ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2018Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Interaktionen – Endothelin- Rezeptorantagonisten

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Interaktionen – Endothelin- Rezeptorantagonisten

Dtsch Arztebl 2018; 115(13): [22]; DOI: 10.3238/PersKardio.2018.03.30.04

Petri, Holger

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Je nach Ausprägung des Lungenhochdrucks werden Endothelin-Rezeptorantagonisten wie Ambrisentan, Bosentan und Macitentan eingesetzt.

Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) finden Verwendung in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Die Effekte beruhen auf der Aufhebung der Wirkungen von Endothelin-1, eines stark gefäßverengenden Hormons.

Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der Endothelin-Rezeptorantagonisten ist die Affinität zum Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 3A4 von maßgeblicher Bedeutung. In der Interaktionstabelle (Tabelle) wird das Verhalten der Substanzen zu diesem Cytochrom-P450-Isoenzym dargestellt.

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Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Endothelin-Rezeptorantagonisten
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Endothelin-Rezeptorantagonisten
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Endothelin-Rezeptorantagonisten

Bosentan

Das als erster Vertreter der Endothelin-Rezeptorantagonisten zugelassene Bosentan hat einen komplexen Metabolismus. Sowohl als Substrat („victim drug“) als auch als Induktor („perpetrator drug“) sind CYP-bedingte Arzneimittelwechselwirkungen möglich.

Bosentan wird über CYP2C9 und 3A4 verstoffwechselt. Es entstehen 3 Metaboliten, von denen einer mit bis zu 20 % zum pharmakologischen Gesamteffekt beiträgt. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (Grafik) erhöhte bei Probanden die Plasmakonzentration des Endothelin-Rezeptorantagonisten um 122 % (1).

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4

Clarithromycin steigerte den AUC-Wert (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um das 3,8-Fache (2).

Noch ausgeprägter ist der Effekt unter dem starken CYP3A4-Inhibitor Lopinavir/Ritonavir. Das HIV-Therapeutikum steigerte die Bosentan-Verfügbarkeit um mehr als das 5-Fache (1). Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen sind dosisabhängig (3). Somit ist das Risiko auch erhöht in Kombination mit Substanzen, die den Abbau von Bosentan hemmen (Grafik).

Es gibt widersprüchliche Daten, welchen Anteil die hepatischen Arzneimitteltransporter OATP („organic anion transporting polypeptide“) 1B1 und 1B3 an der Pharmakokinetik von Bosentan haben.

Das Immunsuppressivum Ciclosporin als OATP1B1-Hemmer erhöhte initial die Bosentan-Exposition um das 30-Fache (1, 3). Der ERA stimuliert die Bildung von CYP2C9 und 3A4 und beschleunigt somit seinen eigenen Metabolismus (Autoinduktion). Im Steady State fiel der AUC-Wert wieder auf das 3- bis 4-Fache zurück. Zudem verringerte sich die Modulation durch Ciclosporin, das durch die CYP3A4-Induktion vermehrt abgebaut wird (1, 3). In einer Zellkulturstudie konnte bestätigt werden, dass die hepatische Aufnahme über OATP1B1 und 1B3 vermittelt wird (4). Es existieren allerdings 2 Studien, wonach Polymorphismen im SLCO1B1-Gen die Bosentan-Kinetik nicht in signifikanter (und demnach höchstwahrscheinlich auch nicht in klinisch relevanter) Weise beeinflussen (2, 5).

Die gleichzeitige Verabreichung des CYP3A4-Testsubstrats Simvastatin und 2-mal täglich 125 mg Bosentan während 5 Tagen senkte die Plasmakonzentrationen des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und seines aktiven β-Hydroxysäure-Metaboliten um 34 % beziehungsweise 46 % (3).

In Kombination mit Sildenafil, das als Phosphodiesterase-5-Hemmer bei PAH eingesetzt werden kann, kommt es in Kombination mit Bosentan zur gegenseitigen Beeinflussung der Plasmaspiegel. 2-mal täglich 125 mg Bosentan (Steady State) führte zu einer Erniedrigung der AUC von Sildenafil in der Dosis von 3-mal 80 mg um 63 % (1, 3) – eine mögliche Erklärung der eingeschränkten Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie (6).

Zum Wirkungsverlust kann es auch kommen bei Kombination mit Arzneimitteln, deren Abbau klinisch relevant von CYP3A4 abhängig ist, beispielsweise Itraconazol und viele andere (7).

Stärkere Induktoren von CYP3A4 als Bosentan selbst, zum Beispiel Rifampicin, können zu einer Senkung der Bosentan-Spiegel in den subtherapeutischen Bereich führen (1, 3).

CYP2C9-Substrate wie orale Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Vitamin-K-Antagonisten unterliegen in Kombination mit Bosentan einer beschleunigten Elimination. Die AUC von Glibenclamid wurde durch Bosentan um 40 %, die von R- und S-Warfarin um 38 % beziehungsweise 29 % gesenkt (1, 3).

Vorsicht sollte auch geboten sein bei Komedikation mit anderen CYP2C9-Substraten wie Fluvastatin und Phenytoin (8).

Ambrisentan

Ambrisentan wird nicht klinisch relevant über Cytochrom-Isoenzyme abgebaut. Starke CYP3A4-Modulatoren führten in Interaktionsstudien mit Probanden nur zu geringfügig veränderten AUC-Werten. Lediglich die Kombination mit Ciclosporin steigerte die Ambrisentan-Exposition durch Hemmung hepatischer OATP-Transporter mit 122 % klinisch relevant.

Die Tagesdosis von Ambrisentan sollte bei gleichzeitiger Einnahme mit dem Immunsuppressivum auf 5 mg begrenzt werden. Modulatorische Wirkungen von Ambrisentan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sind nicht zu erwarten (1, 9).

Macitentan

Macitentan wird über 4 Stoffwechselwege abgebaut. Einzig über den CYP3A4-abhängigen Abbau durch oxidative Dealkylierung entsteht ein pharmakologisch wirksamer Metabolit. Dessen Aktivität liegt 5-fach niedriger als die seiner Muttersubstanz. Der CYP3A4-abhängige Metabolismus ist von Bedeutung für pharmakokinetische Wechselwirkungen.

Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol verdoppelte bei Probanden die Macitentan-Exposition, die seines Metaboliten reduzierte sich um 26 %. Bei Langzeitanwendung ist eine 3-fach höhere Bioverfügbarkeit in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern möglich.

Rifampicin als starker CYP3A4-Induktor senkte die Steady-State-Exposition von Macitentan um 79 % (10). Starke CYP3A4-Hemmer sollen daher nur mit Vorsicht mit Macitentan kombiniert werden, starke CYP3A4-Induktoren sind zu meiden (11). Der Metabolismus von Komedikamenten wird nach jetzigem Kenntnisstand durch Macitentan nicht klinisch relevant beeinflusst (10, 11).

DOI: 10.3238/PersKardio.2018.03.30.04

Holger Petri
Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie,
Werner Wicker Klinik, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1318

1.
Venitz J, Zack J, Gillies H, et al.: Clinical pharmacokinetics and drug-drug interactions of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1784–805 CrossRef MEDLINE
2.
Markert C, Schweizer Y, Hellwig R, et al.: Clarithromycin substantially increases steady-state bosentan exposure in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2014; 77: 141–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Fachinformation Tracleer®. Stand: September 2017.
4.
Treiber A, Schneiter R, Häusler S, et al.: Bosentan Is a Substrate of Human OATP1B1 and OATP1B3: Inhibition of Hepatic Uptake as the Common Mechanism of Its Interactions with Cyclosporin A, Rifampicin, and Sildenafil. Drug Metab Dispos 2007; 35: 1400–7 CrossRef MEDLINE
5.
Taguchi M, Ichida F, Hirono K, et al.: Pharmacokinetics of bosentan in routinely treated Japanese pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Drug Metab Pharmacokinet 2011; 26: 280–7 CrossRef MEDLINE
6.
Sommer N, Richter MJ, Tello K, et al.: Update pulmonalarterielle Hypertonie. Internist 2017; 58: 937–57 CrossRef MEDLINE
7.
Petri H: Das Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika. Krankenhauspharmazie 2016; 37: 506–10.
8.
Kämmerer W: Porträt eines Enzyms – CYP2C9. Arzneimitteltherapie 2012; 4: 123–5.
9.
Fachinformation Volibris®. Stand: April 2017.
10.
Sidharta PN, Treiber A, Dingemanse J: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the endothelin receptor antagonist macitentan. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 457–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Fachinformation Opsumit®. Stand: Januar 2017.
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Endothelin-Rezeptorantagonisten
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Endothelin-Rezeptorantagonisten
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Endothelin-Rezeptorantagonisten
1.Venitz J, Zack J, Gillies H, et al.: Clinical pharmacokinetics and drug-drug interactions of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1784–805 CrossRef MEDLINE
2.Markert C, Schweizer Y, Hellwig R, et al.: Clarithromycin substantially increases steady-state bosentan exposure in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2014; 77: 141–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Fachinformation Tracleer®. Stand: September 2017.
4.Treiber A, Schneiter R, Häusler S, et al.: Bosentan Is a Substrate of Human OATP1B1 and OATP1B3: Inhibition of Hepatic Uptake as the Common Mechanism of Its Interactions with Cyclosporin A, Rifampicin, and Sildenafil. Drug Metab Dispos 2007; 35: 1400–7 CrossRef MEDLINE
5.Taguchi M, Ichida F, Hirono K, et al.: Pharmacokinetics of bosentan in routinely treated Japanese pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Drug Metab Pharmacokinet 2011; 26: 280–7 CrossRef MEDLINE
6.Sommer N, Richter MJ, Tello K, et al.: Update pulmonalarterielle Hypertonie. Internist 2017; 58: 937–57 CrossRef MEDLINE
7.Petri H: Das Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika. Krankenhauspharmazie 2016; 37: 506–10.
8.Kämmerer W: Porträt eines Enzyms – CYP2C9. Arzneimitteltherapie 2012; 4: 123–5.
9.Fachinformation Volibris®. Stand: April 2017.
10.Sidharta PN, Treiber A, Dingemanse J: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the endothelin receptor antagonist macitentan. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 457–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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