SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie
Pädiatrische Onkologie: Medical need – Medikamente für krebskranke Kinder
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Die Therapie kindlicher Malignome ist erfolgreich. Das verstellt mitunter den Blick dafür, dass die Suche nach noch wirksameren und gleichzeitig besser verträglichen Therapien weitergehen muss. Das gilt insbesondere für jene Patienten, die einen Rückfall erleiden.
Dank der heutigen medizinischen Behandlungsmöglichkeiten ist es uns inzwischen möglich, etwa 80 % aller an Krebs erkrankten Kinder dauerhaft zu heilen. Dennoch sind nach Verkehrsunfällen bösartige Tumorerkrankungen weiterhin die häufigste Todesursache im Kindesalter in Deutschland. Als bedrohlich gilt vor allem das Rezidiv. Kommt es nach intensiver multimodaler Chemotherapie zu einem Rückfall, liegen die Heilungschancen bei den meisten Erkrankungen nur mehr unter 20 %.
Ziel der Kinderonkologie muss es daher sein, die präzisen Mechanismen der Tumorentwicklung zu identifizieren und daraus passende Diagnose- und Therapieansätze abzuleiten, um auch denjenigen Patienten helfen zu können, für die bisher keine geeignete Behandlungsmethode zur Verfügung steht. Außerdem gilt es, schonendere Therapieverfahren zur Anwendung zu bringen, um auf lange Sicht Spätschäden zu minimieren.
Andere Krebsrangliste für Kinder
Auf dem Weg zu neuen Verfahren kann die pädiatrische Onkologie jedoch nur begrenzt aus den wissenschaftlichen Erkenntnissen der Erwachsenenonkologie schöpfen. Das Spektrum der Krebsarten des Kindesalters unterscheidet sich ganz erheblich von den Krebsarten, die im Erwachsenenalter häufig auftreten: Während bei Erwachsenen Brust-, Lungen- oder Darmkrebs die häufigsten Krebserkrankungen sind, liest sich diese „Rangliste“ bei Kindern völlig anders. Hier belegen akute Leukämien, Lymphome, Sarkome und Tumoren des peripheren (Neuroblastome) und zentralen Nervensystems (Hirntumoren) die vorderen Plätze bezüglich der Häufigkeit. Auch spielen Umwelteinflüsse (Rauchen, Alkohol, Ernährung, UV-Licht etc.) bei Kindern naturgemäß eine untergeordnete Rolle. Der einzige bekannte und gut etablierte Risikofaktor für Krebserkrankungen im Kindesalter ist die erbliche Krebsprädisposition in einem Anteil von – geschätzt – mindestens 10 % der Patienten.
Die molekulare Vielfalt von Krebsarten des Kindesalters ist erstaunlich groß, die Fallzahlen innerhalb einer Tumorgruppe oder -subgruppe auf der anderen Seite glücklicherweise relativ klein (1). Genau das macht aber die Suche nach neuen therapeutischen und diagnostischen Ansätzen gegen Krebs im Kindesalter zu einer besonderen Herausforderung.
Um diesen besonderen Erfordernissen Rechnung zu tragen, haben sich die pädiatrischen Onkologen in Deutschland bereits in den 1970er-Jahren – koordiniert durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) – zur Durchführung multizentrischer klinischer Studien zusammengeschlossen. Ziel ist es, Behandlungsergebnisse systematisch zu erfassen, um sie einer größtmöglichen Patientengruppe zukommen zu lassen. Die vorhandenen Strukturen sind derzeit vor allem auf Erstlinienbehandlungen ausgerichtet, sodass fast alle Kinder mit Tumorerkrankungen in der Erstlinientherapie in klinischen Studien oder Registern behandelt werden.
Mit dem Ziel, neue Diagnose- und Therapieansätze für krebskranke Kinder zu identifizieren, haben Heidelberger Wissenschaftler vom „Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg“ (KiTZ) gemeinsam mit Kollegen vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) sowie dem Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) zusammen mit spezialisierten Forscherteams der GPOH das genetische Repertoire von Tumoren des Kindes- und Jugendalters unter die Lupe genommen. Die Daten stehen interessierten Wissenschaftlern unter www.pedpancan.com zur Verfügung (1).
