CAR-T-Zell-Therapie: Aussichten und Risiken

CAR-T-Zellen lösen ein zentrales Problem der Krebstherapie: die Bekämpfung von Tumoren, die für das Immunsystem unsichtbar sind. Bei dieser Therapie kommen gentechnologisch veränderte T-Zellen mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren zur Anwendung.

Foto: Jürgen Fälchle/stock.adobe.com

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen) erfährt derzeit große öffentliche Aufmerksamkeit, da sie in einigen klinischen Anwendungen zu spektakulären Therapieerfolgen für Krebspatienten mit weit fortgeschrittener Tumorerkrankung geführt hat. Zwei Produkte dieses neuen Arzneimitteltyps wurden vor Kurzem von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. In klinischen Prüfungen zeigten bis zu 90 % der an B-Zell-Leukämien leidenden Patienten ein positives Ansprechen auf die Gabe von CD19-spezifischen CAR-T-Zellen.

Gleichzeitig wurden bei einigen Patienten auch schwere Nebenwirkungen in den klinischen Studien beobachtet. Dabei handelt es sich um starke systemische Entzündungsreaktionen (Zytokinsturm) sowie neurologische Nebenwirkungen mit teilweise tödlichen Verläufen. Nachfolgend erklären wir das Vorgehen bei der CAR-T-Zell-Therapie, beschreiben den Stand der klinischen Entwicklung und geben Hinweise zur Pharmakovigilanz dieser neuen Produktgruppe.

Wie die CAR-T-Zell-Therapie funktioniert

Im Rahmen der CAR-T-Zell-Therapie werden patienteneigene T-Zellen ex vivo, das heißt außerhalb des Körpers, auf genetischer Ebene mit chimären Antigenrezeptoren („chimeric antigen receptor“, CAR) ausgestattet. Dies geschieht mithilfe viraler Gentransfervektoren, die die genetische Information für den CAR auf die T-Zellen übertragen und stabil in das Genom der T-Zellen inserieren. So wird auch bei Aktivierung und Teilung der T-Zellen die genetische Information für den CAR an die Tochterzellen weitergegeben.

CARs setzen sich aus einer extrazellulären Bindedomäne, einer Linkerregion („hinge“), einer Transmembrandomäne und einer intrazellularen Signalsequenz zusammen. Für das Erkennen der Tumorzellen ist die Bindedomäne zuständig, die aus einem Antikörperfragment besteht, das an ein möglichst ausschließlich auf Tumorzellen vorhandenes Oberflächenantigen bindet. Die Transmembrandomäne sorgt für eine Verankerung und Präsentation des CAR auf der Oberfläche der T-Zellen.

Die zweite für die therapeutische Aktivität entscheidende Komponente ist die Signalsequenz, die nach Bindung des CAR an Tumorzellen für eine Aktivierung der T-Zellen sorgt. Unterschiedliche Signalsequenzen werden derzeit in den in klinischen Studien befindlichen CARs verwendet. In den sogenannten CARs der zweiten Generation wird zumeist eine von CD28 oder von 4-1BB abgeleitete Sequenz zusammen mit der Signaldomäne von CD3zeta verwendet. Durch Kombination mehrerer Signalsequenzen kann die Aktivierung der CAR-T-Zellen nach Tumorbindung verstärkt werden, was in CARs der dritten Generation realisiert wurde.

Die mittels CAR-Gentransfer modifizierten T-Zellen werden expandiert und nach Konditionierung der Patienten wieder reimplantiert. Die Konditionierung, die zumeist aus lymphodepletierender Chemotherapie (wie Cyclophospamid und Fludarabin) besteht, führt zu einer Reduzierung der Anzahl der körpereigenen Immunzellen und schafft im Organismus des Patienten günstige Bedingungen für die Expansion der infundierten CAR-T-Zellen.

