ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2018Abstoßungsprophylaxe bei Hornhautübertragung

MEDIZIN: Originalarbeit

Abstoßungsprophylaxe bei Hornhautübertragung

Eine randomisierte Studie zum HLA-Abgleich (FANCY-Studie)

Rejection prophylaxis in corneal transplant—a randomized study of HLA matching (the FANCY study)

Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 259-65; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0259

Böhringer, Daniel; Grotejohann, Birgit; Ihorst, Gabriele; Reinshagen, Helga; Spierings, Eric; Reinhard, Thomas

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Hintergrund: Abstoßungsreaktionen sind ein großes Problem nach einer Hornhautübertragung. Bei 20–30 % aller Transplantate kommt es innerhalb der ersten 5 Jahre zu mindestens einer Abstoßungsreaktion. Die Prophylaxe mittels humanem Leukozytenantigen-(HLA)-Matching wird kontrovers diskutiert. Wir berichten hier die Ergebnisse der FANCY-Studie (FANCY, Functional Antigen Matching in Keratoplasty).

Methode: FANCY war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, klinische Studie. Geprüft wurde die Überlegenheit von HLA-Matching im Vergleich zur sequenziellen Zuteilung der Transplantate. Primärer Endpunkt war das abstoßungsfreie Transplantatüberleben. Es wurden die Normalrisiko- und Hochrisikoindikationen eingeschlossen. Die Studie wurde bei ClinicalTrials.gov registriert (NCT00810472).

Ergebnisse: 721 Patienten wurden eingeschlossen, 639 randomisiert. 474 erhielten ein Studientransplantat, 165 Patienten wurden außerhalb der Studie transplantiert. Ein Patient verstarb, und einer wurde nicht nachbeobachtet. Es wurden 33 Abstoßungen im Matching-Arm (n = 224) der Studie diagnostiziert. Nach 2 Jahren entspricht dies einer kumulativen Abstoßungsinzidenz von 15,7 %. Im Kontrollarm (n = 249) wurden 40 Abstoßungen beobachtet. Dies ergibt eine kumulative Abstoßungsinzidenz von 17 % nach 2 Jahren.

Schlussfolgerung: HLA-Matching brachte in dem heterogenen Studienkollektiv keinen klinisch relevanten Vorteil. Eine abschließende Bewertung, ob ein HLA-Matching bei Hornhautübertragungen durchgeführt werden soll, ist aufgrund des unerwartet geringen Abstoßungsrisikos im Studienkollektiv nicht möglich.

LNSLNS

Die Hornhaut ist die optisch wichtigste Struktur des Augapfels. Daher machen die Hornhauterkrankungen einen Großteil der weltweiten Erblindungsursachen aus (1). Für Deutschland sind dies vor allem die Fuchs-Endotheldystrophie, die bullöse Endotheldegeneration, der Keratokonus und die zentralen Hornhautnarben. Diese 4 Krankheitsbilder erfordern in ihrem Verlauf nicht selten eine Hornhautübertragung. Die Keratoplastik ist seit über 100 Jahren die am häufigsten durchgeführte Transplantation (2).

Hintergrund

Okuläres Immunprivileg

Der Erfolg der Keratoplastik ist dem sogenannten okulären Immunprivileg geschuldet. Während ein Fremdgewebe an nahezu allen Körperstellen regelhaft heftigste Entzündungsreaktionen induziert, werden die Transplantate im Inneren der vorderen Augenkammer immunologisch dauerhaft toleriert (3). Das okuläre Immunprivileg wird mit der Sequestration im Rahmen der Blut-Retina-Schranke, dem immunsuppressiven Milieu der vorderen Augenkammer und der sogenannten Immundeviation der vorderen Augenkammer (ACAID, „anterior chamber associated immune deviation“) erklärt. Diese wird vermutlich durch antigenspezifische antigenpräsentierende Zellen vermittelt, die aus dem Auge migrieren und im lymphatischen System regulatorische T-Zellen induzieren. Diese regulatorischen Zellen unterdrücken aktiv die Ausbildung von Abstoßungsreaktionen (4).

