ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2018Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial der Basisantirheumatika

MEDIZINREPORT

Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial der Basisantirheumatika

Dtsch Arztebl 2018; 115(8): A-334 / B-286 / C-286

Petri, Holger

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Therapieansprechen und -verträglichkeit unter antirheumatischer Langzeitbehandlung kann durch die Komedikaton beeinträchtigt sein.

Basismedikamente bilden die Grundlage jeder Behandlung von immunologisch bedingten Entzündungserkrankungen, also von rheumatoider Arthritis, Arthritis bei Schuppenflechte, Lupus erythematodes, Vaskulitiden und anderen. Sie greifen langfristig in den Krankheitsverlauf ein und können so dauerhafte Krankheitsfolgen wie Gelenkzerstörungen oder Organschäden verlangsamen, verringern und gelegentlich sogar verhindern. Voraussetzung dafür ist allerdings, dass Basismedikamente frühzeitig genommen werden. Zudem wirken sie nicht sofort, sondern brauchen eine Anlaufzeit von 2–6 Wochen, manchmal auch Monaten.

Einteilung

Zu den Basismedikamenten gehören pharmakologisch sehr unterschiedliche Substanzen. Längst nicht alle wurden entwickelt, um chronisch-entzündliche rheumatische Erkrankungen zu behandeln. Diese Wirkung hat sich vor allem bei den älteren Basismedikamenten eher zufällig gezeigt, sie dann aber zu wichtigen Pfeilern der Therapie werden lassen.

Zu den antirheumatischen Basistherapeutika zählen konventionelle synthetische und biologische krankheitsmodifizierende Arzneimittel (csDMARD/bDMARD). Bis heute kennt man das Wirkprinzip der meisten Basistherapeutika nur ansatzweise. Zweifelsfrei nachgewiesen ist bei langjähriger Gabe eine Verminderung der Krankheitsaktivität und der Knochenzerstörung. Die Basistherapeutika sind somit klar zu unterscheiden von den Analgetika und den nichtsteriodalen Antirheumatika (NSAR), die zwar schnell symptomatisch wirken, aber den Krankheitsverlauf nicht beeinflussen.

Da die Therapie von schwerwiegenden Nebenwirkungen begleitet sein kann, ist eine kontinuierliche und häufige Kontrolle durch den behandelnden Arzt erforderlich.

Entzündungsmediatoren unterdrücken die Bildung von Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzymen. Durch entzündungshemmende Wirkungen können somit auch Biologika auf indirektem Weg Einfluss auf den Metabolismus anderer Arzneistoffe haben. In der Interaktionstabelle (Tabelle 1) wird das Verhalten der konventionellen Basisantirheumatika zu den CYP-Enzymen dargestellt.

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen konventioneller Basisantirheumatika (csDMARD)
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen konventioneller Basisantirheumatika (csDMARD)
Tabelle 1
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen konventioneller Basisantirheumatika (csDMARD)

Klassische Medikamente

Die Antimalariamittel Chloroquin und Hydroxychloroquin sind originär zur Behandlung von Plasmodieninfektionen entwickelt worden. Zum Metabolismus von Chloroquin liegen nur Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen vor. Demzufolge wird Chloroquin primär über CYP2C8 und 3A4 verstoffwechselt (1). Chloroquin kann potenziell lebensbedrohliche Torsade-de-pointes-(TdP-)Arrhythmien auslösen (2). Leflunomid hemmt über seinen Metaboliten Teriflunomid CYP2C8 (Tabelle 2), wodurch die Chloroquin-Plasmaspiegel steigen können.

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 2C19
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 2C19
Tabelle 2
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 2C19

Antiinfektiva wie Clarithromycin, Erythromycin und Fluconazol sind als CYP3A4-Inhibitoren selbst mit einem hohen TdP-Risiko behaftet (2). Zum Abbau von Hydroxychloroquin über CYP-Isoenzyme existieren keine evidenten Daten. Hydroxychloroquin hemmt den Metabolismus des CYP2D6-Testsubstrats Metoprolol.

In einer Untersuchung mit Probanden erhöhte sich die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des Betablockers um 65 % (3). Somit ist Vorsicht geboten bei Kombinationstherapien mit Substanzen, deren Abbau klinisch relevant von der CYP2D6-Funktionalität abhängt.

Sulfasalazin wird CYP-unabhängig metabolisiert. Es ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP („breast cancer resistance protein“), neben P-gp (P-Glykoprotein) der wichtigste ABC-(ATP-binding-cassette-)Transporter. Durch die Blockade von BCRP können die Plasmaspiegel von Sulfasalazin steigen. Ceritinib, Gefitinib und Lapatinib sind beispielsweise Arzneimittel mit BCRP-hemmenden Eigenschaften (4).

Immunsuppressiva

Das Immunsuppressivum Leflunomid ist ein Prodrug. Die therapeutische Wirksamkeit beruht auf der Bildung des aktiven Metaboliten Teriflunomid. Für dessen Bildung sind die CYP-Isoenzyme 1A2, 2C19 und 3A4 verantwortlich. Es entstehen zudem toxische Metaboliten, die maßgeblich für die Therapieabbruchrate von bis zu 40 % verantwortlich sind (5). Für die Detoxifikation von Leflunomid ist die Funktionalität von CYP1A2 und 2C19 von Bedeutung.

Patienten mit einer verminderten Stoffwechselleistung eines der beiden polymorphen CYP-Enzyme haben ein höheres Risiko, die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abzubrechen. Homo- und heterozygote C-Allel-Träger des CYP1A2*1F-Genotyps exprimieren Enzyme mit verminderter Aktivität. Das Absetzrisiko ist hierdurch 2,29- bis 9,7-fach erhöht (5).