In bisherigen klinischen Studien wurde eine breite Varianz an Dosierungen verwendet, nämlich zwischen 106 und 109 Zellen pro Dosis. Bei Erkennung der Tumorzellen zerstören CAR-T-Zellen, die durch die Aktivierung nach Tumorzellbindung zu zytotoxischen T-Zellen werden, die Tumorzellen. Gleichzeitig beginnen sie aufgrund der Aktivierung zu proliferieren. Letzteres macht CAR-T-Zellen zu einem einzigartigen therapeutischen Wirkstoff, der sich im Patienten vermehrt und so über die Zeit zu einer Wirkstofferhöhung führt. Daher ist die Dosis-Wirkungs-Beziehung bei diesem Produkt nicht wie bei herkömmlichen Arzneimitteln gegeben. Vielmehr geht man davon aus, dass nur ein Bruchteil der infundierten Zellen aktiviert wird, dann proliferiert und für die therapeutische Wirkung sorgt. Nach Verschwinden der Tumorzellen können CAR-T-Zellen zudem länger im Patienten persistieren und bei Wiederauftreten des Tumors erneut aktiv werden.

Grafik

Schematische Darstellung der CAR-T-Zell-Therapie

Erfolge in der klinischen Anwendung

Bis jetzt wurden mehr als 300 klinische Studien mit CAR-T-Zellen durchgeführt. Nachdem in den ersten Jahren der klinischen Anwendung die Zahl der Studien nur geringfügig zunahm, stieg sie in den letzten Jahren exponentiell an. Allein 2017 wurden bisher weltweit 87 weitere Studien initiiert. Noch überwiegen Indikationen im Bereich der hämatologischen Krebsentitäten. Hier wurden auch die bisher größten therapeutischen Erfolge mit CAR-T-Zellen erzielt, nämlich bei Patienten, die an B-Zell-Leukämien leiden. Bis zu 90 % der Patienten zeigten in bestimmten Studien ein positives Ansprechen auf die Ausstattung ihrer T-Zellen mit CD19-spezifischen CARs.

Zu diesen gehörte auch Emily Whitehead, die im Alter von 6 Jahren mit einer nicht mehr behandelbaren akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) diagnostiziert wurde. Anfang 2012 wurde sie dann mit der CAR-T-Zell-Therapie behandelt, die zu einem schweren Zytokinsturm führte und wochenlange Behandlung auf der Intensivstation notwendig machte. Bis heute ist Emily tumorfrei (http://emilywhitehead.com). Für Kinder und junge Erwachsene, die an einer B-Zell-basierten ALL erkrankt sind und die auf Standardtherapie nicht mehr ansprechen, hat die CD19-spezifische CAR-T-Zell-Therapie von Novartis unter dem Handelsnamen Kymriah kürzlich Marktzulassung in den USA erhalten.

Kürzlich wurde mit Yescarta der Firma KitePharma eine zweite CD19-CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem großzelligem B-Zell-Lymphom von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. 82 % der behandelten erwachsenen Patienten zeigten in der der Zulassung zugrunde liegenden Phase-2-Studie ein zumindest kurzfristiges positives Ansprechen auf die Behandlung mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen. Mindestens 6 Monate nach Behandlung wiesen immer noch 39 % der Patienten eine vollständige Remission des Tumors auf (1). Bemerkenswerterweise war bei all diesen Patienten eine Behandlung mit der Standardtherapie sowie der Zweitlinientherapie zuvor fehlgeschlagen. Neben CD19 werden derzeit mindestens 15 weitere Zielantigene bei unterschiedlichsten hämatologischen malignen Erkrankungen angesteuert.