500 Targets für Therapieansätze
Insgesamt wurden rund 1 000 Tumorproben aus 24 Tumorarten untersucht und ihre molekularen Eigenschaften charakterisiert. Sie kamen zu dem erstaunlichen Ergebnis, dass in der Hälfte der Tumorproben Targets für (mögliche) Krebsmedikamente enthalten waren, die neue Therapieoptionen für die betreffenden Patienten darstellen könnten (2). Verglichen mit Tumoren im Erwachsenenalter wiesen die genetischen Veränderungen große Unterschiede in der Art und Häufigkeit der mutierten Gene auf. Insgesamt hat ein durchschnittlicher Tumor bei einem Kind etwa 15-mal weniger Mutationen als ein Tumor im Erwachsenenalter, was die Interpretation der vorhandenen Mutationen und deren funktioneller Bedeutung bei der Krebsentstehung, beim Voranschreiten des Tumors, aber auch hinsichtlich ihrer Eignung als therapeutische Angriffspunkte vereinfacht.
In etwa 7 % aller Fälle fanden die Wissenschaftler Hinweise für eine erbliche Veranlagung, die bei diesen Patienten sehr wahrscheinlich zur Tumorentstehung beigetragen hat. Patienten mit derartigen erblichen Krebserkrankungen, sogenannten Krebsprädispositionssyndromen (KPS), sind eine besondere Herausforderung für die Therapieauswahl, da sie häufig anders behandelt werden müssen als Patienten mit derselben Krebsart, die keine erbliche Veranlagung aufweisen. Ferner können Früherkennungsmaßnahmen die Prognose von KPS-Patienten entscheidend verbessern.
Cave Krebsprädispositionssyndrom
Trotz erheblicher medizinischer Konsequenzen werden KPS bisher in vielen Fällen übersehen, weil sie in der Praxis nicht systematisch diagnostiziert werden. Die Betreuung der betroffenen Familien ist aufgrund hoher psychosozialer Belastungen und fehlender Therapiestandards eine besondere Herausforderung. Um diesen Problemen Rechnung zu tragen, hat die GPOH die Arbeitsgruppe genetische Krebsprädisposition unter Leitung von Prof. Dr. med. C. Kratz (Medizinische Hochschule Hannover) gegründet (AG-GKP-GPOH) (3). Angegliedert an die AG ist ein KPS-Register (FIT Forschung Information Therapie) und eine Informationswebseite für Betroffene und Ärzte mit Details zu über 50 KPS (http://www.krebs-praedisposition.de).
Um das genetische Repertoire der einzelnen Krebserkrankung für diese Kinder individuell zu erfassen, haben Wissenschaftler des KiTZ in Zusammenarbeit mit der GPOH vor 4 Jahren das INFORM-Programm ins Leben gerufen (http://www.dkfz.de/de/inform/). INFORM steht für INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood. Das Programm, in das Patienten aus ganz Deutschland eingeschlossen werden können, richtet sich in erster Linie an Patienten mit einem Rückfall ihrer Erkrankung ohne etablierte Behandlungsoption. Findet bei diesen Patienten im Rahmen der Standardversorgung eine erneute Tumorbiopsie des Rezidivs statt, wird diese (und Blut bzw. andere geeignete gesunde Zellen als Kontrolle) einer breiten Erbgutanalyse mittels Exomsequenzierung, RNA-Sequenzierung und DNA-Methylierungsanalyse unterzogen und spezifisch nach möglichen therapeutischen Ansätzen für den individuellen Patienten gesucht. Gefundene Targets werden etwa 3 Wochen nach Materialeingang mit der für die entsprechende Tumorart zuständigen Arbeitsgruppe der GPOH sowie dem Behandlungsteam vor Ort im INFORM-Tumorboard multidisziplinär besprochen und priorisiert.
