ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenPneumologie & Allergologie 1/2018Therapie der Idiopathischen Lungenfibrose: Kernpunkte des Leitlinien-Updates

Supplement: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Therapie der Idiopathischen Lungenfibrose: Kernpunkte des Leitlinien-Updates

Dtsch Arztebl 2018; 115(10): [16]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2018.03.09.03

Zylka-Menhorn, Vera

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Die Gutachter stufen einige Medikamente als nicht geeignet ein, eindeutig positiv sprechen sie sich dagegen für die Behandlung mit Nintedanib und Pirfenidon aus.

Probe aus einer Lungenfibrose: Grüne Zellen sind Teil des Lungenepithels, rote Zellen befinden sich in der Seneszenz. Die Zellkerne sind blau eingefärbt. Foto: Helmholtz Zentrum München
Probe aus einer Lungenfibrose: Grüne Zellen sind Teil des Lungenepithels, rote Zellen befinden sich in der Seneszenz. Die Zellkerne sind blau eingefärbt. Foto: Helmholtz Zentrum München

Die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) hat durch die Neubewertung der Leitlinie einige Änderungen erfahren. Das Update (1) wurde als Ergänzung zur ursprünglichen Leitlinie von 2013 veröffentlicht. Seither sind die Ergebnisse einer ganzen Reihe von Therapiestudien mit zum Teil großen Patientenzahlen hinzugekommen. Entsprechend haben die Fachgesellschaften nun die Empfehlungen zur Behandlung dieser schweren interstitiellen Lungenerkrankung angepasst.

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Das Wichtigste in Kürze

  • Die Dreifachtherapie aus Prednisol, Azathioprin und Acetylcystein wird als nicht geeignet eingestuft. Vielmehr schließen die Autoren aus den Studienergebnissen sogar, dass diese eher schädlich und nicht effektiv ist.
  • Ebenso rät die aktualisierte Leitlinie davon ab, Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) mit Vitamin-K-Antagonisten, Imatinib, Abrisentan, Bosentan oder Macitentan zu behandeln. Es konnten in den entsprechenden Studien keine eindeutigen positiven Effekte gegenüber den placebobehandelten Kontrollgruppen gezeigt werden.
  • Weniger eindeutig, aber auch negativ bewertet werden Sildenafil und die Acetylcystein-Monotherapie. Für Letztere fordern die Autoren weitere Studien, um einzelne positive Effekte zu überprüfen, die zumindest für bestimmte Krankheitstypen gelten könnten. Auch bei Sildenafil zeigten sich einige zum Teil sogar deutliche Verbesserungen, die Autoren kritisieren jedoch einige methodische Aspekte der Studie.
  • Zur Behandlung von Refluxerkrankungen erhalten viele Lungenfibrose-Patienten bislang antiazide Medikamente zur Neutralisierung der Magensäure. Man fand damit verbunden sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf der Lungenfibrose. Die aktuelle Datenlage sei jedoch bislang nicht ausreichend, um den wirklichen Effekt dieser Medikamente bewerten zu können, so die Leitlinienautoren. Demnach empfehlen sie diese Antazida nicht zur Behandlung der IPF.
  • Nintedanib und Pirfenidon werden auf Basis der neueren Studien eindeutig positiv eingestuft. Der Tyrosin-Kinase-Inhibitor Nintedanib hat den Autoren zufolge eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf der IPF. So verlängere sich etwa die Zeit bis zur ersten akuten Verschlimmerung und die Abnahme des Ausatemvolumens FVC verlangsame sich ebenfalls. Patienten mit leichter und mittelschwerer Lungenfibrose, die Pirfenidon erhalten, zeigen ebenfalls eine geringere Abnahme der Vitalkapazität und der 6-Minuten-Gehstrecke.

Die Lungenfibrose ist keine eigenständige Erkrankung, sondern vielmehr ein Symptom zahlreicher Krankheitsbilder, die der Gruppe der sogenannten interstitiellen Lungenerkrankungen zugeordnet sind. Unter der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), der häufigsten Form der Erkrankung (etwa 50 %), leiden zwischen 14 und 42 Menschen pro 100 000 Einwohnern. Dabei tritt die Fibrose bei Männern häufiger auf als bei Frauen und wird üblicherweise frühestens ab dem 50. Lebensjahr diagnostiziert. Die IPF weist eine äußerst schlechte Prognose auf: Die durchschnittliche Überlebenszeit nach Diagnose liegt bei 3 Jahren. Nach 5 Jahren leben nur noch 20–40 % der Betroffenen.