Dazu gehören insbesondere auch weitere Antigene auf B-Zell-Lymphomzellen wie CD20, CD22 oder BCMA (2). Diese konnten bei Patienten zum Einsatz kommen, bei denen die CD19-spezifische CAR-Therapie nicht anschlug oder es danach zu einer Wiederkehr des Tumors bei Herabregulation des CD19-Antigens kam. Bei soliden Tumoren ist die CAR-T-Zell-Therapie bisher weniger erfolgreich. Dennoch sind auch hier viele laufende klinische Prüfungen zu verzeichnen (Stand November 2017: 78), wobei mehr als 20 verschiedene tumorassoziierte Antigene angesteuert werden (2).

Schwere Nebenwirkungen

Die vielfach dokumentierte anhaltende antitumorale Wirkung der CD19-CAR-T-Zell-Therapie wird oftmals von Nebenwirkungen begleitet, insbesondere einer erhöhten Freisetzung von Zytokinen („cytokine release syndrome“, CRS) (3, 4). So haben in den klinischen Prüfungen vor der Zulassung 79 % (Kymriah) respektive 94 % der Patienten (Yescarta) ein CRS entwickelt.

Das CRS wird begleitet von hohem Fieber, Müdigkeit, Übelkeit und Herz-Kreislauf-Störungen, ausgelöst durch die Interleukine (IL) IL-10, IL-12, IL-2 und IL-6 sowie Tumornekrosefaktor-α (TNFα) und Interferon-γ (IFNγ). In den allermeisten Fällen lässt sich der Zytokinsturm durch die Gabe von Tocilizumab – einem therapeutischen Antikörper, der den IL-6-Rezeptor blockiert (5) – und/oder zusätzlich von Kortikosteroiden behandeln. Teilweise verlief das CRS schwerwiegend, vereinzelt tödlich. Es gibt Hinweise, dass die Kinetik der CAR-T-Zellen (z. B. die Expansionsrate) sowohl mit der Wirksamkeit als auch mit dem Auftreten des CRS assoziiert sein könnte.

Weiterhin sind bei einer Vielzahl von Patienten Neurotoxizität, zum Beispiel Enzephalopathie, Kopfschmerzen, Aphasie oder Delirium beobachtet worden. Über 6 Fälle von Hirnödem/Neurotoxizität mit tödlichem Ausgang bei Patienten aus klinischen Studien wurde berichtet.

Interessanterweise traten in anderen Studien mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen deutlich weniger oder gar keine Todesfälle aufgrund von Hirnödemen auf. Ob es eine Verbindung zwischen Neurotoxizität und der bei vielen Patienten auftretenden Zytokinfreisetzung gibt, wird in Fachkreisen intensiv diskutiert (6). Denkbar ist es, dass es bei der CAR-T-Zell-Therapie in seltenen Fällen zu einer Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und zum Einwandern von CAR-T-Zellen ins Gehirn kommt.

Neben Neurotoxizität und Zytokinsturm ist als weitere Nebenwirkung das Tumorlysesyndrom zu erwähnen. Dies korreliert oftmals mit der Tumormasse und kann in einzelnen Fällen ebenfalls tödlich enden (7). Daneben ist in Abhängigkeit von der Art des Antigens, das der CAR erkennt, mit spezifischen und unspezifischen Nebenwirkungen zu rechnen.

Eine spezifische Nebenwirkung entsteht, wenn normales, also Nichttumorgewebe das Zielantigen des CAR exprimiert und von den CAR-T-Zellen attackiert wird. Im Fall des CD19-CARs kann es zur B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie kommen, die durch die Gabe von Immunglobulin behandelt werden kann. Werden CARs mit Spezifität für andere Zelloberflächenantigene verwendet, ist diese spezifische Toxizität zu berücksichtigen. So kam es bei der Verwendung eines ErbB2-spezifischen CAR zu Multiorganversagen (8). Die richtige Auswahl des Zielantigens steht daher im Fokus laufender Forschungsbemühungen, bei denen es darum geht, die CAR-T-Zell-Therapie auf andere Tumorentitäten anzuwenden.