Leider stehen in Deutschland derzeit nur für weniger als 5 % der pädiatrisch-onkologischen Patienten in einer Rückfallsituation ohne etablierte Therapieoption passende Studien zur Verfügung, in die diese Patienten mit „passendem molekularem Muster“ eingeschlossen werden können.
Das liegt einerseits daran, dass es in Deutschland derzeit nur wenige spezialisierte Phase-I/II-Zentren zur frühen klinischen Anwendung neuer Medikamente in der Kinderonkologie gibt, andererseits aber auch daran, dass die Entwicklung von Phase-I/II-Studien in der Kinderonkologie sehr aufwendig und das Portfolio an offenen frühen klinischen Studien entsprechend limitiert ist.
Durch den internationalen Einsatz von neuen Studiendesigns (z. B. sogenannte Umbrella-, Basket- oder Plattformstudien) wird auch in der Kinderonkologie versucht, die Entwicklung von neuen Medikamenten möglichst rasch voranzutreiben. Aktuell besteht jedoch noch Diskussionsbedarf zu Aussagekraft und Sicherheit solcher modernen Studiendesigns. Die insgesamt kleinen Fallzahlen in der Kinderonkologie führen darüber hinaus zu einem geringen kommerziellen Anreiz, sodass es praktisch keine Arzneimittelentwicklung speziell für die Kinderonkologie gibt. Auch die Tatsache, dass Kinder andere Applikationsformen benötigen, wie zum Beispiel Suspensionen oder schnell auflösende Minitabletten für eine altersgerechte und gewichtsbezogene Dosierung, erschwert den Einsatz neuer Substanzen in der Kinderonkologie.
Medikamententests bei Kindern
Spätestens seit Inkrafttreten der Verordnung zur Kinderarzneimittelverordnung (Paediatric Medicines Regulation, PMR) im Jahr 2007 sind Pharmaunternehmen grundsätzlich dazu verpflichtet, neue Medikamente auch auf einen Einsatz bei Kindern hin zu überprüfen. So müssen sie bei der Entwicklung eines Arzneimittels für Erwachsene auch ein pädiatrisches Prüfkonzept bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einreichen. Dies gestaltet sich in der Kinderonkologie allerdings schwierig, da es häufig unmöglich ist, solche Studien an einer ausreichend großen Patientengruppe durchzuführen. Deshalb wäre es häufig sinnvoller, die Erprobung nicht auf eine bestimmte Tumor-art zu beschränken, sondern beispielsweise auf ein molekulares Target, das unter Umständen in verschiedenen pädiatrischen Krebsarten vorkommt. Darüber hinaus kann der Arzneimittelhersteller eine Freistellung von einer pädiatrischen Prüfung für solche Medikamente beantragen, die für eine Tumorklasse entwickelt wurden, die nur bei Erwachsenen auftritt (z. B. Eierstockkrebs) (6).
Die europäische Elterninitiative Unite2Cure setzt sich für eine bessere medizinische Versorgung krebskranker Kinder ein. Sie fordert seit Jahren, dass dieses Klassenfreistellungssystem durch
ein System ersetzt wird, das auf dem Wirkmechanismus der Arzneimittel basiert. Die Forderung von Unite2Cure ist durchaus berechtigt, denn obwohl sich Krebserkrankungen im Kindesalter von denen im Erwachsenenalter in der Regel unterscheiden, hat sich gezeigt, dass sich die zugrunde liegenden molekularbiologischen Merkmale, die ausschlaggebend für den Wirkmechanismus des jeweiligen Medikamentes bei Erwachsenen sind, oftmals auch bei Kindern finden. Doch hat die EU-Kommission eine Entscheidung hierzu kürzlich auf 2019 vertagt. Vor wenigen Wochen hat Unite2Cure deshalb einen offenen Brief verfasst, um die Öffentlichkeit auf diesen Missstand aufmerksam zu machen und die Dringlichkeit des Themas zu unterstreichen (https://unite2cure.org/news/).
