ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2018Urotheltumoren: Immuntherapien auf dem Prüfstand

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Urotheltumoren: Immuntherapien auf dem Prüfstand

Dtsch Arztebl 2018; 115(7): [10]; DOI: 10.3238/PersOnko.2018.02.16.02

de Wit, Maike

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Trotz neuer diagnostischer und operativer Verfahren kommt es nach der Behandlung häufig zu Rückfällen. Im fortgeschrittenen Stadium bieten Immuntherapien eine neue Option.

Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve
Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve

Das Harnblasenkarzinom ist ein Tumor des höheren Lebensalters mit einem Inzidenzgipfel von über 70 Jahren. In Deutschland ist er der vierthäufigste Tumor der Männer, während er bei Frauen an vierzehnter Stelle steht, sodass knapp 75 % der Patienten Männer sind. Die altersstandardisierten Erkrankungsraten sind in den letzten 10 Jahren relativ konstant mit einer leicht abfallenden Tendenz bei Männern (1). Im Folgenden werden die wichtigsten Punkte aus der S3-Leitlinie „Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms“ und der Onkopedia-Leitlinie „Blasenkarzinom“ zusammengefasst (2, 3).

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Meist entwickeln sich invasive Urothelkarzinome aus schweren Urotheldysplasien oder In-situ-Karzinomen. Bei etwa 20 % der Patienten finden sich in den Tumorbiopsien eine oder mehrere Mutationen, die mit der DNA-Mismatch-Reparatur oder anderen hereditären Tumorerkrankungen assoziiert sind.

Unter diesen Mutationssignaturen lassen sich mindestens 5 Subgruppen mit prognostischer Relevanz unterscheiden (4).

Daneben spielt das Immunsystem eine anerkannt wichtige Rolle in der Pathogenese des Urothelkarzinoms (5).

Es gibt gesicherte Risikofaktoren für Blasenkarzinome (Kasten 1). Andere Risikofaktoren werden diskutiert. Dazu gehören ein möglicher Zusammenhang mit fettreicher, obstarmer Nahrung sowie mit der Trinkmenge. Bei Frauen – nicht aber bei Männern – könnte es sich protektiv auswirken, wenn sie viel trinken (6).

Bekannte Risikofaktoren
Bekannte Risikofaktoren
Kasten 1
Bekannte Risikofaktoren

Diagnostik

Das klinische Bild des frühen Stadiums ist geprägt durch eine schmerzlose Mikro- oder Makrohämaturie, unspezifische Reizsymptome (Dysurie, Pollakisurie) können vorhanden sein. Erst nach Metastasierung sind alle Symptome einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung zu erwarten.

Auffälligkeiten wie eine Mikrohämaturie – insbesondere jedoch Tumorzellen in der mikroskopisch-zytologischen Untersuchung eines Urinsediments – können starke Hinweise auf einen Tumor sein; das Fehlen schließt jedoch einen Tumor, insbesondere niedriger Malignität, nicht aus.

Molekulare Marker zur Diagnosesicherung sind bisher nicht etabliert, sodass bei begründetem Verdacht eine weißlicht- oder fluoreszenzassistierte Zystoskopie, bei Auffälligkeit eine transurethrale Resektion mit histologischer Untersuchung erfolgen muss. Weil Urothelkarzinome häufig multifokal auftreten, muss stets die ganze Blase genau betrachtet werden.

Eine Untersuchung der oberen Harnwege wird notwendig, wenn kein Blasentumor erkennbar ist. Erst bei Nachweis eines muskelinvasiven Blasenkarzinoms ist eine weitere Diagnostik erforderlich (Kasten 2).

Diagnostik bei muskelinvasivem Blasenkarzinom
Diagnostik bei muskelinvasivem Blasenkarzinom
Kasten 2
Diagnostik bei muskelinvasivem Blasenkarzinom

Nicht muskelinvasive Karzinome

75 % der Harnblasenkarzinome sind nicht muskelinvasiv, also auf Mukosa und Submukosa beschränkt.

Wegen des hohen Rezidivrisikos ist eine regelmäßige zystoskopische Kontrolle indiziert, selbst wenn der Tumor schon bei der ersten transurethralen Resektion augenscheinlich komplett reseziert wurde.

Nur bei intermediärem oder hohem Risiko nach der EORTC-Risikoklassifikation ist im Anschluss an die Resektion eine Instillationstherapie mit Mitomycin C oder BCG sinnvoll.

