist daher mit einem Anstieg der Prävalenz des MP zu rechnen. Die Zahl der über 65jährigen wird im Jahre 2 025 auf etwa 800 Millionen (zehn Prozent der Weltbevölkerung) angestiegen sein (1997: 390 Millionen).
Pathogenese
Die Ätiologie des MP ist unklar. Es werden Umweltfaktoren und sowohl nukleäre als auch mitochondriale Gendefekte diskutiert, die allein oder in Kombination für die Symptomatik verantwortlich sein können. Eine intensive Suche nach "Umweltgiften", die möglicherweise für die Pathogenese des MP relevant sind, hat bisher nicht zu eindeutigen Ergebnissen geführt. Auch genetische Ursachen für den MP wurden lange Zeit kontrovers diskutiert. Dabei sollte man jedoch nicht vergessen, daß bei der überwiegenden Mehrzahl der MP-Patienten eine komplexe Erkrankung mit polygenem Erbgang oder auch multifaktorielle Ursachen zugrunde liegen. Ein Erbgang ist daher oft nur schwer definierbar. Allerdings wurden in den letzten Jahren einige größere ParkinsonFamilien mit autosomal dominantem beziehungsweise rezessivem Erbgang beschrieben, die die obengenannten Kriterien eines idiopathischen Morbus Parkinson erfüllen. Diese ermöglichten eine Kartierung der betroffenen Genorte im menschlichen Genom.
Molekulargenetische Grundlagen des familiären Morbus Parkinson
Bisher konnten vier Genorte für den MP identifiziert werden (Tabelle 2). Diese wurden der zeitlichen Reihenfolge ihrer chromosomalen Lokalisation nach mit PARK1, 2, 3 und 4 bezeichnet; der Vererbungsmodus wird dabei nicht berücksichtigt. Es ist bereits jetzt erwiesen, daß es weitere Genorte für den MP geben muß.
PARK1
1996 war es erstmals gelungen, einen Genort für eine autosomal dominante Form des MP mit Hilfe eines großen italienisch-amerikanischen Stammbaumes auf dem langen Arm von Chromosom 4 zu lokalisieren (25). In dieser Region war bereits das Gen a-Synuklein kartiert worden, dessen Produkt als Bestandteil von Alzheimer-Plaques bekannt war. Die Suche nach Mutationen im a-Synuklein-Gen von MP-Patienten ergab eine Missense-Mutation (Grafik 2), welche zu einer Aminosäuresubstitution von Alanin zu Threonin an der Position 53 (Ala53Thr) des Proteins führt (26). Wir konnten eine weitere Mutation (Ala30Pro) in einer deutschen Familie mit autosomal dominantem Erbgang nachweisen (14). Immunhistochemische Untersuchungen zeigten, daß a-Synuklein ein wesentlicher Bestandteil der LK ist (27) (Abbildung), aber daß es auch im Gehirn von Patienten mit Multisystematrophie, bei Demenz mit LK-Pathologie und bei der LK-Variante der Alzheimer-Erkrankung (siehe oben) vorkommt (29, 30). Der Zusammenhang zwischen a-Synuklein-Anhäufung, LK-Pathologie und selektivem Zelltod in der Substantia nigra ist nach wie vor ungeklärt. a-Synuklein kommt auch im Gehirn von Patienten mit sporadischem MP vor, bei denen keine Mutationen im a-Synuklein-Gen nachgewiesen werden konnten (14).
a-Synuklein wurde als Bestandteil von Synaptophysin-immunoreaktiven präsynaptischen axonalen Endigungen identifiziert, was auf seine Funktion im synaptischen Vesikeltransport schließen lassen könnte. Mutationen im aSynuklein-Gen beeinträchtigen die Struktur dieses normalerweise ungefalteten Proteins. Sowohl a-Synuklein mit der Ala30Pro als auch der Ala53Thr Mutation kann mit sich selbst aggregieren und formt amyloidähnliche Filamente (3). Darüber hinaus ist die Bindung von mutiertem a-Synuklein an neuronale Vesikel stark vermindert (11). Interessanterweise kommt es bei der Koexpression von a-Synuklein mit dem interagierenden Protein Synphilin-1 in Zellkultur zu eosinophilen zytoplasmatischen Inklusionen (5). Insgesamt unterstützen die biochemischen Analysen eine Rolle von a-Synuklein in der Pathogenese des MP.