Selbst wenn die gesetzlichen Rahmenbedingungen entsprechend angepasst würden, bleibt die Notwendigkeit, für jedes neu entwickelte Krebsmedikament – und das sind Hunderte in den letzten 10 Jahren – im Idealfall bereits vor der ersten Anwendung bei Kindern eine Vorstellung zu haben, welche Erkrankungsgruppe(n) mit welchen molekularen Mustern die beste Chance haben, von dem jeweiligen Medikament zu profitieren.
Kooperation gegen Kinderkrebs
Zu diesem Zweck ging im Jahr 2017 ein neues Projekt der „Innovative Medicines Initiatives 2“ der Europäischen Union an den Start, in dem hochkarätige Forschungsinstitutionen, große Pharmaunternehmen sowie kleine Biotech-Firmen eng kooperieren, um eine Plattform von Krankheitsmodellen für die Erforschung solider Tumoren (Sarkome, Neuroblastom, Hirntumoren) im Kindesalter zu entwickeln. Das Forschungskonsortium mit dem Namen „Innovative Therapies for Children with Cancer – Paediatric Preclinical Proof of concept Platform“ (ITCC-P4) wird vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg und dem Pharmaunternehmen Eli Lilly gemeinsam koordiniert (7).
Für die etwa 20 % der Kinder, bei denen ein Rezidiv ihres bösartigen soliden Tumors auftritt, sind kurative Therapiemöglichkeiten momentan leider die Ausnahme. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Medikamenten, die in den alterstypischen Krebsarten besonders wirksam sind. Präklinische Medikamententests zur Identifizierung neuer Behandlungsoptionen, die auf die molekularen Charakteristika des Tumors zugeschnitten sind, werden dadurch erschwert, dass zum einen molekulargenetische Daten von rezidivierten pädiatrischen soliden Tumoren bisher sehr begrenzt sind, und somit auch unser Verständnis der Tumorentwicklung und Therapieresistenz. Zum anderen gibt es für viele der Hochrisikoentitäten derzeit keine geeigneten, molekular gut charakterisierten patientenabgeleiteten Modelle oder genetischen Mausmodelle.
Kinderkrebs ist weniger komplex
Mithilfe eines Repertoires aus gut charakterisierten Krankheitsmodellen sollen neue qualitätsgesicherte präklinische Tests für innovative Wirkstoffe entwickelt werden, um die therapeutische Erfolgswahrscheinlichkeit dieser Wirkstoffe später bei Kindern mit soliden Tumoren zu steigern. Da Tumoren des Kindesalters zumeist weniger komplex als ihre Pendants in Erwachsenen sind, erwarten wir, dass die Identifikation geeigneter prädiktiver Biomarker für neue Medikamente etwas leichter ist.
Die Hauptziele für diese präklinische Plattform lauten daher wie folgt:
- Aufbau einer repräsentativen Sammlung von mindestens 400 aus Patientenmaterial generierten In-vitro- und In-vivo-Modellen sowie von genetischen Mausmodellen der häufigsten soliden pädiatrischen Hochrisikoentitäten, einschließlich eines signifikanten Anteils an Modellen aus Rezidiven.
- Molekulare Charakterisierung und qualitative Bewertung der Modelle sowie der dazugehörigen Primärtumorprobe und Keimbahnkontrolle mit modernsten Instrumentarium.
- Unterstützung von Zulassungsprozessen in der EU durch ein Paket an präklinischen Daten, die notwendig sind, um neue Medikamente in Erfolg versprechende klinische Studien zu bringen.
- Priorisierung der Entwicklung von pädiatrischen Medikamenten unter Verwendung bereits existierender Sammlungen von molekularen Daten für systematische Target-Reports, gefolgt von In-vivo-Medikamententests in Krankheitsmodellen mit mindestens 3 Standard-of-Care-(SoC-)Medikamenten für jedes Modell.
- Identifizierung geeigneter Biomarker für die zukünftige klinische Stratifizierung von Patienten verschiedener Entitäten.