Transplantatabstoßung

Trotz regelhafter Anwendung topischer Steroide werden 20–30 % aller Transplantate innerhalb der ersten 5 Jahre mindestens einmal abgestoßen (2, 5, 6). Da häufig die nichtregenerationsfähige Endothelschicht betroffen ist, trübt sich das Transplantat entweder sofort oder im Verlauf. Die Abstoßungsreaktionen bedrohen also maßgeblich den Erfolg einer Hornhautübertragung (7). Das Abstoßungsrisiko von Re-Keratoplastiken ist generell erhöht (8). Dies ist relevant, da jede Keratoplastik mit einem gewissen Erblindungsrisiko einhergeht und die Zahl der Keratoplastiken pro Auge limitiert ist.

Das Abstoßungsrisiko erhöht sich weiter, wenn das oben genannte Immunprivileg kompromittiert ist. Dies ist der Fall nach einem Trauma, bei chronischer Entzündung der Augenoberfläche oder aufgrund der Erfordernis großer Transplantate. In solchen Hochrisikosituationen werden nahezu alle Transplantate in den ersten 3  Jahren abgestoßen, trotz lokaler und systemischer Immunsuppression (9). Dies liegt möglicherweise an der Begrenztheit der langfristigen Therapieadhärenz bei systemischen Immunsuppressiva wie Ciclosporin A oder Mycophenolat-Mofetil (10).

HLA-Histokompatibilität

Aus den Knochenmark- und Organtransplantationen ist das HLA-Matching (HLA, humanes Leukozytenantigen) heute nicht mehr wegzudenken (11). Bei der Keratoplastik wird ein HLA-Matching kaum eingesetzt (12).

Dies liegt zumindest teilweise an widersprüchlicher Evidenz. In Tabelle 1 ist das Ergebnis einer Pubmed-Suche (Schlagwörter: keratoplasty and HLA and matching) dargestellt: Nur 2 Studien waren prospektiv und nur die Collaborative Corneal Transplant Study (CCTS) war randomisiert kontrolliert (13). Diese zeigte keinen Vorteil von HLA-Matching. Es wurden im Nachgang allerdings Mängel bei der HLA-Typisierung entdeckt (14). Die andere prospektive Studie, die Corneal Transplant Study II (CTFS II), untersuchte nicht die Wirksamkeit von HLA-Matching per se, sondern den Einfluss der Histokompatibilität der HLA-Klasse II vor dem Hintergrund einer guten Gewebeverträglichkeit auf der HLA-Klasse I (15).

In den beiden Studienregistern http://clinicaltrials.gov und http://apps.who.int/trialsearch waren unter den oben genannten Schlagwörtern keine weiteren Studien auffindbar.

Die Sinnhaftigkeit von HLA-Matching wurde vor dem Hintergrund von Tierversuchen in Frage gestellt. In bestimmten Mausmodellen erwiesen sich sogenannte „Minor-(H)-Transplantationsantigene“ im Vergleich zum HLA-System als bedeutsamer für die Transplantatabstoßung (16, 17, Tabelle 1).

Offene Fragen

Momentan ist unklar, ob HLA-Matching für die Abstoßungsprophylaxe der Keratoplastik am Menschen wirksam ist, und ob hier die H-Transplantationsantigene eine ähnlich wichtige Rolle spielen wie in den Tiermodellen. Um beide Fragen zu beantworten, wurde die Studie Functional Antigen Matching in Keratoplasty (FANCY) durchgeführt.

Methoden

Studiendesign

Das Studienprotokoll der FANCY-Studie ist bereits veröffentlicht (29). FANCY war eine 2-armige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, klinische Studie. Alle Patienten auf der Warteliste für ein perforierendes oder posterior lamelläres Transplantat konnten eingeschlossen werden. Tiefe anteriore lamelläre Keratoplastiken waren ausgeschlossen. Ein weiteres Ausschlusskriterium waren seltene HLA-Merkmale, aufgrund derer nicht erwartet werden konnte, einen HLA-kompatiblen Spender innerhalb von 6 Monaten zu finden (30).