Fazit

• Derzeit investiert die pharmazeutische Industrie in großem Maßstab in die Entwicklung von CAR-T-Zell-Therapien. So ist neben Glaxo-Smith-Kline (GSK) und Novartis auch Gilead mit 11,9 Milliarden US-Dollar für die Firma Kite Pharma mit dem bisher höchsten Investment in der Geschichte der Gen- und Zell-Therapie in dieses Feld eingestiegen (9).
• Grund für dieses Investment ist sicher die Erwartung, dass mithilfe von CAR-T-Zellen nicht nur bestimmte Formen der Leukämie erfolgreich behandelt werden können, sondern auch andere maligne Tumore mit bislang ungünstiger Prognose.
• Es ist davon auszugehen, dass in Zukunft CAR-T-Zellen für die Behandlung anderer Krebsformen, einschließlich solider Tumoren, geprüft und bei positiven Ergebnissen auch zugelassen werden.
• Dies würde die Anwendung dieses vollkommen neuen Arzneimittelprinzips bei unterschiedlichsten Tumoren ermöglichen.
• Untersuchungen zur Entstehung und Vermeidung der Nebenwirkungen und die Implementierung von entsprechenden risikominimierenden Maßnahmen bekommen dann eine noch höhere Priorität.
• Hierzu gehören die Anwendung der Produkte in spezialisierten Zentren, die Unterweisung des medizinischen Personals und die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Zytokinsturms.
• Um potenzielle Langzeiteffekte zu untersuchen, ist die Aufnahme von mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten in Register sinnvoll. ▄

DOI 10.3238/PersOnko.2018.02.16.07

Prof. Dr. rer. nat. Christian J. Buchholz

Dr. phil. nat. Jessica Hartmann

Dr. med. Martina Schüßler-Lenz

Dr. med. Brigitte Keller-Stanislawski

Paul-Ehrlich-Institut, Langen

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0718

Literatur

1. Roberts ZJ, et al.: Axicabtagene ciloleucel, a first-in-class CAR T cell therapy for aggressive NHL. Leuk Lymphoma 2017; 23: 1–12

2. Hartmann J, et al.: Clinical development of CAR T cells – challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO molecular medicine 2017; 9: 1183–97

3. FDA: Beipackinformation YESCARTA. https://www.fda.gov/downloads/Biologics-BloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM581226.pdf (last accessed on 5 February 2018).

4. FDA: Beipackzettel KYMRIAH. https://www.fda.gov/downloads/Biologics-BloodVaccines/CellularGeneThe-rapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf (last accessed on 5 February 2018).

5. Bonifant CL, et al.: Toxicity and management in CAR T-cell thera-py. Mol Ther Oncolytics 2016; 3: 16011

6. Hay KA, et al.: Kinetics and Biomarkers of Severe Cytokine Release Syndrome after CD19 Chimeric Antigen Receptor-modified T Cell Therapy. Blood 2017; 130 (21): 2295–306

7. Dai H, et al.: Tolerance and efficacy of autologous or donor-derived T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors in adult B-ALL with extra-medullary leukemia. Oncoimmunology 2015; 4: e1027469

8. Morgan RA, et al.: Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther 2010; 18: 843–51

9. Dolgin E: Epic $12 billion deal and FDA’s approval raise CAR-T to new heights. Nat Biotechnol 2017; 35: 891–2

10. DeFrancesco L: CAR-T’s forge ahead, despite Juno deaths. Nat Biotechnol 2017; 35: 6–7

11. Locke FL, et al.: Phase 1 Results of ZUMA-1: A Multicenter Study of KTE-C19 Anti-CD19 CAR T Cell Therapy in Refractory Aggressive Lymphoma. Mol Ther 2017; 25: 285–95

12. Grupp SA, et al.: Analysis of a Global Registration Trial of the Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adults with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 2016; 128: 221.

13. Turtle CJ, et al.: CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest 2016; 126: 2123–38

14. DeFrancesco L: Juno‘s wild ride. Nat Biotechnol 2016; 34: 793