Letztendlich wird durch die langfristige Etablierung der ITCC-P4-Plattform eine große Lücke geschlossen, indem eine gründliche molekulare Charakterisierung pädiatrischer Hochrisikotumoren in Verbindung mit standardisierten präklinischen Testverfahren ermöglicht und somit die Entwicklung von präziseren und wirkungsvolleren Medikamenten für diese Patientengruppe erheblich beschleunigt wird. Die Entwicklung dieser Plattform als öffentlich-private Partnerschaft wird hoffentlich ein Modell für eine erfolgreiche Zusammenarbeit zwischen führenden akademischen Instituten und der Pharmaindustrie, das sich auch auf andere Krebsarten und Patientengruppen ausweiten lässt. Derartige Entwicklungen sind dringend nötig für die kleinen Patienten ohne verbliebene Therapieoption, die derzeit in Deutschland eher in Ausnahmefällen Zugang zu experimentellen Therapieansätzen bekommen. ▄
DOI 10.3238/PersOnko.2018.02.16.03
Prof. Dr. med. Stefan Pfister
Prof. Dr. med. Olaf Witt
Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD).
Interessenkonflikt: Prof. Witt erhielt Beraterhonorare von den Firmen Bayer, Böhringer, Novartis und Astra Zeneca sowie als Honorarverantwortlicher Forschungsgelder für klinische Studien von Novartis, BMS, Epizyme und Loxo. Prof. Pfister erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0718
Den Weg für Pädiatrische Krebsstudien freimachen
Zur Einführung neuer, zunächst experimenteller Therapieverfahren hat die GPOH eine nationale Koordinationsstelle eingerichtet, die eine Infrastruktur für die Auswahl früher klinischer (Phase-I/II-)Studien bildet (4). Bevor eine Phase-I/II-Studie in der GPOH in Deutschland geöffnet wird, wird sie von einem internen Phase-I/II-Board inhaltlich hinsichtlich Rationale, Design und Machbarkeit geprüft und mit den entitätenspezifischen Studiengruppen der GPOH abgestimmt. Anschließend geht ein Votum an den Sponsor der Phase-I/II-Studie. Das Phase-I/II-Board schlägt diesem geeignete Prüfzentren vor. Darüber hinaus haben sich aktuell in der GPOH mehrere regionale Phase-I/II-Netzwerke formiert, um die Rekrutierung von Patienten in innovative frühe klinische Studien zu verbessern und gleichzeitig die hohen gesetzlichen, administrativen und fachlichen Anforderungen an solche Studien zu erfüllen. Das ITCC-Netzwerk (Innovative Therapy for Children with Cancer) eröffnet den Zugang zu internationalen Phase-I/II-Studien, die in ITCC-akkreditierten Zentren auch in Deutschland angeboten werden (5).
| 1. | Deutsches Krebsforschungszentrum, Division of Pediatric Neurooncology: PedPanCan – A Pan-Cancer Study of Childhood Cancers. https://www.pedpancan.com (last accessed on 25 January 2018). |
| 2. | Gröbner S, et al. (in Druck). |
| 3. | FIT – Forschung, Information, Therapie: Krebsprädisposition & FIT durch Forschung, Information und Therapie. www.krebs-praedisposition.de (last accessed on 25 January 2018). |
| 4. | Charité, Universitätsmedizin Berlin: Das Informationsportal zu Krebs- und Bluterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. https://www.kinderkrebsinfo.de/index_ger.html (last accessed on 25 January 2018). |
| 5. | Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC): www.itcc-consortium.org (last accessed on 25 January 2018). |
| 6. | Pearson ADJ, Pfister SM, Baruchel A, et al.: From class waivers to precision medicine in paediatric oncology. Lancet Oncol 2017; 18 (7): e394–404. doi: 10.1016/S1470–2045(17)30442–4) CrossRef |
| 7. | Deutsches Krebsforschungszentrum, Division of Pediatric Neurooncology: Paediatric Preclinical Proof of Concept Platform. https://www.itccp4.eu/ (last accessed on 25 January 2018). |