Rauchen ist ein anerkannter Risikofaktor und erhöht die Wahrscheinlichkeit, an einer IPF zu erkranken, um den Faktor 2 bei einer kumulativen Belastung von mehr als 20–30 Packungsjahren. Es ist hier allerdings erwähnenswert, dass etwa ein Drittel der IPF-Patienten Nie-Raucher sind und dass die Mehrzahl der tabakrauchbelasteten IPF-Patienten Ex-Raucher sind, die im Mittel bereits 20 Jahre nicht mehr aktiv rauchen. Dies legt die Bedeutung weiterer prädisponierender, insbesondere genetischer Faktoren (z. B. ein Polymorphismus des MUC5B-Gens) nahe, die in letzter Zeit zunehmend identifiziert werden. Weitere exogene Faktoren, die potenziell das Risiko, an einer IPF zu erkranken, erhöhen, sind Holz- und Metallstäube. Darüber hinaus werden verschiedene Virusinfektionen mit der Ätiologie der IPF in Zusammenhang gebracht, ohne dass bisher Beweise für einen ätiologischen Zusammenhang vorliegen.

Die idiopathische Lungenfibrose ist definiert als chronische, progredient verlaufende, fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die auf die Lunge begrenzt ist und primär bei älteren Erwachsenen auftritt. Neben dem Ausschluss anderer Formen interstitieller Pneumonien ist der Nachweis des morphologischen Musters (UIP-Muster) in der hochauflösenden Computertomographie oder in einer chirurgischen Lungenbiopsie zur Diagnosestellung erforderlich.

Der Spontanverlauf ist dementsprechend durch einen progressiven Umbau von normalem Alveolargewebe in Narbengewebe gekennzeichnet, der sich funktionell durch einen zunehmenden Verlust an Lungenvolumen, gemessen als forcierte Vitalkapazität (FVC), in seriellen Messungen erfassen lässt. Dieser jährliche Verlust an FVC beträgt beim Gesunden 25–50 ml, beim IPF-Patienten jedoch 150–250 ml.

Die Leitlinie sieht vor, dass Patienten eine Behandlung mit einem antifibrotischen Medikament, Nintedanib oder Pirfenidon, angeboten werden soll. Nintedanib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der vor allem die Wachstumsfaktoren „fibroblast growth factor“, „platelet-derived growth factor“ und „vascular endothelial growth factor“ hemmt, während Pirfenidon ein sogenanntes „small molecule“ ist, das unter anderem den Wachstumsfaktor „transforming growth factor β1“ inhibiert.

Unterschiedlichen Zulassung von Pirfenidon und Nintedanib

In Deutschland ist Nintedanib für alle Patienten mit IPF ohne Berücksichtigung des Schweregrads zugelassen, während Pirfenidon nur für die leichte und mittelschwere Form der IPF zugelassen ist. Bei Letzterem gibt es keine verbindlichen Definitionskriterien des Schweregrades, sodass die Einschätzung dem behandelnden Arzt obliegt – optimalerweise dem multidisziplinären Team –, unter Berücksichtigung von klinischer Symptomatik, funktionellen Einschränkungen, radiomorphologischem Bild und Komorbiditäten.

Die Daten der klinischen Studien zeigen bei fehlenden direkten Vergleichsuntersuchungen keine Überlegenheit eines der beiden Wirkstoffe, sodass keine Empfehlung bezüglich eines bevorzugten Einsatzes gegeben werden kann. Ein Vergleich der beiden Substanzen ist erschwert durch die unterschiedlichen Patientenkohorten in den jeweiligen Zulassungsstudien, die sich aufgrund der unterschiedlichen Ein- und Ausschlusskriterien in den Studien CAPACITY, ASCEND und INPULSIS ergaben.

Darüber hinaus hat auch die aktualisierte interna-tionale Leitlinie in ihren Therapieempfehlungen neben der vergleichbaren Hemmung der Krankheitsprogression keine zusätzliche Evidenz einer Wirksamkeit, zum Beispiel Überlebensvorteil oder Reduktion von akuten Exazerbationen, für eines der beiden formuliert.

Beide Medikamente wirken in erster Linie antifibrotisch und werden als orale Dauertherapie eingesetzt. Hierbei ist es von Bedeutung, den Patienten auch über den zu erwartenden Therapieeffekt, nämlich die Reduktion der Krankheitsprogression, gemessen als Abfall der FVC, aufzuklären. Hierbei kann für Nintedanib auch eine Verlängerung der Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation in den Studien belegt werden, während für Pirfenidon eine Verbesserung des Gesamtüberlebens nach 1 Jahr und eine Stabilisierung der körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen als 6-Minuten-Gehtest, in den Studien gezeigt wurde.

Die verfügbare Datenlage belegt, dass sich die antifibrotische Therapie mit Pirfenidon oder Nintedanib über alle untersuchten funktionellen Schweregrade hinweg gleich gut auf die Krankheitsprogression auswirkt. Bedeutsam ist, dass in den Placeboarmen Patienten mit „normaler“ FVC (> 90 % in den Nintedanib-Studien; > 80 % in den Pirfenidon-Studien) einen vergleichbar starken FVC-Verlust aufwiesen wie Patienten mit eingeschränkter FVC. Somit scheint eine Spirometrie im Referenzbereich kein Grund dafür zu sein, bei einem IPF-Patienten die antifibrotische Therapie nicht einzuleiten. Zudem ist zu beachten, dass bei Patienten mit Emphysem und IPF (sog. „combined pulmonary fibrosis and emphysema“, CPFE) die FVC nicht geeignet ist, den Schweregrad und den Verlauf der Erkrankung einzuschätzen.

Die zu erwartenden Nebenwirkungen sind für beide Medikamente vor allem gastrointestinaler Natur mit Übelkeit und Inappetenz sowie Gewichtsverlust. Nintedanib führt häufig zu Durchfällen, während Pirfenidon Hautausschläge und Photosensibilisierung verursacht. Bei sachgerechter Betreuung sind die Nebenwirkungen jedoch meist beherrschbar, sodass bei 70–80 % aller Patienten die Medikamente auf Dauer eingesetzt werden können.

Neben der pharmakologischen Therapie werden positive Empfehlungen für die Behandlung von IPF-Patienten mit Langzeitsauerstoff, für die Lungen­trans­plan­ta­tion, für die pneumologische Rehabilitation und für den Einsatz von Kortikosteroiden bei akuter Exazerbation der IPF ausgesprochen. Wichtig ist auch, den Patienten frühzeitig auf palliativmedizinische Maßnahmen hinzuweisen.

Die Einleitung einer mechanischen Beatmung aus Gründen der fortschreitenden Lungenfibrose wird nicht empfohlen, sofern nicht bereits eine Listung zur Lungen­trans­plan­ta­tion besteht und somit der Einsatz eines Bridging-Verfahrens (ECMO) sinnvoll sein könnte.

Eine häufige Komplikation der idiopathischen Lungenfibrose ist die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie. Bisherige Studien, die den Einsatz einer gezielten Pulmonale-Hypertonie-Therapie bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose getestet haben, verliefen jedoch negativ, sodass eine solche Behandlung außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen wird.

DOI: 10.3238/PersPneumo.2018.03.09.03

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Verordnung der antifibrotischen Medikamente

Nur 60 % der Betroffenen mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) erhalten in Europa eine Therapie mit den antifibrotischen Medikamenten Nintedanib oder Pirfenidon, die eine weitere Vernarbung der Lunge verlangsamen. Dies belegt eine Studie des Imperial College London, die untersuchte, wie die Medikamente in 5 europäischen Ländern (Deutschland, Italien, Spanien, Großbritannien und Frankreich) eingesetzt werden.

Hierfür wurden 290 Pneumologen mittels eines Onlinefragebogens zu den letzten 6–8 IPF-Patienten befragt, die sie konsultiert hatten. Abgefragt wurden zum Beispiel das Alter, Stand der IPF-Diagnose (diagnostiziert oder vermutet), Schwere der Krankheit sowie die momentane Therapie. Die Patienten wurden als „behandelt“ eingestuft, wenn sie Nintedanib oder Pirfenidon bekamen, und als „unbehandelt“, wenn sie keines der antifibrotischen Medikamente einnahmen.

Das Ergebnis: Bei den 1 158 Betroffenen mit diagnostizierter idiopathischer Lungenfibrose waren es etwa 40 % (462 Patienten), die nicht mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt wurden. Behandelte Patienten waren im Schnitt jünger und hatten einen schwereren Krankheitsverlauf. Vor allem viele leicht bis mittelgradig betroffene IPF-Patienten wurden nicht behandelt. Die Autoren vermuten, dass einige Ärzte erst eine Verschlechterung der Krankheit abwarten, bevor sie die Mittel verschreiben. Gründe dafür, warum viele Betroffene die Therapie nicht erhalten, könnten nach Aussage der Autoren sein: fehlende Informationen über die Therapieoptionen, Mangel an Fachzentren für eine eindeutige IPF-Diagnose sowie Angst vor Nebenwirkungen, solange die Erkrankung „stabil“ ist.

Mahler T M, et al.: Unmet needs in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis―insights from patient chart review in five European countries. BMC Pulmonary Medicine 2017; 17: 124.

1.
Behr J, et al.: S2k-Leitlinie Idiopathische Lungenfibrose – Update zur medikamentösen Therapie 2017. Pneumologie 2017; 71 (7): 460–74 CrossRef MEDLINE
1. Behr J, et al.: S2k-Leitlinie Idiopathische Lungenfibrose – Update zur medikamentösen Therapie 2017. Pneumologie 2017; 71 (7): 460–74 CrossRef MEDLINE

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