Bei einem Rezidiv nach BCG-Therapie ist eine Zystektomie erforderlich. Lehnt der Patient die Zystektomie ab oder stehen Kontraindikationen entgegen, kann eine weitere transurethrale Resektion mit einer Radiotherapie kombiniert werden (7).

Muskelinvasive Karzinome

Die radikale Zystektomie ist die Standardoperation zur kurativen Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms.

Durch neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie verbessert sich das Gesamtüberleben eines lokalisierten muskelinvasiven Blasenkarzinoms nach 10 Jahren um 5–10 %, sodass diese bei jedem Patienten ab einem Stadium ≥ cT2 interdisziplinär und mit dem Patienten diskutiert werden muss. An der interdisziplinären Therapieplanung sind mindestens Urologen, internistische Onkologen und Strahlentherapeuten zu beteiligen.

Es gibt keine Studien, die direkt eine Chemotherapie vor (neoadjuvant) mit einer Chemotherapie nach der Zystektomie (adjuvant) vergleichen, sodass die Wahl für neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie für jeden Patienten individuell zu erwägen ist.

Für die neoadjuvante Therapie spricht, dass bei einem wesentlichen Anteil zystektomierter Patienten der schlechte postoperative Allgemeinzustand die adjuvante Chemotherapie verhindert. Darüber hinaus gibt es zur neoadjuvanten Chemotherapie auch eine größere Zahl von Studien.

Für den adjuvanten Ansatz spricht hingegen die postoperativ präzisere Stadieneinteilung, der einem Teil der Patienten die Chemotherapie ersparen kann. Denn nur für Patienten mit Lymphknotenbefall oder einem Stadium > pT2 wird die Chemotherapie empfohlen.

Bestehen präoperativ Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie, ist eine zeitnahe primäre Zystektomie sinnvoll (8).

Alternativ hierzu, oder wenn eine primäre Operation wegen des Allgemeinzustands nicht durchführbar ist, kann eine simultane Radiochemotherapie im Anschluss an eine transurethrale Resektion eine sinnvolle Option sein (9).

Bisher ist die Gleichwertigkeit einer partiellen und einer radikalen Zystektomie nicht erwiesen. Partielle Zystektomien werden daher nur selten durchgeführt und nur, wenn eine lebenslange zystoskopische Nachsorge gewährleistet ist.

Die genaue Planung der Harnableitung nach Zystektomie bestimmt das Leben des Patienten wesentlich, denn es bestehen große Unterschiede zwischen verschiedenen inkontinenten (Harnleiterhautfistel, Ileum- oder Kolonkonduit) und kontinenten Harnableitungen (katheteriserbarer Pouch, orthotope Neoblase oder transrektale Harnableitung).

Die ausführliche präoperative Aufklärung und die Absprache mit dem Patienten über Möglichkeiten und Wünsche, beispielsweise über die Position des Stomas, sind für die postoperative Zufriedenheit von großer Bedeutung.

Organerhalt und Langzeitüberleben

Die mittlerweile häufiger diskutierte multimodale organerhaltende Therapie des Harnblasenkarzinoms, die aus transurethraler Tumorresektion und anschließender simultaner Radiochemotherapie besteht, ist bisher nur wenig untersucht, aber mehrere monozentrische Studien zeigen Langzeitüberleben nach 5 Jahren zwischen 45 und 75 % bei Erhalt der Blase in 80 % der Fälle (10).

Heute gilt: Eine postoperative Radiotherapie kann nach einer R1-Resektion erwogen werden, auch wenn es hierzu derzeit noch keine prospektiven Studien gibt (11).

Metastasiertes Blasenkarzinom

Erstlinientherapie: Da das mittlere Überleben ohne Chemotherapie nur 3–6 Monate beträgt, sollten alle Patienten eine Chemotherapie erhalten. Unverändert basiert diese auf Cisplatin, sodass alle Patienten eine cisplatinhaltige Chemotherapie erhalten sollten, wenn es ihr Allgemeinzustand zulässt (12).

In der Regel wird Cisplatin heute mit Gemcitabin kombiniert, seltener wird das MVAC-Schema ausgewählt, das mit mehr Nebenwirkungen verbunden ist.

Allerdings bestehen für einen erheblichen Anteil der Patienten Kontraindikationen für Cisplatin. In einem internationalen Konsens wurden dafür Kriterien festgelegt (Kasten 3) (13).

Kriterien zum Ausschluss einer cisplatinhaltigen Therapie (11)
Kriterien zum Ausschluss einer cisplatinhaltigen Therapie (11)
Kasten 3
Kriterien zum Ausschluss einer cisplatinhaltigen Therapie (11)

Für das Gesamtüberleben von Patienten mit einem metastasierten Harnblasenkarzinom ist ein schlechter Allgemeinzustand mit einem Karnofsky-Score unter 80 zusammen mit viszeralen Metastasen prognostisch ungünstig (14); das mediane Überleben nach einer cisplatinhaltigen Chemotherapie verschlechtert sich von 33 auf 10 Monate; bei Patienten, die kein Cisplatin erhalten können, von 9–12 auf 5,5 Monate (15).

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance zwischen 40 und 60 ml/min kann eine cisplatinhaltige Chemothapie ermöglicht werden, wenn diese über mehrere Tage verteilt wird. Wenn selbst dieser Ansatz nicht möglich ist, kann eine carboplatinhaltige Therapie gegeben werden, allerdings mit einer deutlich verschlechterten Prognose (16).

Sind weder cisplatin- noch carboplatinhaltige Kombinationen anwendbar, kann eine Monotherapie – zum Beispiel mit Carboplatin oder Gemcitabin verabreicht – gegeben werden.

In jedem Fall sollte der Therapieeffekt im Verlauf nach 2, spätestens 3 Zyklen bei einer Gesamttherapiedauer von 4–6 Zyklen kontrolliert werden.

PD-L1-Inhibition bei Kontraindikationen gegen Cisplatin: Alternativ zur Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms ist die Immuntherapie mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab oder dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab eine gute Option. Beide Substanzen sind auch in der Erstlinientherapie nicht cisplatingeeigneter Patienten untersucht worden und erreichten bei diesen Ansprechraten von 29 % (Pembrolizumab) (17) beziehungsweise 23 % (Atezolizumab). In der Studie mit Atezolizumab lag der Median der progressionsfreien Zeit bei 2,7 Monaten, des Gesamtüberlebens bei 15,9 Monaten (18). Bei beiden Substanzen waren wenig schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten.

Atezolizumab und Pembrolizumab sind seit September 2017 für die Erstlinientherapie bei Patienten zugelassen, die Cisplatin nicht erhalten können.

Zweitlinientherapie: Tritt ein Progress 6 Monate oder später nach cisplatinhaltiger Therapie auf, ist es sinnvoll, die cisplatinhaltige Chemotherapie zu wiederholen.

Tritt der Progress früher auf, zeigte Vinflunin im Vergleich zu supportiver Therapie einen Überlebensvorteil von 2,6 Monaten (Hazard Ratio [HR]: 0,78), wobei ein schlechter Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2), Lebermetastasen, ein niedriger Hämoglobinwert und eine geringe Zeitspanne seit dem Ende der Erstlinientherapie als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert wurden (19). Das mediane Gesamtüberleben betrug ohne Risikofaktoren 14,2 Monate, während es mit mindestens 2 dieser Risikofaktoren nur noch 1,7 Monate betrug.

Eine weitere Studie mit einer Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel bestätigte die genannten Risikofaktoren und erreichte ein Gesamtüberleben von 11,8 Monaten ohne beziehungsweise 3,2 Monaten mit mehr als 2 Risikofaktoren (20).

Weder die Anzahl (21) der Zyklen noch das Ansprechen (22) einer vorherigen Chemotherapie konnte in retrospektiven Daten als prognostischer Parameter verifiziert werden.

Immuntherapien in der Zweitlinie

Auch in der Zweitlinientherapie waren PD1- beziehungsweise PD-L1-Inhibitoren grundsätzlich wirksam:

In einer Phase-III-Studie, die Pembrolizumab mit einem Taxan oder Vinflunin verglich, stieg der Median des Gesamtüberlebens um 2,9 Monate (HR: 0,73), ohne dass sich das progressionsfreie Überleben verlängerte (23).

Während eine einarmige Phase-II-Studie für Atezolizumab noch eine Remissionsrate von 15 % mit einem Anstieg des mittleren Gesamtüberlebens von 7,4 Monaten gezeigt hatte, war in der Phase-III-Studie, die Atezolizumab mit Vinflunin oder einem Taxan verglich, keine Verlängerung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreiens Überlebens im Vergleich zu den Chemotherapien zu sehen (24).

Blut im Urin ist auch ohne weitere Begleitsymptome ein wichtiger Hinweis auf ein Blasenkarzinom. Allerdings macht sich längst nicht jeder Harnblasentumor mit einer Mikro- oder Makrohämaturie bemerkbar. Foto: Science Photo Library/Dr. Marazzi, P.
Blut im Urin ist auch ohne weitere Begleitsymptome ein wichtiger Hinweis auf ein Blasenkarzinom. Allerdings macht sich längst nicht jeder Harnblasentumor mit einer Mikro- oder Makrohämaturie bemerkbar. Foto: Science Photo Library/Dr. Marazzi, P.

Nivolumab führte in einer nicht randomisierten Phase-II-Studie zu einer Remissionsrate von 20 % (25); Durvalumab in einer Phase-I/II-Studie erreichte 31 % objektive Remissionen (26). Als letzte Substanz wurde für Avelumab eine Remissionsrate von 16 % beschrieben (27).

Bei allen Immuntherapien ist die Rate schwerer Nebenwirkungen niedriger als unter Chemotherapie. Diese 5 Substanzen sind für die Immuntherapie durch die FDA zugelassen. In Europa beschränkt sich die Zulassung in der Zweitlinientherapie derzeit auf Pembrolizumab, Atezolizumab und Nivolumab.

Eine Zystektomie oder eine Radiotherapie kann zur lokalen Kontrolle in seltenen Fällen, wie bei unstillbarer Blutung oder Schmerzen, erforderlich sein.

Auch eine Metastasenresektion kommt beim metastasierten Harnblasenkarzinom nur in seltenen Fällen sinnvoll zum Einsatz.

Rehabilitation

Nach Zystektomie mit Harnableitung beziehungsweise nach der darauffolgenden adjuvanten Chemotherapie ist eine Rehabilitation indiziert, die auf die besonderen Bedürfnisse, insbesondere die Harninkontinenz, sexuelle Funktionsstörungen und gegebenenfalls den Umgang mit dem Urostoma, eingeht.

So sind bei einer Neoblase Physiotherapie, Schulung, medikamentöse Therapie und gegebenenfalls Sphinktertraining erforderlich, während Patienten mit einem Urostoma zur selbstständigen Versorgung angeleitet und wegen des veränderten Körperbilds psychoonkologisch begleitet werden müssen.

Sexuelle Funktionsstörungen der Frau nach Zystektomie sind kaum erforscht, bei Männern können erektile Dysfunktionen zum Beispiel mit Phosphodiesterasehemmern oder Hilfssystemen behandelt werden.

Lymphödeme werden mit Kompression und manueller Lymphdrainage behandelt. Zu körperlichem Training bei Lymphödemen nach Operation eines Blasenkarzinoms gibt es keine Daten.

Nachsorge

Regelmäßige Verlaufskontrollen, in die auch „patient-reported outcomes“ zum Beispiel mit dem Distressthermometer eingehen sollten, sind erforderlich. Diese werden an das Tumorstadium angepasst und orientieren sich beim nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinom an den EORTC-Risikogruppen.

Patienten mit niedrigem Risiko werden zum Beispiel einmal nach 3 Monaten, dann jährlich, die mit hohem Risiko hingegen die ersten 2 Jahre alle 3 Monate kontrolliert, ehe sich die Abstände verlängern.

Beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom orientieren sich die Nachsorgeintervalle an der britischen NICE-Leitlinie, an die auch die deutsche S3-Leitlinie und die Empfehlungen der Leitlinie von Onkopedia angelehnt sind.

Anfangs werden immer Intervalle von 3 Monaten gewählt, die sich langsam verlängern. Eine lebenslange Nachsorge ist bei allen muskelinvasiven Harnblasenkarzinomen in jährlichen Abständen vorgesehen, wenn ein Stadium ≥ pT3 oder pN1 vorgelegen hatte.

Fazit

  • Bei Harnblasenkarzinomen ist eine interdisziplinäre multimodale Therapieplanung ab dem Stadium cT2 notwendig.
  • Bei früheren Stadien sind regelmäßige Kontrollen durch einen Urologen erforderlich.

DOI 10.3238/PersOnko.2018.02.16.02

Prof. Dr. med. Maike de Wit

Chefärztin der Klinik für Innere Medizin – Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin

Interessenkonflikt: Die Autorin gibt Beraterhonorare von der Firma Pierre Fabre an, außerdem Kongressgebühren und Reisekostenerstattungen von BMS, Pierre Fabre und Astra Zeneca, Vortragshonorare von Merck und Astra Zeneca, Forschungsgelder von Pierre Fabre sowie Gelder für klinische Studien von Astra Zeneca und Pierre Fabre.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0718

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