Weitere methodische und biometrische Aspekte finden sich im eMethodenteil.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 721 Patienten eingeschlossen. 68 Patienten wurden aufgrund seltener HLA-Merkmale ausgeschlossen, 14 aus anderen Gründen. 639 Patienten wurden randomisiert. 165 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus und wurden nicht nachbeobachtet (5 erfüllten nicht die Einschlusskriterien, ein Patient verstarb, 97 zogen während der Wartezeit auf die Transplantation die Studieneinwilligung zurück, 62 aus anderen Gründen). 474 Patienten wurden transplantiert (337 perforierende Keratoplastiken, 13 Limbo-Keratoplastiken und 123 lamelläre posteriore Keratoplastiken). Ein Patient wurde nicht nachbeobachtet. Grafik 1 zeigt das CONSORT-Schema (CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials).

Primärer Endpunkt

473 Patienten erhielten eine Keratoplastik im Rahmen der FANCY-Studie und wurden mindestens einen Tag nachbeobachtet. Die sogenannte „intention to treat“ (ITT)-Population (Gruppenzuweisung wie randomisiert, unabhängig von der tatsächlichen Intervention) ist in Tabelle 2 beschrieben. Für 39 Patienten aus dem Matching-Arm wurde im Zeitfenster kein HLA-kompatibler Spender gefunden und der nächste verfügbare Spender zugeordnet. eTabelle 1 zeigt die tatsächlich erreichte HLA-Übereinstimmung.

Im Matching-Arm wurden 33 Abstoßungsreaktionen und 19 Transplantatversagen gezählt (n = 224). Dies entspricht einer kumulativen 2-Jahres-Abstoßungsinzidenz von 15,7 % (95-%-Konfidenzintervall: [11,4; 21,5]). Im Kontrollarm (n = 249) sind 40 Abstoßungsreaktionen und 14 Transplantatversagen zu verzeichnen. Dies kommt einer kumulativen 2-Jahres-Abstoßungsinzidenz von 17 % [12,7; 22,8] gleich. Ein Vergleich der Abstoßungsinzidenzen zwischen den Studienarmen in der ITT-Population mittels „Fine-Gray“-Regression ergibt eine Subdistribution-Hazard-Ratio von 0,97 [0,61; 1,54], p = 0,90. Grafik 2 zeigt die Inzidenzen in der ITT-Population.

Sensitivitätsanalysen

Die „as-treated“(AT)-Population beinhaltet 386 Keratoplastiken mit vollständiger HLA-Typisierung. Die AT-Population wurde auf Grundlage der HLA-Mismatches in eine HLA-kompatible (maximal 2 von 6 möglichen HLA-Mismatches auf den HLA-Loci A, B und DR) und eine Kontrollgruppe aufgeteilt (mehr als 2 Mismatches). Das HLA-Matching wurde zwecks Vergleichbarkeit mit den vorangegangenen Studien auf Grundlage der niedrig aufgelösten HLA-Typisierung, der sogenannten „broad allele“ durchgeführt.

Die Keratoplastiken ohne vollständige HLA-Typisierung bilden die dritte Gruppe. In der AT-Population zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede (eTabellen 2 und 3).

Um die volle Typisierungsauflösung auszunutzen wurde auf HLA-Matchmaker zurückgegriffen. Die Patienten wurden anhand der Schwelle von 10 HLAMatchmaker-Eplets dichotomisiert. Dies erfolgte getrennt für die HLA-Klasse I (A and B) und die Klasse II (DR). Die Grenze von 10 HLA-Matchmaker-Eplets wurde gewählt, um ähnliche Gruppenstärken wie in dem konventionellen HLA-Matching zu erhalten. Auf dieser Grundlage wurde der Einfluss von Histokompatibilität der HLA-Klasse I vor dem Hintergrund der Histokompatibilität der HLA-Klasse II überprüft, analog zu der Fragestellung aus der CTFS II (15). Dafür wurden 4 Untergruppen gebildet:

  • Patienten mit einer guten Übereinstimmung auf die HLA-Klasse I und die HLA-Klasse II,
  • Patienten mit einer guten Übereinstimmung nur auf die HLA-Klasse I,
  • Patienten mit einer guten Übereinstimmung nur auf die HLA-Klasse II
  • Patienten ohne eine gute Übereinstimmung auf beiden Klassen.