PARK2
In der japanischen Bevölkerung wurde eine autosomal rezessive Form eines sich früh manifestierenden Parkinsonismus beschrieben, dessen pathologisches Merkmal eine selektive Degeneration dopaminerger Neurone der Zona compacta der Substantia nigra ist. Die Erkrankung beginnt typischerweise vor dem 40sten Lebensjahr mit Rigidität, Tremor, Bradykinesie, Standunsicherheit und milder Fußdystonie. Sie hat einen milden Verlauf und spricht sehr gut auf die Gabe von L-Dopa an. Häufig und frühzeitig werden durch L-Dopa induzierte Dyskinesien und eine Abnahme der Symptomatik nach dem Schlaf beobachtet. Die Neuropathologie ähnelt der des klassischen MP; LK fehlen jedoch. Der Genort für diese Form des Parkinsonismus wurde auf dem Chromosom 6 des Menschen lokalisiert (21) und PARK2 genannt. Aus dieser chromosomalen Region wurde ein Gen isoliert (12), welches bei einigen der juvenilen japanischen Patienten homozygote Deletionen aufwies (Tabelle 2). Eine intensive Suche nach weiteren Mutationen ergab, daß auch Punktmutationen für die Erkrankung verantwortlich sein können (Grafik 3). Erste Hinweise für das Vorkommen von Mutationen im Parkin-Gen wurden auch bei europäischen Patienten mit frühem Erkrankungsalter gefunden (20). Das Parkin-Protein hat am aminoterminalen Ende Ähnlichkeiten mit Ubiquitin, die Funktion ist jedoch noch nicht bekannt.
PARK3
In drei deutschen Familien und einer dänischen Parkinson-Familie mit autosomal dominantem Erbgang konnte kürzlich ein Genort (PARK3) auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 (2p13) identifiziert werden (7). Das entsprechende Gen konnte bisher noch nicht isoliert werden. Dieser Genort ist aus mehreren Gründen besonders interessant. Zum einen scheint die Penetranz der Mutation nur etwa 40 Prozent zu betragen, das heißt nur 40 Prozent der Mutationsträger entwickeln im Laufe ihres Lebens die Erkrankung. Daher könnte dieser Genort auch für die sporadischen Formen des MP relevant sein. Das durchschnittliche Erkrankungsalter in diesen Familien wird mit etwa 59 Jahren (45 bis 82 Jahre) angegeben. Neuropathologisch wurden neuronaler Zellverlust, Gliose und Lewy-Körper gefunden.
PARK4
Abgesehen von den wenigen größeren MP-Stammbäumen, die für genetische Kopplungsanalysen bei der Identifizierung neuer Genorte erforderlich sind, verfolgt man gegenwärtig die Strategie der Mutationsanalyse von Kandidatengenen, die in den Prozeß der Krankheitsentstehung involviert sein könnten. So konnte die Gruppe von Dr. Polymeropoulos (NIH) einen Aminosäureaustausch (Ile93Met) im Gen für die Ubiquitincarboxyterminale Hydrolase L1 (UCHL1) in einer deutschen Familie identifizieren (19). Die Erkrankung begann bei beiden betroffenen Geschwistern etwa im 50sten Lebensjahr mit Ruhetremor. In der Folgezeit entwickelten sich Rigidität, Bradykinesie sowie Standunsicherheit. Die Symptome besserten sich unter der Gabe von L-Dopa. Der transmittierende Vater als Überträger des Gendefekts war unauffällig, was auf eine unvollständige Penetranz der Mutation schließen läßt. Biochemisch führt die Ile93Met-Substitution zu einer etwa 50prozentigen Reduktion der katalytischen Aktivität des Enzyms (19), das auch in LK nachgewiesen werden konnte (Überblick in 24). Mutationen im UCHL1-Gen scheinen jedoch sehr selten zu sein. Bei mehr als 300 deutschen ParkinsonPatienten konnten wir keine Mutation nachweisen. Darüber hinaus wurde kürzlich der Genort einer autosomal dominanten MP-Familie in die chromosomale Region 4p15 kartiert (6), Mutationen in der kodierenden Region des UCHL1-Gens wurden jedoch ausgeschlossen. Klinisch besonders wichtig ist die Tatsache, daß in einem Familienzweig dieses Parkinson-Stammbaumes ein dominant vererbter isolierter Tremor auftritt. Derzeit ist noch offen, ob Mutationen im UCHL1-Gen zum MP führen. Ein weiterer Genort auf dem kurzen Arm des Chromosom 4 ist aber gesichert.
