ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2018Frühgeburt als Syndrom: Kranke Lunge, schwächelnder IQ

MEDIZINREPORT

Frühgeburt als Syndrom: Kranke Lunge, schwächelnder IQ

Dtsch Arztebl 2018; 115(14): A-648 / B-561 / C-562

Lenzen-Schulte, Martina

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Trotz zahlreicher Fortschritte birgt Frühgeburtlichkeit nach wie vor das Risiko, dass die Intelligenz beeinträchtigt bleibt. Der entscheidende Prognosefaktor für die Hirnentwicklung ist dabei die bronchopulmonale Dysplasie. Diese zu verhindern, ist derzeit ein Hauptanliegen der Neonatologie.

Im Jahr 2016 wurden laut Qualitätsreport des Institut für Qualitätssicherung und Transparenz im Gesundheitswesen (IQTIG) in deutschen Krankenhäusern von 773 338 Kindern 66 851 vor der 37. Schwangerschaftswoche geboren. Das entspricht einer Frühgeborenenrate von 8,6 %, eine der höchsten in Europa. Rund 11 000 dieser Frühgeborenen kamen bereits vor der 32. Schwangerschaftswoche oder mit einem Geburtsgewicht von unter 1 500 g auf die Welt (1).

Für die sehr (< 32. Woche) oder extrem früh (< 28. Woche) geborenen Kinder besteht nach wie vor die Gefahr, dass sie langfristig unter neurologischen Beeinträchtigungen inklusive Intelligenzdefiziten leiden. Dies wiederum hat ganz wesentlich damit zu tun, wie sehr die Lunge betroffen ist. So lautet das Ergebnis einer Metaanalyse, die ein Forscherteam um Sabrina E. Twillhaar von der Neuropsychologischen Abteilung der Vrije Universität in Amsterdam unlängst in JAMA Pediatrics veröffentlicht hat (2). Ihre Ergebnisse basieren auf 71 Studien, in denen 7 752 entweder sehr früh oder extrem früh geborene Kinder (mittleres Gestationsalter 28,5 SSW) mit 5 155 Kontrollen verglichen wurden, die zum Termin geboren worden waren. Der Beobachtungszeitraum umfasst die Geburtsjahrgänge zwischen 1990 und 2008; das Alter, in dem die Kinder nachuntersucht wurden, variierte von 5 bis 21 Jahren.

Man hatte sich mehr erhofft

Sie stellten merkbare Intelligenzdefizite bei den zu früh Geborenen fest, der Abstand zu den zum Termin geborenen Kindern betrug durchschnittlich 13 IQ-Punkte (12,9). Als Effektgröße war die standardisierte mittlere Differenz (SD) im IQ-Wert gewählt worden. Sie war in der Frühgeborenengruppe um 0,86 geringer (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: −0,94 bis −0,78; p < 0,001). Das ergänzt die Beobachtungen einer Studie aus den USA von 2013, der zufolge Frühgeburten für 10–15 % aller Fälle von eingeschränkter Intelligenz verantwortlich waren (3).

Somit seien seit den 1990er-Jahren beim Parameter Intelligenzentwicklung kaum Fortschritte zu beobachten, wie die Autoren festhalten – bei allen Limitationen der Studie, wie der sehr lange Zeitraum oder differierende Definitionen zur Morbidität, die sie in der Arbeit ausführlich diskutieren. Zwar habe durch den Einsatz von Kortikosteroiden und Surfactant das Risiko für Zerebralparesen erheblich gesenkt werden können. Dennoch habe sich dies nur marginal auf die kognitiven Fähigkeiten ausgewirkt. Der extensive Einsatz von Kortikosteroiden in der Postnatalperiode sei im Gegenteil sogar mit einer Zunahme von neurologischen Defiziten einhergegangen.

„Hier hatte man sich ganz sicher mehr erhofft“, urteilt auch Prof. Dr. med. Egbert Herting, Direktor der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Lübeck. Das Team der Lübecker Neonatologie ist federführend an den großen Erhebungen zur Gesundheit und Lebensqualität Frühgeborener im Rahmen des Deutschen Frühgeborenen-Netzwerks (German Neonatal Network, GNN: http://www.vlbw.de/) beteiligt, zu dessen Forschungsverbund mehr als 50 Kliniken zählen.

Das deletäre Langzeitoutcome der postnatal verabreichten Steroide zeige überdeutlich, so Herting, dass bei jeder Therapiestudie in der Neonatologie die Langzeitergebnisse zwingend miterfasst werden sollten. „Bei den Kortikosteroiden hat man sich lange von dem klinischen Eindruck blenden lassen, dass die Kinder zunächst rascher zu extubieren waren.“

Lungendysplasie als Hypothek

Wichtig ist, bei der Kortikosteroidgabe zwischen post- und pränatal zu unterscheiden. Unnumstritten ist die pränatale Gabe von Steroiden bei drohender Frühgeburt zur Förderung der Lungenreife. Es hat sich gezeigt, dass die Entwicklung des unreifen Gehirns zwar durch postnatale Kortikosteroide beeinträchtigt wird, nicht jedoch bei pränataler Gabe (4). Auch die postnatale Verabreichung von Surfactant seit Ende der 1980er-Jahre zur Unterstützung der Lungenfunktion ist inzwischen Goldstandard. Dies konnte einerseits die Mortalität und Morbidität der Frühgeborenen deutlich senken. Zudem überstehen so immer mehr reifere Frühgeborene die ersten schwierigen Tage und Wochen, ohne bleibende Lungenschäden davonzutragen.

Anderseits überleben mithilfe von Surfactant auch immer mehr extrem kleine Frühgeborene. Diese sind jedoch so anfällig, dass sie in höherem Maße gefährdet sind, eine bronchopulmonale Dysplasie, eine komplexe Form der Lungenschädigung, zu erleiden. Die wiederum steht offenbar im Zusammenhang mit der Gehirnentwicklung.

Denn der aktuellen Metaanalyse zufolge erklärt die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 65 % der Varianz beim IQ. Das bestätigen die Ergebnisse früherer Studien, wonach die BPD einen entscheidenden Einfluss auf die Intelligenzentwicklung der Kinder hat. Das Autorenteam aus Amsterdam schlussfolgert daraus, dass der bronchopulmonalen Dysplasie eine Schlüsselstellung zukommt, um die Prognose der Kinder zu verbessern.

Die bronchopulmonale Dysplasie, von der beatmete Neugeborene betroffen sind, wurde vor fast 50 Jahren erstmals als chronische Lungenerkrankung beschrieben (5). Die Definition ist seither mehrfach verändert worden, im Wesentlichen richtet sie sich nach der Dauer der postnatalen Beatmung oder Sauerstofftherapie (> als 28 Tage), die nicht zwingend, aber oft gleich nach der Geburt notwendig wird. Das Risiko richtet sich auch nach dem Gestationsalter des Kindes und danach, welcher Stichtag für die Notwendigkeit einer Beatmung zugrunde gelegt wird.

So ist bei 40 % der extrem früh geborenen und bei 10 % der sehr früh geborenen Kinder eine BPD zu erwarten, wenn der Sauerstoffbedarf in der 36. Woche post menstruationem zugrunde gelegt wird (6). Die Folgen zeigen sich etwa in der Bildgebung als verdickte Bronchialwände, Bronchiektasien oder emphysemartige Veränderungen. Damit einhergehen funktionelle Einschränkungen, beispielsweise des Atemvolumens und der Einsekundenkapazität (7).

Lange herrschte die Vorstellung, dass diese Schädigung hauptsächlich dem mechanischen Trauma der in den 1980er-Jahren noch vergleichsweise aggressiven Beatmungsmodalitäten und der Toxizität des Sauerstoffs geschuldet sei. Es zeigte sich jedoch, dass schonendere Beatmungsmethoden zwar präventiv wirkten, dass aber unabhängig davon auch bestimmte Risikofaktoren für die Entwicklung einer BPD prädisponieren.

So verdoppelt sich das Risiko, wenn die Schwangere raucht oder an Hypertonie leidet, was wichtige Präventionsansätze liefert. Auch postnatale Infekte oder eine Chorioamnionitis scheinen eine Rolle zu spielen. Unklar ist, inwieweit die Genetik beteiligt ist. Vor allem jene Kinder sind in Gefahr, die nicht nur zu früh zur Welt kommen, sondern auch mit einem für ihr Gestationsalter zu geringen Geburtsgewicht.

Mit einem BPD gehen diverse Komplikationen einher. Das Risiko für

  • Rehospitalisierungen,
  • Atemwegsinfekte,
  • asthmaähnliche Symptome,
  • pulmonale Hypertonie und
  • COPD als Erwachsene

gilt als erhöht. Insbesondere die steigende Prävalenz der pulmonalen Hypertonie im Kindesalter wird der steigenden Rate von immer jüngeren und unreiferen Frühgeborenen zugeschrieben. Trotz großer Fortschritte bei der Behandlung der pulmonalen Hypertonie beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Kindern von unter einem Jahr lediglich 50–70 % (8). Dass die BPD die Prognose nicht allein in Bezug auf die Gehirnentwicklung wesentlich mitbestimmt, wird immer deutlicher. „Es handelt sich vermutlich eher um eine syndromale Erkrankung und nicht um ein reines Lungenproblem“, so Herting.

Vitamin A für Baby-Lungen

Die europäischen und US-amerikanischen Zulassungsbehörden EMA und FDA haben das erkannt und eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe ins Leben gerufen. Daran sind außer der Industrie große neonatologische Netzwerke, auch das GNN, beteiligt (9). Es geht darum, die Definition des Krankheitsbildes zu schärfen, zum Beispiel zu klären, ab welchem Zeitraum der Beatmung nach der Geburt von einer BPD gesprochen werden soll beziehungsweise welche weiteren Kriterien gelten sollen.

Vor allem aber gilt es, neue therapeutische Ansätze zu finden. Dazu zählen schonendere, nichtinvasive Beatmungsverfahren, aber auch die Versuche, postnatal als Alternative Hydrokortison statt des obsolet gewordenen Dexamethasons zu verwenden und dies auch niedriger zu dosieren. „Wir können aus der PREMILOC-Studie ableiten, dass dies offenbar die Gehirnentwicklung nicht beeinträchtigt und eventuell sogar die BPD-Rate zu senken vermag“, erläutert Prof. Dr. med. Ursula Felderhoff-Müser, Direktorin der Klinik für Kinderheilkunde I am Universitätsklinikum Essen und Präsidentin der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI) (10). Auch bei der neurologischen Nachuntersuchung im (korrigierten) Alter von 24 Monaten hielten die ermutigenden Ergebnisse stand (11). Die nächste Publikation über die Nachuntersuchung im Alter von 5 Jahren steht noch aus.

Da die Komplikationen der postnatalen Kortikosteroidgabe vor allem der systemischen Applikation zugeschrieben wurden, werden derzeit auch neue Applikationswege getestet, etwa zur Inhalation oder als Surfactant/Steroid-Gemische zur lokalen Deposition (1215).

„Damit sind bereits erhebliche Fortschritte erzielt worden“, hält Felderhoff-Müser fest und ergänzt: „Wir wissen zudem, dass sich Muttermilchgaben und ein frühzeitiger, enteraler Nahrungsaufbau positiv auf die Morbidität der Kinder auswirken.“ Überdies gibt es zahlreiche weitere präventive Therapieansätze, etwa mittels Supplementen, um die Entwicklung einer BPD zu verhindern. Dazu zählt Vitamin A, für dessen protektive Wirkung es eine gewisse Evidenz gibt (16). Auch Koffein soll die Rate der BPD senken können (17).

Ehrliche Aufklärung der Eltern

Noch im Experimentalstadium sind jene Versuche, mithilfe von Stammzellen oder Wachstumsfaktoren die Regeneration von beschädigten Lungenstrukturen zu fördern. „Da sind die Ansätze sehr vielversprechend“, sind sich Felderhoff-Müser und Herting einig – aber für die Praxis noch nicht tauglich. „Es geht aber auch nicht um einzelne Medikamente“, betont Herting und hält fest: „Fortschritte sind nur von einem Gesamtpaket an Maßnahmen zu erwarten, die im Kreißsaal beginnen, den Erhalt der Spontanatmung, optimierte Ernährung und vieles mehr einschließen.“ Dies sollte in geeigneten Zentren erfolgen (Kasten Frühgeborenenzentren). Die aktuellen GNN-Nachsorgeergebnisse bei bereits über 1 000 ehemaligen kleinen Frühgeboren zum Einschulungszeitpunkt sind besser als die der niederländischen Studie, belegen aber ebenfalls die prognostische Bedeutung der BPD oder von schweren Hirnblutungen in den ersten Wochen.

Selbst ohne Komplikationen kann die Entwicklung von extrem kleinen Frühgeborenen (22–24 Wochen) allein durch die extreme Unreife des Gehirns beeinträchtigt sein. „Darüber klären wir die Eltern ehrlich auf, machen aber auch Mut: Der IQ weist auch in der Normalbevölkerung eine erhebliche Varianz auf, und diskrete Minderungen sind nicht automatisch gleichzusetzen mit einer schlechten Lebensqualität“, erklärt Herting. Aufgeklärte Eltern könnten optimale Förderung in der entscheidenden Phase der frühen Kindheit ermöglichen.

Vor allem müsste die Prävention nachhaltig gefördert werden – beginnend mit der konsequenten Verhinderung einer Frühgeburt (Kasten Risikofaktoren). Damit ist es jedoch nicht getan. „Wir benötigen dringend mehr Forschung, um protektive Strategien dafür zu entwickeln, die Schäden im sich noch entwickelnden Gehirn oder der noch unreifen Lunge verhindern zu können“, sagt Felderhoff-Müser. Und schließlich ist das Monitoring und die Unterstützung dieser Kinder im weiteren Verlauf entscheidend.

„Viele Kinder fallen erst im Schulalter auf, da strukturierte und langfristig angelegte Nachuntersuchungen fehlen“, kritisiert die Neonatologin. Der Gemeinsame Bundes­aus­schuss schreibe bislang lediglich im Alter von 24 Monaten einen aufwendigen Test vor (Bayley Scales), aber selbst dafür sei die Finanzierung nicht geklärt. Das sollte sich dringend ändern, fordert Felderhoff-Müser, denn: „Nur so erfährt man, wann bei wem gezielte Förderung ansetzen muss.“

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1418
oder über QR-Code.

Risikofaktoren und Anzeichen
für Frühgeburtlichkeit

  • Zigarettenkonsum (Risikoerhöhung bei höchstens 6 Zigaretten/Tag um 9 %, bei 15 Zigaretten/Tag und mehr um 58 %)
  • Vorangegangene Frühgeburt oder Spätabort (Odds Ratio: 3,4)
  • In-vitro-Fertilisation (Odds Ratio: 1,75)
  • Alter der Schwangeren (< 18 und > 35 Jahre)
  • Untergewicht und Adipositas
  • Mehrlingsschwangerschaften (etwa 10 % aller Frühgeburten)
  • Niedrige Schulbildung und Ausbildung der Mutter; alleinstehende Mutter
  • Bakterielle Vaginose (2,4-fach höheres Risiko): lässt sich mittels Selbstmonitoring des vaginalen ph-Wertes erkennen und antibiotisch behandeln
  • Verkürzte Zervix (≤ 25 mm vor der 24. SSW): weist auf eine Frühgeburt hin und kann mittels vaginal-sonografischer Zervixlängenmessung bestimmt werden

Modifiziert nach 18, 22, 23

Trotz zahlreicher Fortschritte birgt Frühgeburtlichkeit nach wie vor das Risiko, dass die Intelligenz beeinträchtigt bleibt. Der entscheidende Prognosefaktor für die Hirnentwicklung ist dabei die bronchopulmonale Dysplasie. Diese zu verhindern, ist derzeit ein Hauptanliegen der Neonatologie.

Informationen zur Qualität der Frühgeborenenzentren

Frühgeborene, insbesondere sehr kleine und unreife, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren wurden und weniger als 1 500 g wiegen, benötigen intensivmedizinische Betreuung von erfahrenen Ärzten und Pflegern. Um die Mindestmengenregelung und die Größe der Perinatalzentren in Deutschland gab und gibt es zahlreiche Kontroversen. In einem Editorial hält Prof. Dr. med. Klaus-Peter Zimmer von der Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie an der Universitätskinderklinik in Gießen fest (19): „Im Gegensatz zur operativen Qualitätssicherung kommt es also auf eine komplexe Leistung eines interdisziplinären Behandlungsteams über mehrere Wochen an. Leider fehlen bisher im deutschen Versorgungssystem rationale Leistungsanreize beispielsweise zur Vermeidung von Frühgeburt, Frühgeborenen-Komplikationen und postnataler Transporte.“

Seit 2015 sind die Perinatalzentren dazu verpflichtet, ihre Behandlungsergebnisse zu veröffentlichen. Das Institut für Qualität und Transparenz im Gesundheitswesen IQTIG bietet im Auftrag des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses G-BA auf der Webseite www.perinatalzentren.org eine Orientierungshilfe zu mehr als 220 solcher Perinatalzentren. Um die Behandlungsergebnisse zu ermitteln, greift das IQTIG jeweils auf die Daten der vergangenen 5 Jahre zurück, stellt die Webseite zur Verfügung und aktualisiert die Daten einmal im Jahr. Wie gut die geleistete Arbeit ist, wird in dem Fall allerdings allein an Kriterien wie Überlebensraten oder auch Fallzahlen gemessen und verglichen. Wer sich über eine Klinik in der Nähe seines Wohnortes informieren möchte, kann diese auf der Webseite mit einer postleitzahlenbasierten Suchfunktion finden (20, 21).

1.
IQTIG: Qualitätsreport 2016. https://www.iqtig.org/downloads/ergebnisse/qualitaetsreport/IQTIG_Qualitaetsreport-2016.pdf (last accessed on 10 March 2018).
2.
Twillhaar ES, Wade RM, de Kieviet JF, et al.: Cognitive Outcomes of Children Born Extremely or Very Preterm Since the 1990s and Associated Risk Factors. A Meta-analysis and Meta-regression. JAMA Pediatr 2018. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.5323 CrossRef
3.
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4.
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5.
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6.
Principi N, Di Pietro GM, Esposito S: Bronchopulmonary dysplasia: clinical aspects and preventive and therapeutic strategies. J Transl Med 2018; 16: 36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
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8.
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9.
Steinhorn R, Davis JM, Göpel W, et al.: Chronic Pulmonary Insufficiency of Prematurity: Developing Optimal Endpoints for Drug Development. J Pediatr 2017; 191: 15–21.e1 CrossRef MEDLINE
10.
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11.
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15.
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16.
Garg BD, Bansal A, Kabra NS: Role of Vitamin A supplemantation in prevention of bronchopulmonary dysplasia in extremly low birth weight neonates: a systematic review of randomized trials. J Matern Fetal Neonatal Med 2018; 22: 1–8 CrossRef CrossRef MEDLINE
17.
Hübler A, Poets C: Koffein zur Behandlung der Frühgeborenenapnoen. Neonatologie Scan 2014; 3 (2): 139–50 CrossRef
18.
Schleußner E: The prevention, diagnosis and treatment of premature labor. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (13): 227–36 VOLLTEXT
19.
Zimmer K-P: Frühgeborene. Kinderkliniken unter ökonomischem Druck (Editorial). Dtsch Arztebl Int 2012; 109 (31–32): 517–8 VOLLTEXT
20.
Deutsches Ärzteblatt: Ergebnisqualität von Perinatalzentren in Deutschland online vergleichen. News vom 1. Dezember 2015. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/64986/Ergebnisqualitaet-von-Perinatalzentren-in-Deutschland-online-vergleichen (last accessed on 22 March 2018).
21.
IQTIG: IQTIG informiert Eltern über die Qualität der medizinischen Versorgung sehr kleiner Frühgeborener. Pressemitteilung vom 19. Dezember 2016. https://iqtig.org/aktuelles/pressemitteilungen/2016/ (last accessed on 10 March 2018).
22.
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23.
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21.IQTIG: IQTIG informiert Eltern über die Qualität der medizinischen Versorgung sehr kleiner Frühgeborener. Pressemitteilung vom 19. Dezember 2016. https://iqtig.org/aktuelles/pressemitteilungen/2016/ (last accessed on 10 March 2018).
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