Langsame und intermediäre Metabolisierer von CYP2C19 beenden eine Leflunomid-Therapie aufgrund nicht tolerabler Beschwerden im Vergleich zu ultraschnellen Metabolisierern mit 53,3 % gegenüber 23,8 % deutlich häufiger (6). Leflunomid ist eine gleichwertig wirksame Methotrexat-Alternative und preisgünstiger als Biologika. Da die Risikofaktoren für eine Unverträglichkeit bekannt sind, kann vor Therapiebeginn eine Genotypisierung/Phänotypisierung angebracht sein. Inhibitoren von CYP1A2 und CYP2C19 (Tabelle 2) erhöhen das Risiko für einen nebenwirkungsbedingten Therapieabbruch und sollten gemieden werden.

Das Immunsuppressivum Ciclosporin wird primär über CYP3A4 abgebaut. Induktoren wie Rifampicin (Tabelle 3) beschleunigen den intestinalen und hepatischen Metabolismus von Ciclosporin. Als Folge müssen die Ciclosporin-Dosen auf das 3- bis 5-Fache erhöht werden. CYP3A4-hemmende Antiinfektiva wie Clarithromycin, Itraconazol und Voriconazol (Tabelle 3) können die Ciclosporin-Exposition mehr als verdoppeln, Telaprevir erhöht die AUC um das 4,6-Fache (7).

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4
Tabelle 3
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4

Zytostatika

Zu weiteren pharmakokinetischen Interaktionen kommt es durch Inhibition des Effluxtransporters P-gp und des Influxtransporters OATP1B1 („organic anion-transporting polypeptide 1B1“). Vorsicht ist geboten bei Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Arzneimitteltransporter sind und eine geringe therapeutische Breite haben. Beispielsweise ist Ciclosporin unter Anwendung des Nicht-Vitamin-K-Antagonisten Dabigatranetexilat, einem P-gp-Substrat, kontraindiziert (8). OATP1B1 ist ein hepatischer Influxtransporter, über den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in die Leberzelle aufgenommen werden, woran sich die metabolischen Stoffwechselprozesse anschließen. Ciclosporin ist unter einer Simvastatin-Therapie kontraindiziert, Atorvastatin soll nicht höher als 10 mg pro Tag dosiert werden (9, 10).

Azathioprin ist ein Prodrug von 6-Mercaptopurin (6-MP) (11). Das polymorphe Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ist mitverantwortlich für die Entgiftung von Thiopurinwirkstoffen. 10 % der kaukasischen Population sind heterozygote Träger eines funktionsdefizienten Enzyms. Aminosalicylsäurederivate wie Sulfasalazin blockieren TPMT. Dadurch kann das Risiko für myelotoxische Nebenwirkungen besonders bei diesen Patienten aufgrund einer zusätzlichen Abbauhemmung erhöht sein (12, 13).

Cyclophosphamid ist ein Prodrug. Das Zytostatikum wird über verschiedene CYP-Enzyme zu aktiven und toxischen Metaboliten verstoffwechselt. CYP2B6 hat den größten Anteil bei der Bioaktivierung, CYP3A4 an der Detoxifikation. Modulatoren dieser beiden Isoenzyme können somit Einfluss haben auf Wirksamkeit und Verträglichkeit (14).

Methotrexat unterliegt keiner CYP-abhängigen Metabolisierung. Die Pharmakokinetik von Methotrexat im Niedrigdosisbereich ist primär abhängig von Efflux- und Influxtransportern (15). Hierdurch sind zahlreiche Interaktionen möglich.

Biologika

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen kann sich die Pharmakokinetik von Arzneistoffen verändern (16, 17). Grund hierfür ist unter anderem eine zytokinvermittelte Unterdrückung der CYP-Bildung. In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten zeigten, dass Interleukin-(IL-)6 einen Rückgang der CYP1A2, 2C9-, 2C19- und 3A4-Enzymexpression bewirkte. Der IL-6-Hemmer Tocilizumab normalisiert die Bildung dieser Enzyme (18). So beeinflussen Biologika indirekt die Pharmakokinetik der Komedikamente. Bei Einleitung einer Therapie mit Biologika sollte dies besonders berücksichtigt werden bei Patienten, die Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite einnehmen.

Januskinase-Inhibitoren

Die jüngst in der EU zugelassenen Januskinase-Inhibitoren Baricitinib und Tofacitinib bilden eine neue Gruppe von Basisantirheumatika. Der Stoffwechsel von Baricitinib erfolgt weitgehend CYP-unabhängig (19). Tofacitinib wird primär über CYP3A4 und nachgeordnet über CYP2C19 abgebaut (20, 21). In Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern wird eine Dosisreduktion empfohlen, und starke CYP3A4-Induktoren sollten gemieden werden (21).

Arzneimittel, die moderat CYP3A4 blockieren und starke CYP2C19-hemmende Eigenschaften besitzen wie Fluconazol können ebenfalls die Exposition des Januskinase-Inhibitors erhöhen (21). Eine Dosisreduktion ist bei dieser Komedikation zu erwägen. Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie, Werner Wicker Klinik, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0818
oder über QR-Code.

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Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen konventioneller Basisantirheumatika (csDMARD)
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen konventioneller Basisantirheumatika (csDMARD)
Tabelle 1
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen konventioneller Basisantirheumatika (csDMARD)
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 2C19
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 2C19
Tabelle 2
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 2C19
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4
Tabelle 3
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4
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