Es zeigte sich tendenziell, dass eine gute Übereinstimmung auf dem HLA-DR-Locus bei guter Übereinstimmung auf der HLA-Klasse I von Vorteil ist. Diese Beobachtung verfehlte allerdings die statistische Signifikanz: In der „Fine-Gray“-Regression findet sich ein p-Wert von 0,58. Ein Vergleich der Untergruppen AB < 10, DR < 10 versus AB ≥ 10, DR ≥ 10 ergibt einen p-Wert von 0,40.

Minor-Histokompatibilitätsantigene

Sowohl bei den Patienten als auch bei den Spendern wurden die Minor-H-Antigene HA-3, HA-8, ACC-1 und ACC-2 typisiert. Diese haben sich als bedeutsam in der Knochenmarktransplantation erwiesen (31). Die immunogenen Konstellationen waren selten, was die klinische Relevanz dieser Antigene in der Keratoplastik limitiert (Tabelle 3). Die Transplantation männlicher Spender auf weibliche Transplantatempfänger zeigte sich in der FANCY-Studie nicht als immunologischer Risikofaktor. Die Relevanz des H-Y-Antigens wurde auch unter Berücksichtigung der bekannten HLA-A1- und -A2-Restriktionen nicht größer (nicht abgebildet).

Diskussion

HLA-Matching als Standardbehandlung

Das Studienkonzept für FANCY wurde im Jahr 2007 entworfen. Damals war die perforierende Keratoplastik der Goldstandard und Abstoßungsreaktionen waren die wichtigste Komplikation. Die FANCY-Studie sollte beantworten, ob das HLA-Matching als Routinebehandlung sinnvoll ist. Daher wurden bewusst die Niedrigrisikoindikationen wie Keratokonus und die Fuchs-Endotheldystrophie inkludiert. Hier ist es wichtig, die Wartezeit auf den geeigneten Spender zu limitieren, da das Risiko und die Folgen von Abstoßungen vergleichsweise überschaubar sind. Aus ethischen Überlegungen wurde die Wartezeit auf 6 Monate begrenzt, da die studienbedingte Verzögerung der Operation einem ungewissen Vorteil durch das HLA-Matching gegenübersteht. Nach 6 Monaten vergeblichen Wartens wurde in der Matching-Gruppe der nächste verfügbare Spender zugewiesen. Trotzdem blieb die Gruppenzuweisung erhalten, unabhängig von der tatsächlich erreichten Histokompatibilität. Dieser sogenannte „intention to treat“-Ansatz überprüft also die Effektivität von HLA-Matching bei maximal 6-monatiger Wartezeit. Unter diesen Voraussetzungen erwies sich HLA-Matching als nicht vorteilhaft. Bemerkenswert ist, dass 97 Patienten während der Wartezeit auf das Transplantat die Studieneinwilligung zurückgezogen hatten. Die individuellen Beweggründe wurden nicht protokolliert. Es ist aber wahrscheinlich, dass für viele die höhere Planungssicherheit einer Keratoplastik außerhalb der Studie ausschlaggebend war.

Effektivität von HLA-Matching

Der fehlende Wirksamkeitsnachweis von HLA-Matching steht im Widerspruch zu den retrospektiven Untersuchungen aus Tabelle 1. Das könnte an dem ITT-Ansatz liegen, bei der im Matching-Arm nach 6 Monaten das nächste verfügbare Transplantat zugeteilt wurde. Daher wurde die „as-treated“-Analyse durchgeführt. Auch hier fand sich kein Vorteil des HLA-Matchings (eMethodenteil). Allenfalls in der HLA-Matchmaker-Analyse deutet sich an, dass Spender mit guter Histokompatibilität auf der HLA-Klasse I bei gleichzeitig ungünstiger Histokompatibilität auf der HLA-Klasse II eine immunologisch ungünstige Konstellation aufweisen. Dies passt zu einer großen retrospektiven Studie zum Einfluss der beiden HLA-Klassen in der perforierenden Keratoplastik (28).

Das negative Ergebnis der FANCY-Studie ist möglicherweise einer zu geringen Teststärke („power“) geschuldet, da deutlich weniger Abstoßungsreaktionen beobachtet wurden als erwartet. Hinweise auf ein systematisches Nichtmelden von Ereignissen fanden sich in den Monitoringberichten nicht. Auch das Ausmaß an medikamentöser Immunsuppression war im erwarteten Rahmen (Daten nicht gezeigt). Die wahrscheinlichste Erklärung für die geringe Abstoßungsinzidenz ist der überwältigende Erfolg der posterioren lamellären Techniken, insbesondere der Descemet-Membran-Endothel-Keratoplastik (DMEK). Die DMEK wurde gerade in der Rekrutierungsperiode der FANCY-Studie populär. Allerdings wurde das geringe Abstoßungsrisiko nach DMEK erst im Jahr 2012 erkannt (32), nachdem die Rekrutierung beendet war und 33 Patienten eingeschlossen worden waren. Unter Ausschluss der Patienten mit DMEK zeigte sich ebenfalls kein Matching-Effekt, wobei hier die Teststärke nochmals geringer ausfiel (Daten nicht gezeigt).

Die meisten retrospektiven Studien aus Tabelle 1 waren größer als die FANCY-Studie, aber auch kleinere retrospektive Untersuchungen berichten über einen günstigen Einfluss von HLA-Matching. Dies könnte allerdings durch Störfaktoren wie die operative Lernkurve oder die Beschränkung des HLA-Matchings auf selektierte Patienten konfundiert sein.

Die Daten aus der FANCY-Studie schließen aufgrund der zu geringen Teststärke nicht vollständig aus, dass HLA-Matching einen Vorteil für die Keratoplastik bringt. Speziell ein HLA-Matchmaker-basierter Ansatz zur selektiven Vermeidung ungünstiger HLA-Konstellationen könnte sinnvoll sein.

Minor-(H)-Antigene in der Keratoplastik

Eine alternative Erklärung für den geringen Einfluss von HLA-Matching könnte darin liegen, dass HLA-Antigene für die Keratoplastik aufgrund der immunologischen Präsentationsmechanismen nicht bedeutsam sind. Entsprechend wurden sogenannte Minor-(H)-Transplantationsantigene im Mausmodell der Keratoplastik als wichtig identifiziert, während dies für den Haupthistokompatibilitätskomplex nicht der Fall war (33, 34). Kürzlich wurden in einer genomweiten Analyse in einem Keratoplastikmodell des Schweins ebenfalls mehrere Minor-Antigene mit Abstoßungsreaktionen assoziiert (16). Minor-Antigene wurden auch beim Menschen für die Keratoplastik untersucht (35). Insbesondere die H-Y-Antigene wurden detailliert analysiert. Transplantate männlicher Spender stellten sich in einer jüngeren Metaanalyse als immunologischer Risikofaktor für weibliche Patienten heraus (36).

Die Minor-Antigene ACC-1, ACC-2, HA-3 und HA-8 wurden zusätzlich zu den H-Y-Antigenen für die FANCY-Studie ausgewählt, da sich diese für die Knochenmarktransplantation als bedeutsam herausgestellt hatten. Die Daten der FANCY-Studie legen nahe, dass die 4 erstgenannten Minor-Antigene für die Keratoplastik von untergeordneter klinischer Bedeutung sind, insbesondere aufgrund der Seltenheit der immunogenen Konstellationen (Tabelle 3). Interessanterweise bestätigte sich die Bedeutung der Metaanalyse zu den H-Y-Antigenen in der FANCY-Studie nicht (36). Die Erklärung könnte einmal mehr in der geringen statistischen Teststärke liegen, die durch die geringe Anzahl an Abstoßungsreaktionen bedingt ist. