ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2018Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom: Duale Signal-Blockade

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Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom: Duale Signal-Blockade

Dtsch Arztebl 2018; 115(14): A-654

Warpakowski, Andrea

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Der PD-L1-Hemmer Atezolizumab erweitert das Spektrum der Immuntherapien. Der Checkpoint-Inhibitor ist zugelassen zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie.

Der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab ist als erster PD-L1-Inhibitor beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) als Monotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie zugelassen. Zurzeit wird die Substanz beim fortgeschrittenen NSCLC in einer Phase-III-Studie auch in der Erstlinientherapie in Kombination mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab und einer Platin-Doublette geprüft.

Beim fortgeschrittenen NSCLC werde die Erstlinientherapie anhand der Expression des PD-L1 („programmed death ligand 1“) ausgewählt, beschrieb Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, den Stellenwert der Immuntherapie beim Lungenkarzinom. NSCLC-Patienten mit einer Expression des PD-L1 von ≥ 50 % sollen laut Leitlinie eine Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab erhalten, während bei Patienten, deren PD-L1-Status bei < 50 % liegt, der Therapiestandard nach wie vor eine platinhaltige Kombinationstherapie mit und ohne den VEGF-(vascular endothelial growth factor-) Antikörper Bevacizumab (Avastin®) ist (1).

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PD-L1-Inhibitor in der Zweitlinie

Versagt bei Patienten mit PD-L1-Status < 50 % die Erstlinie, wird eine Immuntherapie empfohlen. Seit September 2017 kann neben einem PD-1-Inhibitor erstmals auch der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (Tecentriq®) sowohl beim Plattenepithelkarzinom als auch beim Nichtplattenepithelkarzinom bei diesen Patienten in der Zweitlinie unabhängig von der PD-L1-Expression eingesetzt werden (1).

Griesinger veranschaulichte die Wirksamkeit von Atezolizumab bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC anhand der Phase-III-Studie OAK. In dieser Studie wurden 1 225 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und jeglichem PD-L1-Status eingeschlossen (2).

Die Patienten waren mit 1–2 Chemotherapien, davon mindestens einer platinbasierten, vorbehandelt. Im Verhältnis 1:1 erhielten sie Atezolizumab 1 200 mg i.v. alle 3 Wochen oder Docetaxel 75 g/m2 i.v. alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens (Immuntherapie) oder Progress (beide Therapien).

Der PD-L1-Inhibitor verlängerte das mediane Gesamtüberleben (OS) gegenüber Docetaxel signifikant um 4,2 Monate (13,8 vs. 9,6 Monate; HR: 0,73; p = 0,0003). In der Subgruppe der Patienten mit Nichtplattenepithelkarzinom fiel das mediane OS unter Atezolizumab mit 15,6 Monaten sogar noch höher aus (vs. 11,2 Monate unter Docetaxel; HR: 0,73; p = 0,0015). Das Ansprechen der Patienten war laut Griesinger unabhängig vom PD-L1-Status. Zwar profitierten Patienten mit hoher PD-L1-Expression am meisten und lebten im Median 11,9 Monate länger (vs. Docetaxel 20,5 vs. 8,9 Monate; HR 0,41; p < 0,00001). Aber auch bei Patienten mit mittlerer bis hoher sowie mit niedriger Expression profitierten beim Gesamtüberleben (OS) von der Immuntherapie (15,7 vs. 10,3 Monate bzw. 12,6 vs. 8,9 Monate).

Ein verbessertes OS mit Atezolizumab versus Docetaxel wurde über alle BOR-(best overall res-ponse-)Gruppen definiert nach
RECIST 1.1 hinweg beobachtet, verwies Griesinger auf eine weitere Analyse zum besten Gesamtansprechen (3). Patienten mit einer Komplettremission oder partiellen Remission hatten den größten Benefit (HR 0,32) und eine 18-Monats-Landmark-OS-Rate von 82 %. Auch Patienten mit stabiler Erkrankung und Progression zeigten eine Verbesserung des OS unter Atezolizumab versus Docetaxel (HR 0,70 bzw. 0,72).

Atezolizumab als Kombipartner

In der Erstlinientherapie des NSCLC-Stadiums IIB und IV werde sich in diesem Jahr vor allem für Patienten mit einer PD-L1-Expression von < 50 % noch einiges ändern, verwies Prof. Thomas Wehler, München, auf zukünftige Behandlungskonzepte mit Krebsimmuntherapeutika. Er führte als Beispiel die Kombination von Atezolizumab mit einer Chemotherapie und Bevacizumab an.

Das Abtöten von Tumorzellen durch die zytotoxische Chemotherapie könne dazu führen, dass das Immunsystem einem höheren Level an Tumorzellantigenen begegnet, beschrieb Wehler die Rationale für die Kombination PD-L1-Inhibitor und Chemotherapie. Und die zusätzliche Behandlung mit einem Anti-VEGF-Antikörper habe immunmodulatorische Eigenschaften durch eine verstärkte T-Zell-Einwanderung in den Tumor sowie durch eine Reduktion von suppressiven Zytokinen.

Wehler stellte erste Ergebnisse der 3-armigen Phase-III-Studie IMpower150 vor, in der 1 202 chemotherapienaive NSCLC-Patienten im Stadium IV oder mit rezidivierendem metastasiertem nichtsquamösen Tumor eingeschlossen wurden (4). Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1:1 jeweils 4–6 Zyklen Atezolizumab plus Carboplatin und Paclitaxel (Atezo+CP), gefolgt von Atezo als Erhaltungstherapie (Arm A), oder Atezo+CP und Bevacizumab (Bev), gefolgt von Atezo+Bev (Arm B) oder CP+Bev, gefolgt von Bev (Arm-C-Kontrolle).

Erste Ergebnisse ergaben beim Vergleich Atezo+CP+Bev mit CP+Bev beim prüfarztbeurteilten progressionsfreien Überleben (PFS) eine 6-Monats-PFS-Rate von 67 % versus 56 % und eine 12-Monats-PFS-Rate von 7 % versus 18 %, (HR 0,617; p < 0,0001). Der Unterschied dieser beiden Behandlungen beim vorläufigen OS betrug 19,2 versus 14,4 Monate (HR 0,775; p = 0,0262).

Wehler wies darauf hin, dass Patienten mit einem eher aggressiveren Tumor, beispielsweise bei bestehenden Lebermetastasen, besonders gut profitierten. Auch in dieser Studie hätten Patienten mit hoher Expression überproportional sehr gut angesprochen, aber auch Patienten mit sehr niedriger Expression hätten noch einen deutlichen Benefit von der noch experimentellen Kombinationstherapie.

Zum Wirkmechanismus

Anders als die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab bindet Atezolizumab nicht an den Checkpoint-Rezeptor PD-1 auf aktivierten T-Zellen, sondern an den PD-1-Liganden (PD-L1) und hemmt so die Interaktion zwischen Rezeptor und Ligand. Darüber hinaus blockiert Atezolizumab noch einen weiteren Signalweg. Denn der PD-L1 bindet normalerweise auch an den Rezeptor B7.1. Durch den neuen Antikörper wird auch dies unterbunden.

Quelle: Symposium „Perspektiven verändern für Patienten mit Lungenkrebs“ am 23. Februar 2018 im Rahmen des 33. Deutschen Krebskongresses in Berlin. Veranstalter: Roche

1.
Onkopedia. Lungenkarzinom, NSCLC; Stand April 2017.
2.
Rittmeyer A, et al.: Lancet 2017; 389 (10066): 255–65 CrossRef
3.
de Marinnis F, et al.: ESMO 017; Abstract 1310P.
4.
Reck M, et al.: ESMO IO 2017; Abstarct LBA_PR1.
1.Onkopedia. Lungenkarzinom, NSCLC; Stand April 2017.
2.Rittmeyer A, et al.: Lancet 2017; 389 (10066): 255–65 CrossRef
3.de Marinnis F, et al.: ESMO 017; Abstract 1310P.
4.Reck M, et al.: ESMO IO 2017; Abstarct LBA_PR1.

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