Mitochondriale Formen
Seit einigen Jahren gibt es zunehmend Hinweise, daß Mutationen im mitochondrialen Genom für eine Untergruppe von Parkinson-Patienten von Bedeutung sein können (8,9). Im Jahre 1983 hatten Langston und Mitarbeiter die Beobachtung gemacht, daß ein Neurotoxin mit der Bezeichnung MPTP (1-Methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetra-hydropyridin) bei Primaten ein dem MP ähnliches Syndrom auslöst. Später wurde bekannt, daß dieses Toxin den Komplex I der in den Mitochondrien lokalisierten Atmungskette inhibiert. Diese Befunde haben große Aufmerksamkeit gefunden, weil mehrere Gruppen unabhängig voneinander einen sowohl der Hirnregion als auch einen krankheitsspezifischen funktionellen Defekt des Komplexes I der Atmungskette in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten nachweisen konnten. Neben der ATP-Produktion dient die Atmungskette dem Abbau reaktiver Stoffwechselmetabolite. Solche Radikale entstehen bei der Dopaminsynthese in der Substantia nigra bereits unter physiologischen Bedingungen in besonders großer Menge. Man schätzt, daß zwischen 10 und 30 Prozent aller Parkinson-Patienten einen Defekt des biochemischen Komplexes I aufweisen (AHV Schapira, Kyoto, November 1998). Die Seltenheit der maternalen Vererbung des MP (28) spricht nicht grundsätzlich gegen eine mitochondriale Genese der Krankheit, da ein maternaler Erbgang auch bei klassischen mitochondrialen Krankheiten fehlt (LHON, MELAS und MERFF) (siehe Glossar). Derzeit erscheint es am wahrscheinlichsten, daß bei MP mitochondriale Mutationen vorwiegend eine unterstützende Wirkung haben (Erhöhung der Suszeptibilität). Es laufen mehrere Studien, die das Ziel einer kompletten Sequenzierung des mitochondrialen Genoms bei einer größeren Zahl von Parkinson-Patienten haben (13).
Sporadische Formen
Es kann als sicher gelten, daß ein großer Anteil der MP-Fälle durch polygene beziehungsweise multifaktorielle Ursachen bedingt ist. Molekulargenetische Untersuchungsmethoden leisten auch hier einen Beitrag zur Aufklärung der Pathogenese. Hierbei bedient man sich sogenannter Assoziationsstudien, bei denen die Häufigkeit von Polymorphismen in Kandidatengenen in einer Gruppe von Patienten mit der von Kontrollpersonen verglichen wird. Letztendlich definiert man für den Träger eines Allels oder einer Kombination von Allelen ein relatives Risiko, die Erkrankung zu bekommen.
Die Symptomatik des MP beruht im wesentlichen auf einer gestörten dopaminergen Signaltransduktion innerhalb des nigrostriatalen Systems. Insofern stellen Gene, welche Proteine aus den Bereichen dopaminerge Transmission, Dopamintransport und Dopaminmetabolismus kodieren, gute Kandidaten für Assoziationsstudien dar. Aus der Gruppe der Dopaminrezeptoren, die nach ihren pharmakologischen Eigenschaften in die D1Familie (D1 und D5) und D2-Familie (D2-D4) unterteilt werden, zeigte nur eine Intronvariante im D2Rezeptorgen signifikante Unterschiede in der Allelverteilung zwischen MP-Patienten und Kontrollen (23).
Dopamin wird im wesentlichen über die Monoaminoxidase (MAO) und die Catechol-O-methyltransferase (COMT) metabolisiert. In dopaminergen Neuronen lassen sich zwei Isoformen der Monoaminoxidase (A und B) unterscheiden, deren Polymorphismen mittels Assoziationsstudien untersucht wurden. Die bisherigen Ergebnisse hierzu sind jedoch widersprüchlich (4, 16).
Der Dopamintransporter (DAT) ist für die Dopaminwiederaufnahme in präsynaptische Nervenendigungen verantwortlich und gilt als sensibler Marker für einen Verlust präsynaptischer dopaminerger Nervenendigungen im Striatum. Darüber hinaus wird für den DAT eine Rolle im Rahmen der Schädigung dopaminerger Neurone durch Umwelttoxine diskutiert. So wird das Neurotoxin MPP+, ein Abbauprodukt des MPTP, selektiv durch Dopamintransporter in präsynaptische Nervenendigungen aufgenommen, wo es über eine Schädigung der Mitochondrien zum Untergang dopaminerger Neurone führt. In Studien mit einem nicht kodierenden Polymorphismus wurde eine positive Assoziation mit Morbus Parkinson nachgewiesen (18).
Die Entdeckung, daß MPTP, welches aufgrund chemischer Eigenschaften Ähnlichkeit mit bekannten Herbiziden besitzt, beim Menschen das Bild des Parkinsonismus auslösen kann, und die Tatsache, daß epidemiologische Untersuchungen ein drei- bis vierfach erhöhtes Risiko für MP durch Pestizid- und Herbizidexposition zeigen, mündeten in der sogenannten Xenobiotikahypothese des MP. Dabei wird ein erhöhtes Risiko, an MP zu erkranken, für Individuen postuliert, die gegenüber Umweltstoffen exponiert sind, die sie aufgrund ihrer genetischen Prädisposition nicht adäquat verstoffwechseln können. Im Rahmen genetischer Studien wurden Polymorphismen in Enzymen des Xenobiotikastoffwechsels auf Assoziation mit MP untersucht. Für das zum Cytochrom P450-System gehörende Enzym Debrisoquin-Hydroxylase (CYP2D6) fanden sich dabei widersprüchliche Ergebnisse. Untersuchungen der N-Acetyl-transferase 2 (NAT2) hingegen ergaben Hinweise auf eine Rolle der sogenannten Slow-Acetylator-Variante dieses entgiftenden Enzyms in der Pathogenese des MP (1, 2). Die Bedeutung der Exposition gegenüber Pestiziden für das Risiko, an MP zu erkranken, konnte bei der Untersuchung von funktionellen Polymorphismen im Glutathion-Transferase-Gen (GST) erstmals auf molekulargenetischer Basis nachgewiesen werden (22).
Es ist derzeit unklar, wie sich die obengenannten Hypothesen und Befunde mit der Funktion der bereits identifizierten und für die Pathogenese des MP relevanten Proteine a-Synuklein, Parkin und UCHL1 vereinbaren lassen. Mögliche Hinweise ergab aber eine Assoziationsstudie über einen Promotorpolymorphismus im aSynuklein-Gen, bei dessen Trägern ein erhöhtes Risiko für MP gezeigt werden konnte (15).
Ausblick
Die Identifizierung der Gene und Mutationen für den MP wird unser Wissen über die Pathogenese dieser Krankheit maßgeblich erweitern. Mit der Klonierung der a-Synuklein- und Parkin-Gene sind wesentliche Erfolge bei der Aufklärung monogen vererbter Formen des MP gelungen. Für die häufigeren sporadischen Varianten spiegeln die genannten Hypothesen die verschiedenen Ansätze zur Erklärung der Pathogenese des MP wider. Die zum Teil widersprüchlichen Ergebnisse der Assoziationsstudien bedürfen noch weiterer Bearbeitung, zumal es sich vielfach um Befunde handelt, die mit nicht kodierenden Polymorphismen erhoben worden sind.
Verschiedene Gruppen arbeiten derzeit weltweit an transgenen Tiermodellen des MP, was zu einem verbesserten Verständnis der Pathomechanismen führen wird, vor allem aber für die Entwicklung neuer Medikamente äußerst hilfreich sein dürfte. Es ist ferner absehbar, daß die Anwendung unterschiedlicher Therapiestrategien bei den einzelnen genetischen Unterformen erforderlich sein wird. Die in Einzelfällen durch die molekulargenetische Analyse ebenfalls mögliche präsymptomatische (prädiktive) Diagnostik sollte mit äußerster Zurückhaltung und nur unter Berücksichtigung der Richtlinien durchgeführt werden, die sich an die Beratung bei anderen sich spät manifestierenden genetisch bedingten Erkrankungen (Chorea Huntington, spinozerebelläre Ataxien) anlehnen (10).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-2739-2748
[Heft 43]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Olaf Riess
Abteilung für Medizinische Genetik
Universitätskinderklinik
Universität Rostock
Postfach 10 08 88
18055 Rostock

Entwicklung der Altersstruktur der Weltbevölkerung (laut WHO, http://www.who.org/whr/1998/whr-en.htm) bis zum Jahre 2025 (b) im Vergleich zu 1997 (a). Die Zunahme des Anteils der über 65jährigen wird eine starke Zunahme der Zahl der Parkinson-Patienten (in Deutschland zirka um den Faktor 4) zur Folge haben.

Tabelle 1
Differentialdiagnose des Morbus Parkinson
Diagnose Charakteristika Genetik
Morbus Huntington früh beginnendes PS häufig mit autosomal dominant; CAG-RepeatWestphal-Variante Demenz, positive Familienanamnese Expansion im Huntington-Gen
für Bewegungsstörung
Machado-Joseph-Erkrankung (MJD)/ Ataxie, Dysarthrie, zerebelläre autosomal dominant; CAGRepeatSpinozerebelläre Ataxie Typ 3 Okulomotorikstörung, bei Typ 1 Expansion im MJD1-Gen
Subphänotypen I oder IV auch Dystonie und Spastik
Morbus Wilson Beginn vor dem 50. Lebensjahr; autosomal rezessiv; kupferbindende
Kupferausscheidung im 24-Std.-Urin ATPase (ATB7B-Gen)
erhöht; erniedrigtes Coeruloplasmin
im Serum
Dopamin sensitive Dystonie Dystonie; früh beginnendes PS autosomal dominant: GTP(Segawa-Syndrom) Cyclohydrolase-I-Gen; autosomal
rezessiv: Tyrosinhydroxylase-Gen (?)
Parkinson-Dystonie-Syndrom nur auf den Philippinen beschrieben; X-chromosomal rezessiv; Xq13.1
schlechtes Ansprechen auf L-Dopa
familiärer Tremor überwiegend Haltetremor; häufig autosomal dominant; 3q13; 2p22-p25
alkoholsensitiv
frontotemporale Demenz mit PS mit früh einsetzender Demenz; autosomal dominant; 17q21-q22
Parkinsonismus (Morbus Pick) schlechtes Ansprechen auf L-Dopa; (Tau-Gen)
fakultativ Spastik und Amyotrophie
diffuse Lewy-Körperchen- Parkinson-Demenz-Komplex autosomal dominant; sporadisch?
Erkrankung
Multisystematrophie Olivo-ponto-zerebelläre Atrophie; sporadisch
PS mit vegetativer Störung und zerebel lärer Beteiligung beziehungsweise Spa stik; nur geringe Besserung auf L-Dopa;
charakteristische Neuropathologie
progressive supranukleäre Blick- Beginn nach dem 40. Lebensjahr; sporadisch
parese (PSP; Steele-Richardson- vertikale Blickparese nach unten;
Olszewski-Syndrom) Frontalhirnzeichen
kortiko-basale Degeneration Apraxie; Dystonie; alien hand syndrome; sporadisch
mangelhaftes Ansprechen auf L-Dopa
toxisch bedingtes Parkinson-Syndrom MPTP, Pb, Mn, CO und andere keine
entzündliches Parkinson-Syndrom postenzephalitisch; AIDS-Enzephalo- keine
pathie; selten bei MS, SLE
vaskuläres Parkinson-Syndrom Stammganglieninsult(e); SAE keine
medikamentöses Parkinsonoid Dopaminantagonisten, Flunarizin keine
und andere
Pseudo-Parkinson-Syndrome Normaldruckhydrozephalus keine
frontale Tumoren
Boxer-Enzephalopathie
PS, Parkinson-Syndrom; SAE, subcortical arteriosclerotic encephalopathy; MPTP, 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin; PSP, progressive supranuclear palsy

Tabelle 2
Chromosomale Lokalisation der Genorte des Morbus Parkinson
Genort Chromosomale Vererbungsmodus Kandidatengen Mutationstyp Lewy-Körper Lokalisation Pathologie
PARK1 4q21-23 autosomal dominant a-Synuklein Punktmutationen Ja
PARK2 6q25-27 autosomal rezessiv Parkin Deletionen und Punktmutationen Nein
PARK3 2p autosomal dominant Nicht bekannt Nicht bekannt Ja
PARK4 4p15 autosomal dominant UCHL1 (?) Punktmutation (?) Ja

Schematische Darstellung der Punktmutationen im a-Synuklein-Gen in Familien mit autosomal dominant vererbtem Parkinson-Syndrom.


Abbildung: Lewy-Körper (LK) (Pfeile) in Nervenzellen der Substantia nigra eines 76jährigen männlichen Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson. Das linke Photo zeigt das klassische Erscheinungsbild eines LK in der HE-Färbung. Die Zellkerne sind blau gefärbt. In der rechten Abbildung ist insbesondere der Hof eines LK stark für a-Synuklein positiv (blau-schwarze immunzytochemische Markierung). Die Zellkerne sind in dieser Abbildung rot gegengefärbt (Kernechtrot). N, Nervenzelle. Vergrößerung: zirka um den Faktor 1 000.

Schematische Darstellung der Mutationen im Parkin-Gen in Familien mit autosomal rezessiv vererbtem Parkinson-Syndrom.

Glossar
MP Morbus Parkinson LK Lewy-Körper LHON Lebersche hereditäre Optikusneuropathie MELAS mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes MERFF myoclonic epilepsy with ragged-red fibres

1.Agundez JAG, Jimenez-Jimenez FJ, Luengo A et al.: Slow allotypic variants of the NAT2 gene and susceptibility to early-onset Parkinson's disease. Neurology 1998; 51: 1587-1592.
2.Bandmann O, Vaughan J, Holmans P, Marsden CD, Wood N: Association of slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 with familial Parkinson's disease. Lancet 1997; 350: 1136-1139.
3.Conway KA, Harper JD, Lansbury PT: Accelerated in vitro fibril formation by a mutant a-synuclein linked to early-onset Parkinson disease. Nature Med 1998; 4: 1318-1320.
4.Costa P, Checkoway H, Levy D et al.: Association of a polymorphism in intron 13 of the monoamine oxidase B gene with Parkinson disease. Am J Med Gen 1997; 74: 154-156.
5.Engelender S, Guo X, Hoffmann BE et al.: Alpha-synuclein interacts in vivo with a novel protein (synphilin1). Mov Dis 1998; 13 (Suppl.2): 87.
6.Farrer M, Gwinn-Hardy K, Muenter M et al.: A chromosome 4p haplotype segregating with Parkinson's disease and postural tremor. Hum Mol Genet 1999; 8: 81-85
7.Gasser T, Müller-Myhsok B, Wszolek ZK et al.: A susceptibility locus for Parkinson's disease maps to chromosome 2p13. Nature Genet 1998; 18: 262-265.
8.Graeber MB, Grasbon-Frodl E, von Eitzen U, Kösel S: Neurodegeneration and aging: Role of the second genome. J Neurosci Res 1998; 52: 1-6.
9.Gu M, Cooper JM, Taanman JW, Schapira AHV: Mitochondrial DNA transmission of the mitochondrial defect in Parkinson's disease. Ann Neurol 1998; 44: 177-186.
10.Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease. Neurology 1994; 44: 1533-1536.
11.Jensen PH, Nielsen MS, Jakes R, Dotti CG, Goedert M: Binding of a-synuclein to brain vesicles is abolished by familial Parkinson's disease mutation. J Biol Chem 1998; 273: 26292-26294.
12.Kitada T, Asakawa S, Hattori N et al.: Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: 605-608.
13.Kösel S, Grasbon-Frodl EM, Mautsch U et al.: Novel mutations of mitochondrial complex I in pathologically proven Parkinson disease. Neurogenetics 1998; 1: 197-204.
14.Krüger R, Kuhn W, Müller T et al.: Ala30Pro mutation in the gene encoding a-synuclein in Parkinson's disease. Nature Genet 1998; 18: 106-108.
15.Krüger R, Menezes-Saecker AMV, Berg D et al.: Increased susceptibility to sporadic Parkinson's disease by a certain combined a-synuclein/apolipoprotein E genotype. Ann Neurol 1999; 45: 611-617.
16.Kurth JH, Kurth MC, Poduslo SE, Schwankhaus JD: Association of a monoamine oxidase B allele with Parkinson's disease. Ann Neurol 1993; 33: 368-372.
17.Lantos PL: The definition of multiple system atrophy: a review of recent develoments. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57: 1099-1111.
18.Le Couteur DG, Leighton PW, McCann SJ, Pond SM: Association of a polymorphism in the dopamine-transporter gene with Parkinson's disease. Mov Dis 1997; 12: 760-763.
19.Leroy E, Boyer R, Auburger G et al.: The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. Nature 1998; 395: 451-452.
20.Lücking CB, Abbas N, Dürr A et al.: Homozygous deletions in parkin gene in European and North African families with autosomal recessive juvenile parkinsonism. Lancet 1998; 352: 1355-1356.
21.Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi et al.: Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile parkinsonism to chromosome 6q25.2-27. Am J Hum Genet 1997; 60: 588-596.
22.Menegon A, Board PG, Blackfurn AC, Mellick GD, Le Couteur DG: Parkinson's disease, pesticides, and glutathione transferase polymorphisms. Lancet 1998; 352: 1344-1346.
23.Planté-Bordeneuve V, Taussig B, Thomas F et al.: Evaluation of four candidate genes encoding proteins of the dopamine pathway in familial and sporadic Parkinson's disease. Neurology 1997; 48: 1589-1593.
24.Pollanen MS, Dickson DW, Bergeron C.: Pathology and biology of the Lewy body. J Neuropath Exp Neurol 1993; 52: 183-191.
25.Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI et al.: Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21-q23. Science 1996; 274: 1197-1199.
26.Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E et al.: Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. Science 1997; 276: 2045-2047.
27.Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM-Y, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M: a-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997; 388: 839-840.
28.Swerdlow RH, Parks JK, Davis JN et al.: Matrilineal inheritance of complex I dysfunction in a multigenerational parkinsons-disease family. Ann Neurol 1998; 44: 873-881.
29.Takeda A, Mallory M, Sundsmo M, Honer W, Hansen L, Masliah E: Abnormal accumulation of NACP/a-synuclein in neurodegenerative disorders. Am J Pathol 1998; 152: 367-372.
30.Tu PH, Galvin JE, Baba M, et al.: Glial cytoplasmic inclusions in white matter oligodendrocytes of multiple system atrophy brains contain insoluble a-synuclein. Ann Neurol 1998; 44: 415-422.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige