ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2018Hämatologische Malignome: CAR-T-Zellen sind ein Meilenstein

MEDIZINREPORT

Hämatologische Malignome: CAR-T-Zellen sind ein Meilenstein

Dtsch Arztebl 2018; 115(12): A-528 / B-460 / C-460

Siegmund-Schultze, Nicola

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Resistenzen gegen Chemotherapien oder zielgerichtete Substanzen sind ein Grund, warum viele Krebstherapien versagen. CAR-T-Zellen sind ein neuer, vielversprechender Ansatz, dem entgegenzuwirken. An der Forschung und an internationalen Studien beteiligen sich auch deutsche Zentren.

Foto: Science Photo Library/Harris, Roger

Es waren nur wenige Tage bis zum Beginn der 59. Konferenz der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta, als eine Kommission von 54 Wissenschaftlern, international Meinungsbildner im Bereich der klinischen Onkologie, ein umfassendes Konzept zur Onkologie vorstellte: Welche Prioritäten sollten die USA im Bereich der klinischen Forschung in den kommenden 5 Jahren setzen und wie sind die Ziele zu erreichen? Das Konzept ist die Konkretisierung und Weiterführung eines Eckpunktepapiers, das die National Cancer Institutes 2016 im Rahmen eines mit 1,8 Milliarden US-Dollar finanzierten Krebsforschungs-Förderprogramms erarbeitet hatten, die Cancer Moonshot Initiative (1, 2). Das Strategiepapier gilt international als eine Diskussionsbasis zu Perspektiven des Fachgebiets (3).

Zentrales Element ist die Empfehlung, Register und Netzwerke unter Forschungsinstitutionen und behandelnden Ärzten auszubauen, aber auch zwischen Patienten und den Forschungs- und Versorgungsstrukturen, um Wirkungen und Nebenwirkungen von Therapien zeitnah abrufen zu können oder Informationen zur Effektivität von Nachsorgestrukturen zu erhalten. „Nationaler und internationaler Austausch von Daten, Reduktion von Konkurrenz auf ein absolut notwendiges Minimum, Zusammenarbeit der Spitzenforscher – das sind die wichtigsten Faktoren, um die Ziele des Konzepts im anvisierten Zeitraum zu erreichen“, so das Plädoyer des ehemaligen Vizepräsidenten Joe Biden, als er die Moonshot Initiative 2016 vorstellte.

Die USA seien trotz intensiver Förderung bei den Publikationen im Bereich Onkologie nicht auf den ersten Plätzen, stellt die Kommission fest. Vorn liegen Großbritannien, Italien und Deutschland (zit. n. Scopus, Elsevier [4])

„Das Strategiepapier muss man einordnen in den akademischen Hintergrund der USA, wo Universitätskliniken weniger als in Deutschland in die Versorgung von Patienten eingebunden sind, sondern sich stärker auf die Forschung konzentrieren können“, sagte Prof. Dr. med. Thomas Wiegel von der Universitätsklinik Ulm, Präsident des Deutschen Krebskongresses (DKK) in Berlin, dem. „Aber keine Frage: Ein solches Gesamtkonzept für die onkologische Forschung wäre auch für Deutschland wichtig.“

Die Forschung an Checkpointinhibitoren, die einer – oft tumorvermittelten – Hemmung von Immunreaktionen auf Malignome entgegenwirken, an T-Zell-Therapien, an Kombinationen verschiedener Immuntherapien miteinander und von Immuntherapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren, mit Antikörpern oder der Radiotherapie, um synergistische Effekte zu erzeugen: das sind Schwerpunkte im Programm.

Dazu müssten Netzwerke für Immunotherapien ausgeweitet und Register erstellt werden, um alle auf dem Gebiet kooperationsbereiten Gruppen und Institutionen zu erfassen. „Für die klinischen Studien geht es darum, die für die Prüftherapien am besten geeigneten Patientenpopulationen zusammenzustellen und Redundanzen in den Fragestellungen zu vermeiden“, so die Kommission.

Checkpointinhibitoren haben bereits ihren Platz in der Behandlung von Malignomen. Nun erlebt die T-Zell-Therapie einen Durchbruch: nicht in erster Linie bei soliden Tumoren, bei denen die klinische Forschung begonnen hatte, sondern bei den hämatologischen (zit. n. [5]). Zu diesem Innovationsschub tragen die CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor T-cells) wesentlich bei. „Neue klinische Daten zu CAR-T-Zellen sind derzeit Highlights für unser Fachgebiet“, sagte ASH-Kongresspräsident Prof. Kenneth C. Anderson vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts. „Wir haben deshalb CAR-T-Zellen zu einem Schwerpunkt der Tagung gemacht.“ Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat CAR-T-Zellen Anfang 2018 zum „bedeutendsten Fortschritt des Jahres“ erklärt.

CARs werden leichter aktiviert als natürliche T-Lymphozyten

CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte T-Lymphozyten des Patienten, nach allogener Stammzelltransplantation können dies auch Spenderzellen aus dem Blut des Empfängers sein. Sie werden in vitro mit einem genetischen Konstrukt transfiziert, das eine antigen-bindende Domäne aus dem Fragment eines Antikörpers enthält und eines oder mehrere Gene für Proteine aus T- oder Plasmazellen, die stimulatorische und kostimulatorische Funktionen haben. Inzwischen gibt es viele Kombinationsvarianten von CARs (1.–4. Generation). Die antigenbindende Region ist spezifisch für ein Antigen, das auf Krebszellen vorkommt: entweder als Tumor-Neoantigen oder als tumorassoziiertes Antigen auf einer Zellpopulation, zu der das Malignom gehört wie CD19 auf B-Lymphozyten. CD19 ist eine von mehreren geeigneten Zielstrukturen bei B-Zell-Malignomen.

Die in CARs exprimierten stimulatorischen Proteine machen die Aktivierung der T-Zellen vom HLA-Typ des Patienten unabhängig. Das ist ein Unterschied zum adoptiven Transfer von gentechnisch veränderten T-Lymphozyten (TCR [5]).

Die „scharf gemachten“ CAR-T-Zellen werden ex vivo vermehrt, eingefroren und dem Kranken zum passenden Zeitpunkt reinfundiert. Sie proliferieren im Patienten, können über viele Monate persistieren, produzieren Zytokine, haben Effektorfunktionen und können ein immunologisches Gedächtnis induzieren. Es sind lebende Krebsmedikamente, die im Allgemeinen keine Graft-versus-Host-Erkrankungen hervorrufen.

Im August 2017 hatte es die erste Zulassung für CAR-T-Zellen gegeben: Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte sie für Tisagenlecleucel (früher: CTL019) von Novartis. Indikation ist die Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen bis 25 Jahre mit therapierefraktärer oder mehrfach rezidivierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) vom B-Zell-Vorläufer-Typ (6). „Für das Fachgebiet war diese Zulassung ein Meilenstein“, sagte Anderson bei einer Vorabpressekonferenz zum ASH. „Die Zulassung signalisierte: Unter Beachtung definierter Bestimmungen für die Sicherheit ist die Therapie reif für die Anwendung in der klinischen Praxis.“

In den USA sind bislang 2 Produkte zugelassen

Im Herbst 2017 folgte die zweite Zulassung der FDA für CAR-T-Zellen: für Axicabtagen Ciloleucel von Kite, das zum Unternehmen Gilead gehört. Danach ist Axicabtagen Ciloleucel indiziert bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapieansätzen einschließlich des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), primärem mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) und DLBCL aus einem follikulären Lymphom (7). Auch bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA haben Novartis und Kite Anträge gestellt.

„CAR-T-Zellen erweisen sich bei B-Zell-Malignomen als hoch wirksam und haben selbst bei intensiv vorbehandelten Patienten noch kuratives Potenzial“, sagte Prof. Stephen J. Schuster von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania. „Wir brauchen noch mehr Daten zu Effektivität und Toxizität, wir brauchen ein Langzeitmonitoring und wir müssen über Kosten sprechen. Aber ich bin überzeugt, dass CAR-T-Zellen für bestimmte Leukämien und Lymphome ein neuer Behandlungsstandard werden, einfach weil sie Leben retten.“

Der Forscher hat beim Kongress Daten der globalen JULIET-Studie vorgestellt, einer klinischen Untersuchung an 27 Zentren in 10 Ländern (8). Darunter ist Deutschland mit einem Team um Prof. Dr. med. Peter Borchmann an der Klinik I für Innere Medizin der Universität Köln und eine Gruppe der Universitätsklinik Würzburg. Eine Produktionsstätte für die individuelle Zellzubereitung von Tisagenlecleucel liegt in den USA in New Jersey, eine zweite für Studienzwecke in Leipzig. Die Patienten hatten therapierefraktäre oder rezidivierende DLBCL, die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome. Circa ein Drittel der Patienten spreche nicht auf eine primäre Immunchemotherapie an, sagte Schuster. Die Hochdosischemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation könne dann eine Option sein, um langfristig krankheitsfrei zu werden, aber sie komme wegen der Toxizität nur für jeden zweiten infrage. „Patienten, die diese Option nicht haben, sind Kandidaten für eine Behandlung mit CAR-T-Zellen“, so Schuster.

In die JULIET-Studie wurden 147 DLBCL-Patienten im Alter von 22 bis 76 Jahren aufgenommen. Bei ihnen hatten mindestens 2 Chemotherapien versagt und sie kamen für Stammzelltransplantationen nicht infrage. Die Teilnehmer erhielten eine Infusion von Tisagenlecleucel. Die CAR-T-Zellen, entwickelt an der Perelman School of Medicine der Universität in Pennsylvania, binden an das B-Lymphozytenantigen CD19. Die Aktivierung erfolgt über die CD3-Zeta-Domäne und das kostimulatorische Signal über CD137 ([4–1BB]; siehe Grafik).

Die verschiedenen Schritte der CAR-T-Zelltherapie
Die verschiedenen Schritte der CAR-T-Zelltherapie
Grafik
Die verschiedenen Schritte der CAR-T-Zelltherapie

CAR-T-Zellen können lange im Körper des Patienten überleben

Schuster präsentierte Daten von 81 DLBCL-Patienten mit einem Follow-up für mindestens 3 Monate. Die Gesamtansprechrate betrug 53 %, mit 39,5 % kompletten und 13,6 % partiellen Remissionen. Bei den 46 Teilnehmern mit einem Follow-up von 6 Monaten betrug das komplette Ansprechen 30 % und das partielle 7 %. Die Wahrscheinlichkeit, 6 Monate lang rezidivfrei zu bleiben, lag bei 73,5 %. Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht, für 6 Monate betrug es 64,5 %. Bei Respondern ließen sich die CAR-T-Zellen bis zu 367 Tage nachweisen.

Bei 86 % der Patienten traten unerwünschte Effekte von Grad 3 oder 4 auf: 23 % hatten ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS), 12 % neurologische Nebenwirkungen, die übrigen unerwünschten Effekte waren Zytopenien, Infektionen und febrile Neutropenien. Nebenwirkungen wie das CRS seien bedeutend, sagte Schuster. Es gebe inzwischen Standard-Managementprogramme, die unerwünschten Effekte seien behandelbar gewesen und keine Patienten im Zusammenhang mit der Therapie gestorben. „Nach 6 Monaten kompletter Remission ohne Rückfall haben diese Patienten eine gute Chance, geheilt zu werden“, erläuterte Schuster.

Unterstützt wird diese Aussage durch Langzeitdaten aus einer Fallserie mit 28 Patienten der University of Pennsylvania. Die Daten wurden zeitgleich zur ASH-Tagung publiziert (9). Je zur Hälfte hatten die Patienten ein mehrfach rezidiviertes oder therapierefraktäres DLBCL oder ein follikuläres Lymphom. Zur Art der Vorbehandlungen gehörten Immunchemotherapien, Tyrosinkinaseinhibitoren und autologe Stammzelltransplantation.

64 % der Gesamtgruppe sprachen an, komplette Remissionen erreichten 43 % in der DLBCL-Gruppe (6/14) und 71 % der Patienten mit follikulärem Lymphom (10/14). Nach median 28,6 Monaten waren die Remissionen noch bei 86 % der Responder mit DLBCL erhalten und bei 89 % in der Responder mit follikulärem Lymphom. Alle Patienten mit kompletter Remission zu Monat 6 waren auch nach median 29,3 Monaten (7,7 –37,9 Monate) krankheitsfrei. Bei einem Teil der Patienten besserte sich nach einiger Zeit die therapiebedingte B-Zellaplasie: Es wurde eine Produktion von IgM nach ca. 6 Monaten, von IgG nach ca. 12 Monaten und von IgA nach etwa 24 Monaten festgestellt, so Schuster.

Häufigkeit und Art der schweren Nebenwirkungen entsprachen denen früherer Studien: Bei 18 % wurde ein CRS diagnostiziert und bei 11 % eine Enzephalopathie. „Das Management der schweren Nebenwirkungen hat sich seit Beginn der Therapien in unserer Fallserie deutlich verbessert, die Toxizität lässt sich im Allgemeinen kontrollieren“, sagte Schuster zum . „Die Ergebnisse weisen jetzt schon bei einem Teil der Patienten auf lang anhaltende komplette Remissionen bei zuvor sehr schlechter Prognose hin, nach nur einer Zellinfusion“, sagte Schuster. Dennoch sei es Ziel der Weiterentwicklung, die Effektivität noch zu verbessern und Toxizitäten zu vermindern. Dazu brauche es Langzeit-Follow-ups.

Komplettes Ansprechen beträgt bei ALL circa 80 %

„CAR-T-Zellen sind bei B-Zell-Malignomen hoch wirksam und haben selbst nach intensiver Vorbehandlung kuratives Potenzial.“ Stephen J. Schuster, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania. Foto: privat

Die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei der ALL hatte die Forscher überrascht: In 5 klinischen Studien wurde bei 80–85 % der ALL-Patienten, je nach Beobachtungsdauer, ein komplettes Ansprechen erreicht (zit. n. [10]).

Auch bei Tisagenlecleucel war die ALL die Indikation der ersten Zulassung in den USA: Sie basierte auf den Daten der globalen ELIANA-Studie bei Kindern und jungen Erwachsenen (3–21 Jahre bei Diagnose) mit rezidivierter oder therapierefraktärer ALL.

Eine vollständige Remission, also keine minimale Resterkrankung (MRD), wurde bei 52 von 63 therapierten Teilnehmern erzielt, das waren 83 %. Nun liegen Daten von 75 behandelten Patienten nach einer Studiendauer von median 13,1 Monaten vor (11) und sie bestätigen die Zulassungsdaten: Die Remissionsrate lag mit 81 % ohne MRD nach 3 Monaten ähnlich hoch. Das ereignisfreie Überleben betrug nach 12 Monaten 50 % und das Gesamtüberleben 76 %. Die mediane Dauer des Ansprechens war bei der Analyse noch nicht erreicht. Der Anteil von Patienten mit Grad3/4-Toxizität sei mit 73 % hoch gewesen, so die Studienautoren. Die Nebenwirkungen seien aber innerhalb von 8 Wochen stark zurückgegangen und für keinen Patienten tödlich gewesen. Einer beim ASH-präsentierten Wahrscheinlichkeitsanalyse zufolge könnten nach 4 Jahren noch 57,2 % der Patienten leben und nach 5 Jahren noch 54,0 % (12).

Einige Teilnehmer der ELIANA-Studie wurden in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. med. Peter Bader an der Klinik für Kinder und Jugendliche der Universität Frankfurt therapiert. Nun wird eine Variante dieser CAR-T-Zellen, bei der der Antikörperanteil humanen und nicht murinen Ursprungs ist, bei ALL-Patienten geprüft. Ziel ist, die Effektivität bei CAR-T-Zell-naiven Patienten zu ermitteln und bei solchen mit Tisagenlecleucel-Vorbehandlung. Erste beim ASH präsentierte Ergebnisse belegten auch hier Ansprechraten von > 80 % (13).

„Länder wie Deutschland, die aktiv auf dem Gebiet forschen und im Rahmen globaler Studien schon klinische Erfahrung mit der Behandlung gesammelt haben, werden aus meiner Sicht CAR-T-Zellen künftig bei geeigneten Patienten anwenden können“, meint Schuster.

Aufsehen beim ASH erregten auch die Langzeitdaten der ZUMA-1-Studie, der ersten klinischen Untersuchung von Axicabtagen Ciloleucel von Kite (14). Auch diese CAR-T-Zellen haben CD19 als Target, es gibt aber unter anderem in Transmembranregion und kostimulatorischer Domäne (CD28) Unterschiede zu Tisagenlecleucel. An der ZUMA-1-Studie, inzwischen eine Phase-2-Untersuchung, beteiligen sich 22 Zentren. Sie hatten zum Auswertungszeitpunkt 111 Patienten mit aggressiven, refraktären oder rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphomen eingeschlossen. Die Studie wurde parallel zur Tagung vollpubliziert (15).

Für 108 Patienten lagen Daten vor, das mediane Follow-up betrug 15,4 Monate. 82 % der Patienten sprachen an. Bei 54 % der Patienten stellten die Forscher ein komplettes Ansprechen fest, nach median 15,4 Monaten waren noch 40 % der Gesamtgruppe in kompletter Remission. Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten lag bei 59 % und nach 18 Monaten bei 52 %.

Lebenserwartung für einen Teil der Patienten verdoppelt

„Mit herkömmlichen Behandlungen liegt die durchschnittliche Überlebensrate für diese Patientengruppe bei 6 Monaten“, erläuterte Studienleiter Prof. Sattva S. Neelapu vom MD Anderson Cancer Center an der University of Texas in Houston beim ASH-Kongress. „In dieser Studie hatte sich die durchschnittliche Überlebenszeit mehr als verdoppelt. Axicabtagen Ciloleucel ist eine hoch effektive Behandlung für Patienten, die keine andere kurative Option haben.“

In der Studie wurden 2 wahrscheinliche Resistenzmechanismen gefunden: eine verminderte Expression des Zielantigens CD19 auf der Oberfläche von B-Zellen und eine erhöhte des Checkpointproteins PD-L1. PD-L1 ist Teil immunhemmender Signalwege und eine Zielstruktur von Arzneimitteln aus der Klasse der Checkpointinhibitoren. Sie lösen solche Bremsen des Immunsystems wieder. Zu den aktuellen Fragestellungen gehört, ob bei suboptimalem Ansprechen auf CAR-T-Zellen eine Kombination mit Checkpointinhibitoren das Ergebnis verbessern kann.

Es zeichnet sich ab, dass Patienten bei höheren CAR-T-Zellzahlen im Blut häufiger ansprechen und eine initiale Expansion der Zellen offenbar notwendig ist für eine Remission. Die Dauer der Remission korreliert aber nicht generell mit einer Persistenz der CAR-T-Zellen über 3 Monate hinweg. Für die Toxizität gebe es einen Zusammenhang mit der Dosis der CAR-T-Zellen und der Tumorlast, erläuterte Schuster. Ein CRS sei aber nicht notwendig, um in Remission zu kommen.

Das multiple Myelom ist eine weitere Indikation in Prüfung

Wirksam sind CAR-T-Zellen offenbar auch beim multiplen Myelom. Das B cell maturation antigen BCMA ist eines der mit CAR-T-Zellen angesteuerten Antigene beim Myelom (16, 17). Es wird vorwiegend auf den malignen Zellen exprimiert, zum Teil aber auch auf reifen B-Lymphozyten. Prof. James N. Kochenderfer vom National Cancer Institute in Bethesda präsentierte Daten einer multizentrischen Phase-1-Studie mit 21 Myelompatienten, die auf mindestens 3, median 7 Vortherapien nicht mehr ansprachen (16). Auch mit diesem CAR-T-Zell-Konstrukt kamen 86 % der Teilnehmer in eine Remission. Bei den 18 Patienten, die eine höhere Dosierung erhalten hatten, waren es sogar 94 %. 8 Patienten waren auch nach 6 Monaten noch in klinischer Remission und ein Patient seit mehr als einem Jahr.

Trotz vieler offener Fragen wird das Potenzial von CAR-T-Zellen in der Onkologie insgesamt als hoch eingeschätzt, vor allem nach Zulassung des ersten Produktes im Sommer 2017 (1820). Die FDA selbst hatte dies als einen „historischen Moment“ beschrieben (21). Als ungeklärt gelten potenzielle Langzeitnebenwirkungen. Mutagene Insertionen der übertragenen Genelemente, wie sie bei einigen anderen Gentherapien beobachtet wurden, sind den beteiligten Wissenschaftlern zufolge in den ca. 10 Jahren der Erprobung nicht aufgetreten.

Mehr als 200 klinische Untersuchungen sind bislang mit CAR-T-Zellen initiiert worden, die meisten mit hämatologischen Malignomen, die Zahl der Studien mit soliden Tumoren wie Brustkrebs, Neuroblastomen, Sarkomen und hepatozellulären Karzinomen aber nimmt zu (zit. n. [5; 10]). Die klinische Forschung ging von den USA aus, wo fast 100 Studien laufen oder liefen. Auch China ist aktiv (ca. 66 klinische Studien, Europa hinkt hinterher (14 Studien). Es sei wichtig, dass Europa und auch Deutschland bei der Technologie mithielten, hieß es beim Deutschen Krebskongress. „Einige Gruppen in Deutschland und auch wir arbeiten an Weiterentwicklungen der CAR-T-Zellen und daran, sie unter GMP-Bedingungen herzustellen“, sagte Prof. Dr. med. Wolfgang Herr vom Universitätsklinikum Regensburg beim DKK (22).

Auf europäischer Ebene hat sich CARAT formiert, eine Plattform für die sichere und effektive Herstellung von CAR-T-Zellen. Sie wird gefördert im EU-Rahmenprogramm Horizon 2020 (23). 4 europäische Länder beteiligen sich, darunter Deutschland inklusive dem Paul-Ehrlich-Institut in Langen. Bei der EMA sind CAR-T-Zellen in ein Priority-Medicines-Programm aufgenommen worden, darunter 2 Produkte von JunoTherapeutics.

Die Nebenwirkungen und ihr optimales Management bleiben nach wie vor ein wichtiges Thema. Die Arbeitsgruppe CARTOX hat kürzlich beschrieben, wie Monitoring und Therapie in interdisziplinärer Kooperation und in klinikübergreifender Vernetzung weiter verbessert werden könnten (24).

Kritisch werden die Therapiekosten von 375 000 bis 500 000 U$ für eine Behandlung bewertet (25). Bei Komplikationen, so hieß es beim ASH, könnten sie sich vervielfachen. „Welche Langzeitfolgen solch hohe Therapiekosten für unser Gesundheitssystem haben werden, ist vollkommen offen“, kommentierte Prof. Samuel Silver von der University of Michigan Medical School beim ASH.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1218
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3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Gerhard Ehninger, Direktor der Medizinischen Klinik I für Innere Medizin an der TU Dresden

Sehen Sie einen medizinischen Bedarf für CAR-T-Zell-Therapien?

Bisher konnten in nichtrandomisierten Studien bei Patienten mit Rezidiven von akuten lymphatischen Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphomen und multiplen Myelomen in refraktären Situationen oder Rezidiven mit CAR-T-Zellen hohe Ansprechraten mit teilweise langen Remissionsdauern erzielt werden. Die therapeutische Stärke lässt sich auch daran ablesen, dass ein Ansprechen selbst nach der bisher stärksten Immuntherapie, der allogenen Blutstammzelltransplantation, noch möglich ist. Die Antwort ein daher ein eindeutiges Ja.

Vorausgesetzt, eine EU-Zulassung würde erteilt: Wäre eine Anwendung in Deutschland möglich?

Die Anwendung ist in spezialisierten Zentren möglich, die Erfahrungen im Management der möglichen Komplikationen mit schweren Cytokine-Release-Syndromen und ZNS-Veränderungen erfahren haben. Eine zügige intensivmedizinische Behandlung von kardiopulmonalen Ereignissen muss ebenfalls gewährleistet sein.

Welche Rahmenbedingungen müssten für eine Anwendung geschaffen werden und wo sehen Sie Hürden?

Die größten Hürden sind sicher die sehr hohen Medikamentenkosten. Da eine Erstattung im deutschen DRG-System frühestens 18 Monate nach Zulassung umgesetzt werden kann, ist mit erheblichen zeitlichen Verzögerungen bis zu einer klinischen Umsetzung dieser Innovation zu rechnen. Daher sollten jetzt schon die regulatorischen Rahmenbedingungen angepasst werden.

Kernfragen für die Forschung

  • Welches sind die idealen T-Lymphozytenpopulationen (CD8+/CD4+) für CAR-T-Zelltherapien bei welchen Erkrankungen? Ist das Verhältnis der Populationen zueinander relevant?
  • Wie sollten CAR-T-Zellen dosiert werden, um ein Optimum an Effektivität und ein Minimum an Toxizität zu erzielen? Sollte die Dosierung unter anderem von der Tumorlast des Patienten abhängen?
  • Welche Bedeutung haben Biomarker und das Microenvironment für die Prädiktion des Ansprechens?
  • Wie lässt sich Escape-Mechanismen von Tumorzellen oder der Malignomumgebung entgegenwirken?
  • Wie lassen sich Expansion und Persistenz von CAR-T-Zellen besser kontrollieren, um unerwünschte Langzeitfolgen wie B-Zell-Aplasie zu vermindern?
  • Lässt sich das Management der Toxizität weiter
    verbessern?
  • Wie lassen sich CAR-T-Zellen sicher, effektiv und kosteneffizient herstellen?
  • Welche spezifischen Regularien sind sinnvoll, um den Weg der CAR-T-Zellen in die klinische Anwendung zu erleichtern? (modifiziert n. [10])
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