ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2018Primäres Empty-Sella-Syndrom und Prävalenz von Hormonstörungen

MEDIZIN: Originalarbeit

Primäres Empty-Sella-Syndrom und Prävalenz von Hormonstörungen

Systematisches Review

Primary empty sella syndrome and the prevalence of hormonal dysregulation—a systematic review

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(7): 99-105; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0099

Auer, Matthias K.; Stieg, Mareike R.; Crispin, Alexander; Sievers, Caroline; Stalla, Günter K.; Kopczak, Anna

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Als Empty Sella wird die aufgrund des neuroradiologischen oder pathologischen Befundes vermeintlich leere Sella turcica ohne Nachweis von Hypophysengewebe bezeichnet. Die Prävalenz der primären Empty Sella, das heißt einer Empty Sella ohne erkennbare Ursache, ist unsicher; die Angaben reichen von 2–20 %. Der Zufallsbefund Empty Sella wird aufgrund von Fortschritten in der neuroradiologischen Diagnostik zunehmend häufiger gestellt werden. Bisher ist unklar, ob und in welchem Umfang eine Hormondiagnostik bei asymptomatischen erwachsenen Patienten mit dem Zufallsbefund einer Empty Sella erfolgen soll.

Methode: Zur Beantwortung dieser Frage erfolgte eine systematische Literaturrecherche für den Publikationszeitraum 01.01.1995 bis 31.12.2016 mit dem Suchbegriff „empty sella“ in den Datenbanken PubMed und Web of Science (Registrierung: PROSPERO 2015: CRD42015024550).

Ergebnisse: Im angegebenen Zeitraum wurden 1 282 Publikationen veröffentlicht. Nach Ausschluss von doppelten Berichten, pädiatrischen Berichten, Fallberichten und Tierstudien wurden 120 Publikationen zum primären Empty-Sella-Syndrom (PES) identifiziert. 4 Publikationen bezogen sich auf die Fragestellung der Prävalenz von Hypophyseninsuffizienzen beim Zufallsbefund PES. Bei Patienten mit PES betrug die relative Häufigkeit einer Hypophyseninsuffizienz in der gepoolten Analyse 52 % (95-%-Konfidenzintervall: [38; 65]).

Schlussfolgerung: Die Datenlage zum PES als Zufallsbefund ist spärlich, daher lassen sich keine evidenzbasierten Empfehlungen für Notwendigkeit, Art und Umfang der Hormontestungen aussprechen. Aus unserer Sicht ist eine neuroendokrinologische Basisdiagnostik (Cortisolwert am Morgen, freier Thyroxin[fT4]-Wert, Estradiol oder Testosteron, Insulin-like-growth-factor[IGF]-1 und Prolaktin) anzuraten. Wegen der Diskrepanz zur epidemiologisch ermittelten Häufigkeit von Hypophyseninsuffizienzen ist ein Selektionsbias in den von uns ausgewählten Studien oder eine falsch niedrige Häufigkeit in den epidemiologischen Studien denkbar.

LNSLNS

Es ist davon auszugehen, dass Verbesserungen in neuroradiologischen Techniken zu einer Zunahme des Zufallsbefunds einer Empty Sella geführt haben. Gemäß aktuellen Daten aus Indien wird eine leere Sella turcica ohne erkennbare Ursache bei circa 2 % aller zerebralen Magnetresonanztomographien (MRT) zufällig entdeckt (1). Bei asymptomatischen erwachsenen Patienten stellt sich die Frage, ob und in welchem Umfang eine Hormondiagnostik beim Zufallsbefund einer Empty Sella erfolgen soll, zumal eine Empty Sella nicht zwingend einen Krankheitswert haben muss. Einerseits soll eine Überdiagnostik vermieden werden, die Patienten unnötigerweise verunsichern würde und zudem erhebliche Kosten für das Gesundheitssystem verursacht (2). Andererseits wirkt sich die Therapie von Hormonstörungen positiv auf die Morbidität und Lebensqualität aus (3, 4).

Der Begriff „Empty Sella“ wurde erstmals 1951 (5) für die neuroradiologische oder pathologisch-anatomische Darstellung einer vermeintlich leeren Sella turcica verwendet. Dieser Eindruck wird dadurch erweckt, dass die Sella turcica mit Liquor cerebrospinalis ausgefüllt ist und das Hypophysengewebe am Boden der Sella ausgewalzt ist (Abbildung). Daher wird Empty Sella oft als eine Herniation des Subarachnoidalraumes in die Sella turcica angesehen (6). Dabei unterscheidet man

  • eine partielle Empty Sella mit einer Liquorfüllung der Sella turcica von < 50 %
  • eine komplette Empty Sella mit einer Liquorfüllung der Sella turcica von > 50 % (7).
Zerebrale Kernspintomographie einer normalen Sella turcica mit regelgerechter Hypophyse (a) und einer Empty Sella (b)
Zerebrale Kernspintomographie einer normalen Sella turcica mit regelgerechter Hypophyse (a) und einer Empty Sella (b)
Abbildung
Zerebrale Kernspintomographie einer normalen Sella turcica mit regelgerechter Hypophyse (a) und einer Empty Sella (b)

Verschiedene Ursachen können für eine Empty Sella verantwortlich sein (8). Ein erhöhter intrakranieller Druck kann zur Herniation des Subarachnoidalraums führen, die eine Kompression der Hypophyse zur Folge haben kann. Dieser Pathomechanismus kann beispielsweise bei Hirntumoren oder bei der idiopathischen intrakraniellen Hypertension (IIH) beobachtet werden. Abgesehen davon kann die Hypophyse durch eine vorhergegangene Schädigung atrophiert sein. Eine Hypophysennekrose kann unter anderem bei Hypophysenadenomen, postpartal (Sheehan-Syndrom), nach Schädel-Hirn-Traumata oder nach einer Bestrahlung eintreten. Wann immer die leere Sella turcica die Folge einer anderen Erkrankung ist, wird der Begriff „sekundäres Empty-Sella-Syndrom“ (SES) verwendet (Kasten). Im Gegensatz dazu ist beim primären Empty-Sella-Syndrom (PES) die Ätiologie der Hypophysenatrophie mit vermehrter Liquorfüllung der Sella turcica unklar. Als möglicher Mechanismus werden kongenitale Anomalien diskutiert.

Mögliche Ursachen für ein sekundäres Empty-Sella-Syndrom
Mögliche Ursachen für ein sekundäres Empty-Sella-Syndrom
Kasten
Mögliche Ursachen für ein sekundäres Empty-Sella-Syndrom

Die Prävalenz des PES wird gemäß unselektiven Autopsie-Studien auf 6–20 % geschätzt (912). Die meisten Patienten mit einem PES sind weiblich und leiden an Adipositas, Bluthochdruck, Kopfschmerzen und/oder Sehstörungen (13, 14). Diese Konstellation wird auch bei der IIH beobachtet, einer Ursache des SES (15). Weitere Symptome wie Rhinorrhoe oder Gesichtsfelddefekte sind selten (16). Mit dieser systematischen Literaturrecherche werden die Prävalenz und das Ausmaß von Hormonstörungen beim inzidentellen PES als Endpunkte erfasst. Das Review soll zur Klärung der Frage beitragen, ob bei einem Zufallsbefund eines PES eine weitere Hormondiagnostik erforderlich ist und – wenn ja – in welchem Umfang dies geschehen sollte.

Methode

Das systematische Review wurde gemäß Empfehlungen des PRISMA-Statements (17) für systematische Reviews und Metaanalysen durchgeführt und bei PROSPERO (International Prospective Register of Systematic Reviews des National Institute for Health Research, NHS) unter dem Titel „Prevalence of pituitary insufficiency in primary empty sella syndrome (PES) – A systematic review study protocol” registriert (PROSPERO 2015: CRD42015024550).

Suchstrategie

Als Suchbegriff wurde der allgemeine Begriff „empty sella“ in den Datenbanken PubMed und Web of Science verwendet. Reviews und Metaanalysen wurden bei der Suche ausgeschlossen. Zwei Autoren (MKA, AK) führten unabhängig voneinander die Literaturrecherche durch. Bei strittigen Fällen oder Unstimmigkeiten wurden diese mit einem dritten Autor (MRS) diskutiert.

Einschlusskriterien

Unser Interesse galt der Häufigkeit von Hypophyseninsuffizienzen zu einem bestimmten Zeitpunkt (Querschnittsfragestellung). Dazu wurden auch Fall-Kontroll- und Kohortenstudien einbezogen. Es wurden lediglich Studien einbezogen, bei denen Empty Sella durch eine zerebrale Bildgebung mit nachvollziehbaren radiologischen Kriterien diagnostiziert wurde. Aufgrund der Fortschritte in der neuroradiologischen Technik und veränderter Cut-off-Werte in der neuroendokrinologischen Hormondiagnostik wurden nur Studien ausgewertet, die in den vergangenen 22 Jahren (01.01.1995 bis 31.12.2016) publiziert worden waren. Eine Hormondiagnostik musste zeitlich nach dem Zufallsbefund eines PES erfolgt sein. Die Diagnose einer Hypophyseninsuffizienz musste mit einem adäquaten Stimulationstest beziehungsweise einer leitliniengerechten Hormonbestimmung gestellt worden sein. Es wurden nur Studien eingeschlossen, die im Volltext in englischer Sprache zur Verfügung standen.

Ausschlusskriterien

Studien mit pädiatrischen Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Hormondiagnostik bei pädiatrischen von der bei adulten Patienten unterscheidet. Ferner wurde Fallberichte mit n ≤ 3 Patienten nicht in die Auswertung einbezogen, weil von einer verzerrten Darstellung vornehmlich positiver Befunde bei Fallberichten auszugehen ist. Gemäß der Fragestellung wurden Studien mit einem sekundären Empty-Sella-Syndrom nicht in die Datenanalyse aufgenommen.

Datenextraktion

Von den Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten und die kein Ausschlusskriterium auf der Ebene der Zusammenfassung (Abstract und Titel) aufwiesen, wurden weitere Merkmale aus dem Volltext bestimmt, wie Studiendesign, Alter und Anzahl der Patienten, Geschlechterverhältnis, radiologische Kriterien und Vorliegen von Hormonstörungen inklusive der zur Diagnostik verwendeten Methode.

Bewertung der methodischen Qualität

Zur Beurteilung der methodischen Qualität der Studien wurden die Bewertungskriterien nach Guyatt et al. (GRADE Working Group) verwendet (18, 19). Die maximale Punktzahl von 10 bildet dabei eine hohe methodische Qualität ab.

Datenanalyse und Datensynthese

Die Berechnung gepoolter Prävalenzraten mit den zugehörigen 95-%-Konfidenzintervallen erfolgte anhand von Modellen mit fixen und zufälligen Effekten mit Gewichtung der Einzelschätzer anhand der Kehrwerte ihrer Varianzen sowie ergänzend anhand von DerSimonian-Laird-Schätzern. Die Heterogenität der individuellen Studienergebnisse wurde anhand der I²-Statistik mit zugehörigem Signifikanztest überprüft. Die Metaanalyse wurde mit dem R-Package meta (20) Version 4.3–2 unter R Version 3.2.4 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) erstellt.

Ergebnisse

Suchergebnisse

Mit dem Suchbegriff „empty sella“ konnten insgesamt 2 523 Publikationen identifiziert werden; 1 282 Publikationen waren im Zeitraum von 1995 bis 2016 erschienen. Nach Anwendung weiterer Ausschlusskriterien verblieben 120 Studien zum PES. Davon bezogen sich nur 4 Studien auf das PES als Zufallsbefund und wiesen eine adäquate endokrinologische und radiologische Diagnostik auf (Grafik 1).

PRISMA-Fluss-Diagramm zur Literaturrecherche
PRISMA-Fluss-Diagramm zur Literaturrecherche
Grafik 1
PRISMA-Fluss-Diagramm zur Literaturrecherche

Studiencharakteristika

Einen Überblick über die ausgewerteten Studien gibt eTabelle 1. Neben einer prospektiven Kohortenstudie (21) wurden drei Fall-Kontroll-Studien (2224) eingeschlossen. An insgesamt vier Zentren wurden 303 Patienten (Altersdurchschnitt 49 ± 1,2 Jahre) mit PES untersucht. Eine detaillierte Aufstellung der diagnostischen Methoden gibt eTabelle 2.

Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bei inzidenteller Empty Sella
Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bei inzidenteller Empty Sella
eTabelle 2
Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bei inzidenteller Empty Sella

Studienqualität

Die Studienqualität der vier Studien wurde unter Verwendung der Bewertungskriterien nach Guyatt als gut bis sehr gut (8–10 Punkte) kategorisiert (eTabelle 1). Alle Studien wurden in die Metaanalyse eingeschlossen.

Eingeschlossene Studien und deren Charakteristika (alphabetisch aufgelistet)
Eingeschlossene Studien und deren Charakteristika (alphabetisch aufgelistet)
eTabelle 1
Eingeschlossene Studien und deren Charakteristika (alphabetisch aufgelistet)

Radiologische Definition einer Empty Sella

Eine einheitliche Definition für die radiologische Diagnose einer Empty Sella fand sich bei den untersuchten Studien nicht. Lupi et al. fanden bei 26 von 85 Patienten eine „komplette“ primäre Empty Sella, definiert als kernspintomographisch darstellbares Hypophysengewebe < 3 mm (22). Colao et al. (24) und Zuhur et al. (21) diagnostizierten eine komplette Empty Sella, wenn mehr als 50 % der Sella liquorgefüllt und das Hypophysengewebe im CT/MRT ≤ 2 mm war. Eine Liquorfüllung < 50 % und die Darstellung des Hypophysengewebes ≥ 3 mm definierten in der Studie von Zuhur et al. eine partielle Empty Sella (21). In der Arbeit von Cannavo et al. hing die Differenzierung in komplette oder partielle Empty Sella davon ab, ob die Liquorfüllung mehr oder weniger als 60 % der sellären Fossa ausmachte (23).

Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz gemäß Metaanalyse

Eine detaillierte Aufstellung der Prävalenz von Hypophyseninsuffizienzen gibt eTabelle 2. In der Fall-Kontroll-Studie von Lupi et al. (22) an 85 Patienten wurde eine Hypophyseninsuffizienz bei 49 % diagnostiziert. Bei 31 % waren zwei oder mehr Hormonachsen betroffen; 16 % hatten einen isolierten Wachstumshormonmangel, jeweils 1 % eine isolierte thyreotrope oder gonadotrope Insuffizienz (22). Es bestand weder in der klinischen Symptomatik noch in der Prävalenz von Hypophyseninsuffizienzen ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit partieller und mit kompletter Empty Sella.

Cannavo et al. dokumentierten eine Hypophyseninsuffizienz bei 23 von 43 Patienten (53 %), davon isolierte Funktionsstörungen bei 40 % und multiple Ausfälle bei 14 %, jedoch keine komplette Insuffizienz (23). Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Lupi et al. (22) wurden Unterschiede zwischen Patienten mit partieller und kompletter Empty Sella angegeben, lediglich bei der Prävalenz der sekundären Hypothyreose gab es keinen signifikanten Unterschied. Am häufigsten war die somatotrope gefolgt von der gonadotropen Achse betroffen (eTabelle 2).

Die Aussage, dass Hypophyseninsuffizienzen bei kompletter Empty Sella häufiger als bei partieller Empty Sella auftreten, findet sich auch bei Zuhur et al. (21). In der Kohortenstudie an 81 PES-Patienten zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Hypophysenfunktion bei Patienten mit partieller verglichen mit kompletter Empty Sella (14,9 % vs. 67,4 %); auch hier waren in beiden Kohorten die somatotrope und die gonadotrope Achse am häufigsten betroffen (eTabelle 2).

In der Fall-Kontroll-Studie von Colao et al. hatten 19 von 94 Patienten mit kompletter Empty Sella (30 %) einen isolierten Achsenausfall; wie bei den vorherigen Studien wurde ebenfalls ein isolierter Wachstumshormonmangel am häufigsten dokumentiert (24). Insgesamt war die Prävalenz einer Hypophyseninsuffizienz mit 68 % in der hier analysierten Population relativ hoch (eTabelle 2).

Die Prävalenz einer Hypophyseninsuffizienz für die einzelnen Studien liegt zwischen 15 % und 68 %. Die Analyse der gepoolten Daten ergibt eine Prävalenz von 52 % (95-%-Konfidenzintervall: [38; 65]). Multiple Achsenausfälle sind mit einer geschätzten Prävalenz von 30 % [19; 44]) häufiger zu verzeichnen als isolierte Achsenausfälle mit 21 % [12; 33]) (Grafik 2).

Forest-Plots der Metaanalysen
Forest-Plots der Metaanalysen
Grafik 2
Forest-Plots der Metaanalysen

Risikofaktoren für endokrine Störungen bei
Empty Sella

Über alle Studien hinweg zeigte sich eine höhere Prävalenz von Hormonstörungen bei Frauen. Neben dem Geschlecht wurden auch ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) sowie ein Bluthochdruck als Risikofaktoren genannt. Lupi et al. (22) untersuchten den Zusammenhang zwischen Übergewicht (BMI 25 bis < 30 kg/m2) beziehungsweise Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) und dem Vorliegen einer Hypophyseninsuffizienz bei PES. Eine Hypophyseninsuffizienz war bei 24 von 39 (62 %) übergewichtigen Patienten und bei 15 von 33 (45 %) adipösen Patienten diagnostiziert worden, aber nur bei 2 von 13 (15 %) normalgewichtigen Patienten. In der Studie von Colao et al. hatten Patienten mit PES unabhängig vom BMI ein höheres kardiovaskuläres Risikoprofil, insbesondere einen höheren Framingham Score sowie schlechtere Glukose- und Lipidprofile im Vergleich zur Kontrollkohorte (24).

Diskussion

Zusammenfassung der Evidenz

Die Literatur zu Hypophyseninsuffizienzen beim inzidentellen PES ist spärlich. Es ist von einer geschätzten Prävalenz von 52 % [38; 65]) auszugehen. Multiple Achsenausfälle sind dabei mit einer geschätzten Prävalenz von 30 % [19; 44]) häufiger zu verzeichnen als isolierte Achsenausfälle mit 21 % [12; 33]. Am häufigsten scheint die somatotrope Achse gefolgt von der gonadotropen Achse betroffen zu sein.

Nach unseren Ergebnissen müssten also rund 1–10 % aller Menschen eine Hypophyseninsuffizienz aufweisen. Dies steht im Widerspruch zu allgemeinen epidemiologischen Angaben, die von einer Prävalenz von etwa 50/100 000 ausgehen. Die Diskrepanz könnte mit einem Selektionsbias in den von uns einbezogenen Studien oder mit einer Unterschätzung der allgemeinen Prävalenz der Erkrankung zusammenhängen.

Stärken und Schwächen

Durch den allgemeinen Suchbegriff „empty sella“ wurden weitestgehend die Studien erfasst, die sich mit der Thematik befassen. Für die Auswertung der Prävalenz von Hypophyseninsuffizienzen bei Patienten mit PES wurden Daten aus qualitativ hochwertigen Studien mit klaren diagnostischen Kriterien gepoolt.

Kritisch zu betrachten ist der zu vermutende Publikationsbias, da zumeist Studien mit positiven Befunden publiziert werden. Dadurch bedingt könnte die errechnete Gesamtprävalenz zu hoch sein. Um eine Verzerrung zu vermindern, wurden Fallberichte aus der Datenanalyse ausgeschlossen. Eine weitere Limitation besteht darin, dass lediglich Studien eingeschlossen wurden, die in englischer Sprache publiziert wurden. Zudem weisen die Daten eine hohe Heterogenität auf, was die Vergleichbarkeit einschränkt.

Die Fragestellung, ob und in welchem Umfang eine Hormondiagnostik beim inzidentellen PES durchgeführt werden sollte, ist aufgrund der spärlichen Datenlage nur eingeschränkt zu beantworten. In den publizierten Studien war häufig keine eindeutige Differenzierung zwischen inzidentellem und nichtinzidentellem Befund möglich, da eine Beschreibung gemischter Patientenkohorten mit der Diagnose PES (teilweise Verdacht auf hormonelle Aberration, zum Beispiel Amenorrhö, vor initialer Bildgebung) erfolgte. Risikofaktoren für das Vorliegen einer Hypophyseninsuffizienz beim inzidentellen PES scheinen weibliches Geschlecht, Übergewicht und Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren zu sein. Interessanterweise sind dies auch die Risikofaktoren für eine IIH, sodass kritisch zu hinterfragen ist, ob diese Erkrankung ausreichend ausgeschlossen wurde und ob nicht Patienten mit SES in die Analyse eingegangen sein könnten. Ein weiterer Schwachpunkt in der Vergleichbarkeit sind zudem die uneinheitlichen Kriterien für die radiologische Diagnosestellung einer Empty Sella.

Implikationen für die weitere Forschung

Um ein klares Vorgehen empfehlen zu können, wären weitere Studien erforderlich, in denen systematisch Patienten im Querschnitt mit Stimulationstestungen untersucht werden. Erst danach kann evidenzbasiert eine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden, ob und in welchem Umfang Patienten mit dem Zufallsbefund einer PES einer Hormondiagnostik zugeführt werden müssen. Problematisch ist in diesem Zusammenhang der Publikationsbias. Daher sollten auch unauffällige Hormonbefunde bei Querschnittuntersuchungen publiziert werden (können).

Implikationen für die klinische Praxis

Beim Zufallsbefund einer Empty Sella sollten zunächst sekundäre Ursachen (Kasten) ausgeschlossen werden. Gemäß der Datenauswertung dieses systematischen Reviews, die eine gepoolte Prävalenz von 52 % für eine Hypophyseninsuffizienz ergab, wird eine weiterführende Hormondiagnostik auch bei asymptomatischen Patienten empfohlen.

Aufgrund der spärlichen Datenlage können keine evidenzbasierten Empfehlungen für die Art und das Ausmaß der Hormontestungen ausgesprochen werden. Unsere Expertenmeinung lautet, aus pragmatischen Gründen bei asymptomatischen Patienten zunächst eine Basisdiagnostik durchzuführen. Dieses Screening umfasst die Bestimmung verschiedener Werte: Cortisol am Morgen, freies Thyroxin (fT4), Estradiol bei Frauen (sofern kein regelmäßiger Zyklus vorliegt) beziehungsweise Testosteron bei Männern, Insulin-like-growth-factor (IGF)-1 und Prolaktin. Das Vorgehen entspricht den generellen Empfehlungen zur Durchführung von Hypophysentests (25) und scheint den besten Kosten-Nutzen-Effekt zu haben. Bei Auffälligkeiten sollten zusätzlich die folgenden Werte bestimmt werden: Thyrotropin-releasing hormone (TSH) für die thyreotrope Achse und follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) für die gonadotrope Achse. Zur genauen Beurteilung der somatotropen Achse ist ein Stimulationstest (zum Beispiel ein Insulin-Hypoglykämie-Test oder ein GHRH[growth hormone releasing hormone]-L-Arginin-Test) erforderlich. Für die corticotrope Achse wird ebenfalls ein Stimulationstest empfohlen, zum Beispiel der Insulin-Hypoglykämie-Test oder der ACTH(adrenocorticotropes Hormon)-Test, wobei letzterer streng genommen nur die Nebennierenrinden-Funktion erfasst. Diese Empfehlungen werden durch einen kürzlich erschienenen Übersichtsartikel (14), der sich auf das inzidentelle und das symptomatische PES bezieht, unterstützt und durch weitere Übersichtsarbeiten (13, 26) bestätigt. Bei der Basisdiagnostik müssen potenzielle Einflussfaktoren auf Hormonwerte berücksichtigt werden. So kann beispielsweise die Einnahme oraler Kontrazeptiva den IGF-1-Wert bis unter den geschlechts- und altersspezifischen Normbereich senken. Im Hinblick auf eine rationelle Kosten-Nutzen-Abwägung soll erwähnt werden, dass ein isolierter Wachstumshormonmangel mit mindestens zwei Stimulationstests bestätigt werden muss, bevor eine Kostenübernahme der Substitutionstherapie zum jetzigen Zeitpunkt in Deutschland stattfinden kann. Zusätzlich besteht die Einschränkung, dass beim isolierten Wachstumshormonmangel die Substitution mit Wachstumshormon nicht zugelassen ist. Dies ist darin begründet, dass in den Zulassungsstudien zum Wachstumshormon keine isolierten Mangelzustände untersucht wurden. Prinzipiell ist vom Nutzen einer Wachstumshormonbehandlung auch bei isoliertem Wachstumshormonmangel auszugehen (27, 28), selbst wenn dies im Moment eine Off-label-Behandlung darstellt.

Fazit

Bei asymptomatischen Patienten mit dem Zufallsbefund einer Empty Sella sollten zunächst sekundäre Ursachen ausgeschlossen werden. Eine weitere Hormondiagnostik wird aufgrund einer gepoolten Prävalenz von 52 % für eine Hypophyseninsuffizienz nach derzeitigem Kenntnisstand auch bei asymptomatischen Patienten empfohlen. Die Basisdiagnostik umfasst die Bestimmung von Cortisolwerten am Morgen, fT4-, Estradiol- beziehungsweise Testosteron-, IGF-I- und Prolaktinwerten. Bei Auffälligkeiten oder bei Symptomen, die nach genauer Exploration für eine Hormonstörung sprechen könnten, wird eine weiterführende Hormondiagnostik mittels Stimulationstestungen empfohlen.

Danksagung

Wir bedanken uns bei Dr. med. Philipp Sämann und Dr. rer. nat. Michael Czisch für die Abbildung der zerebralen MRT-Bildgebung. Die vorliegende Arbeit wurde durch ein Stipendium der Bayerischen Gleichstellungsförderung an Dr. med. Kopczak unterstützt.

Interessenkonflikt

Dr. Auer erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von der Firma Shire, Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse/Fortbildungsveranstaltungen sowie von Reisekosten von den Firmen Pfizer, Ipsen und Lilly.

Dr. Stieg erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von der Firma Shire, Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse/Fortbildungsveranstaltungen sowie von Reisekosten von den Firmen Pfizer, Novartis und Shire. Von der Firma Pfizer erhielt sie Gelder für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben.

Dr. Sievers erhielt Vortragshonorare sowie Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse/Fortbildungsveranstaltungen und von Reisekosten von der Firma Pfizer.

Prof. Stalla erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit und/oder eine Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse/Fortbildungsveranstaltungen und/oder Reisekosten und/oder Gelder für Forschungsvorhaben von den Firmen Pfizer, Ipsen, Lilly, Shire, Novartis, Sandoz, NovoNordisk und HRA.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 30. 5. 2017, revidierte Fassung angenommen: 8. 11. 2017

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Günter K. Stalla
Max-Planck-Institut für Psychiatrie
Kraepelinstraße 2–10, 80804 München
stalla@psych.mpg.de

Zitierweise
Auer MK, Stieg MR, Crispin A, Sievers C, Stalla GK, Kopczak A: Primary empty sella syndrome and the prevalence of hormonal dysregulation—a systematic review. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 99–105.
DOI: 10.3238/arztebl.2018.0099

►The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0718 oder über QR-Code

eTabellen:
www.aerzteblatt.de/18m0099 oder über QR-Code

1.
Debnath J, Ravikumar R, Sharma V, et al.: „Empty sella“ on routine MRI studies: an incidental finding or otherwise? Med J Armed Forces India 2016; 72: 33–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Brownlee S, Chalkidou K, Doust J, et al.: Evidence for overuse of medical services around the world. Lancet 2017; 390: 156–68 CrossRef
3.
Webb SM, Crespo I, Santos A, Resmini E, Aulinas A, Valassi E: Management of endocrine disease: quality of life tools for the management of pituitary disease. Eur J Endocrinol 2017; 177: R13–26 CrossRef MEDLINE
4.
Giavoli C, Profka E, Verrua E, et al.: GH replacement improves quality of life and metabolic parameters in cured acromegalic patients with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3983–8 CrossRef MEDLINE
5.
Busch W: Morphology of sella turcica and its relation to the pituitary gland. Virchows Arch 1951; 320: 437–58 CrossRef MEDLINE
6.
McLachlan MSF, Williams ED, Doyle FH: Applied anatomy of the pituitary gland and fossa: aradiological and histopathological study based on 50 necropsies. Br J Radiol 1968; 41: 782–8 CrossRef
7.
De Marinis L, Bonadonna S, Bianchi A, Maira G, Giustina A: Primary empty sella. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5471–7 CrossRef MEDLINE
8.
Lenz AM, Root AW: Empty sella syndrome. Pediatr Endocrinol Rev 2012; 9: 710–5 MEDLINE
9.
Bergland RM, Ray BS, Torack RM: Anatomical variations in the pituitary gland and adjacent structures in 225 human autopsy cases. J Neurosurg 1968; 28: 93–9; 130: 1–25.
10.
Bjerre P: The empty sella. A reappraisal of etiology and pathogenesis. Acta Neurol Scand Suppl 1990; 130: 1–25 MEDLINE
11.
Manavela MP, Goodall CM, Katz SB, Moncet D, Bruno OD: The association of Cushing`s disease and primary empty sella turcica. Pituitary 2001; 4: 145–51 CrossRef
12.
Agrawal NK, Jain P, Garg S: Primary empty sella with isolated ACTH deficiency and microprolactinoma. Gynecol Endocrinol 2012; 28: 568–9 CrossRef MEDLINE
13.
Guitelman M, Garcia Basavilbaso N, Vitale M, et al.: Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013; 16: 270–4 CrossRef MEDLINE
14.
Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, et al.: Diagnosis of endocrine disease: primary empty sella: a comprehensive review. Eur J Endocrinol 2017; 177: R275–85 CrossRef MEDLINE
15.
Julayanont P, Karukote A, Ruthirago D, Panikkath D, Panikkath R: Idiopathic intracranial hypertension: ongoing clinical challenges and future prospects. J Pain Res 2016; 9: 87–99 MEDLINE PubMed Central
16.
Gallardo E, Schächter D, Cáceres E, et al.: The empty sella: results of treatment in 76 successive cases and high frequency of endocrine and neurological disturbances. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37: 529–33 CrossRef
17.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group: Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009; 6: e1000097 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ: Users‘ guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1993; 270: 2598–601 CrossRef CrossRef MEDLINE
19.
Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ: Users‘ guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients? Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994; 271: 59–63 CrossRef CrossRef MEDLINE
20.
Schwarzer G: meta: an R package for meta-analysis. R News 2007; 7: 40–5.
21.
Zuhur SS, Kuzu I, Ozturk FY, Uysal E, Altuntas Y: Anterior pituitary hormone deficiency in subjects with total and partial primary empty sella: do all cases need endocrinological evaluation? Turk Neurosurg 2014; 24: 374–9 CrossRef
22.
Lupi I, Manetti L, Raffaelli V, et al.: Pituitary autoimmunity is associated with hypopituitarism in patients with primary empty sella.
J Endocrinol Invest 2011; 34: e240–4 MEDLINE
23.
Cannavo S, Curto L, Venturino M, et al.: Abnormalities of hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with primary empty sella. J Endocrinol Invest 2002; 25: 236–9 CrossRef MEDLINE
24.
Colao A, Cotta OR, Ferone D, et al.: Role of pituitary dysfunction on cardiovascular risk in primary empty sella patients. Clin Endocrinol 2013; 79: 211–6 CrossRef MEDLINE
25.
Petersenn S, Quabbe HJ, Schöfl C, Stalla GK, von Werder K, Buchfelder M: The rational use of pituitary stimulation tests. Dtsch Arztebl Int 2010; 107: 437–43 VOLLTEXT
26.
Giustina A, Aimaretti G, Bondanelli M, et al.: Primary empty sella: why and when to investigate hypothalamic-pituitary function. J Endocrinol Invest 2010; 33: 343–6 CrossRef MEDLINE
27.
Gardner CJ, Mattsson AF, Daousi C, Korbonits M, Koltowska-Haggstrom M, Cuthbertson DJ: GH deficiency after traumatic brain injury: improvement in quality of life with GH therapy: analysis of the KIMS database. Eur J Endocrinol 2015; 172: 371–81 CrossRef MEDLINE
28.
van Bunderen CC, van den Dries CJ, Heymans MW, et al.: Effect of long-term GH replacement therapy on cardiovascular outcomes in isolated GH deficiency compared with multiple pituitary hormone deficiencies: a sub-analysis from the Dutch National Registry of Growth Hormone Treatment in Adults. Eur J Endocrinol 2014; 171: 151–60 CrossRef CrossRef MEDLINE
Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Klinische Neuroendokrinologie, München: Dr. med. Auer,
Dr. med. Stieg, PD Dr. med. Sievers, MSc, Prof. Dr. med. Stalla, Dr. med. Kopczak
Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität München: Dr. med. Auer,
Dr. med. Stieg
Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, Ludwig-Maximilians-Universität München: Dr. med. Crispin, MPH
Zerebrale Kernspintomographie einer normalen Sella turcica mit regelgerechter Hypophyse (a) und einer Empty Sella (b)
Zerebrale Kernspintomographie einer normalen Sella turcica mit regelgerechter Hypophyse (a) und einer Empty Sella (b)
Abbildung
Zerebrale Kernspintomographie einer normalen Sella turcica mit regelgerechter Hypophyse (a) und einer Empty Sella (b)
PRISMA-Fluss-Diagramm zur Literaturrecherche
PRISMA-Fluss-Diagramm zur Literaturrecherche
Grafik 1
PRISMA-Fluss-Diagramm zur Literaturrecherche
Forest-Plots der Metaanalysen
Forest-Plots der Metaanalysen
Grafik 2
Forest-Plots der Metaanalysen
Mögliche Ursachen für ein sekundäres Empty-Sella-Syndrom
Mögliche Ursachen für ein sekundäres Empty-Sella-Syndrom
Kasten
Mögliche Ursachen für ein sekundäres Empty-Sella-Syndrom
Eingeschlossene Studien und deren Charakteristika (alphabetisch aufgelistet)
Eingeschlossene Studien und deren Charakteristika (alphabetisch aufgelistet)
eTabelle 1
Eingeschlossene Studien und deren Charakteristika (alphabetisch aufgelistet)
Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bei inzidenteller Empty Sella
Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bei inzidenteller Empty Sella
eTabelle 2
Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bei inzidenteller Empty Sella
1. Debnath J, Ravikumar R, Sharma V, et al.: „Empty sella“ on routine MRI studies: an incidental finding or otherwise? Med J Armed Forces India 2016; 72: 33–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2. Brownlee S, Chalkidou K, Doust J, et al.: Evidence for overuse of medical services around the world. Lancet 2017; 390: 156–68 CrossRef
3. Webb SM, Crespo I, Santos A, Resmini E, Aulinas A, Valassi E: Management of endocrine disease: quality of life tools for the management of pituitary disease. Eur J Endocrinol 2017; 177: R13–26 CrossRef MEDLINE
4. Giavoli C, Profka E, Verrua E, et al.: GH replacement improves quality of life and metabolic parameters in cured acromegalic patients with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3983–8 CrossRef MEDLINE
5. Busch W: Morphology of sella turcica and its relation to the pituitary gland. Virchows Arch 1951; 320: 437–58 CrossRef MEDLINE
6. McLachlan MSF, Williams ED, Doyle FH: Applied anatomy of the pituitary gland and fossa: aradiological and histopathological study based on 50 necropsies. Br J Radiol 1968; 41: 782–8 CrossRef
7. De Marinis L, Bonadonna S, Bianchi A, Maira G, Giustina A: Primary empty sella. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5471–7 CrossRef MEDLINE
8. Lenz AM, Root AW: Empty sella syndrome. Pediatr Endocrinol Rev 2012; 9: 710–5 MEDLINE
9. Bergland RM, Ray BS, Torack RM: Anatomical variations in the pituitary gland and adjacent structures in 225 human autopsy cases. J Neurosurg 1968; 28: 93–9; 130: 1–25.
10.Bjerre P: The empty sella. A reappraisal of etiology and pathogenesis. Acta Neurol Scand Suppl 1990; 130: 1–25 MEDLINE
11.Manavela MP, Goodall CM, Katz SB, Moncet D, Bruno OD: The association of Cushing`s disease and primary empty sella turcica. Pituitary 2001; 4: 145–51 CrossRef
12.Agrawal NK, Jain P, Garg S: Primary empty sella with isolated ACTH deficiency and microprolactinoma. Gynecol Endocrinol 2012; 28: 568–9 CrossRef MEDLINE
13. Guitelman M, Garcia Basavilbaso N, Vitale M, et al.: Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013; 16: 270–4 CrossRef MEDLINE
14. Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, et al.: Diagnosis of endocrine disease: primary empty sella: a comprehensive review. Eur J Endocrinol 2017; 177: R275–85 CrossRef MEDLINE
15. Julayanont P, Karukote A, Ruthirago D, Panikkath D, Panikkath R: Idiopathic intracranial hypertension: ongoing clinical challenges and future prospects. J Pain Res 2016; 9: 87–99 MEDLINE PubMed Central
16. Gallardo E, Schächter D, Cáceres E, et al.: The empty sella: results of treatment in 76 successive cases and high frequency of endocrine and neurological disturbances. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37: 529–33 CrossRef
17.Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group: Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009; 6: e1000097 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ: Users‘ guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1993; 270: 2598–601 CrossRef CrossRef MEDLINE
19.Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ: Users‘ guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients? Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994; 271: 59–63 CrossRef CrossRef MEDLINE
20.Schwarzer G: meta: an R package for meta-analysis. R News 2007; 7: 40–5.
21.Zuhur SS, Kuzu I, Ozturk FY, Uysal E, Altuntas Y: Anterior pituitary hormone deficiency in subjects with total and partial primary empty sella: do all cases need endocrinological evaluation? Turk Neurosurg 2014; 24: 374–9 CrossRef
22.Lupi I, Manetti L, Raffaelli V, et al.: Pituitary autoimmunity is associated with hypopituitarism in patients with primary empty sella.
J Endocrinol Invest 2011; 34: e240–4 MEDLINE
23.Cannavo S, Curto L, Venturino M, et al.: Abnormalities of hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with primary empty sella. J Endocrinol Invest 2002; 25: 236–9 CrossRef MEDLINE
24.Colao A, Cotta OR, Ferone D, et al.: Role of pituitary dysfunction on cardiovascular risk in primary empty sella patients. Clin Endocrinol 2013; 79: 211–6 CrossRef MEDLINE
25.Petersenn S, Quabbe HJ, Schöfl C, Stalla GK, von Werder K, Buchfelder M: The rational use of pituitary stimulation tests. Dtsch Arztebl Int 2010; 107: 437–43 VOLLTEXT
26. Giustina A, Aimaretti G, Bondanelli M, et al.: Primary empty sella: why and when to investigate hypothalamic-pituitary function. J Endocrinol Invest 2010; 33: 343–6 CrossRef MEDLINE
27.Gardner CJ, Mattsson AF, Daousi C, Korbonits M, Koltowska-Haggstrom M, Cuthbertson DJ: GH deficiency after traumatic brain injury: improvement in quality of life with GH therapy: analysis of the KIMS database. Eur J Endocrinol 2015; 172: 371–81 CrossRef MEDLINE
28.van Bunderen CC, van den Dries CJ, Heymans MW, et al.: Effect of long-term GH replacement therapy on cardiovascular outcomes in isolated GH deficiency compared with multiple pituitary hormone deficiencies: a sub-analysis from the Dutch National Registry of Growth Hormone Treatment in Adults. Eur J Endocrinol 2014; 171: 151–60 CrossRef CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige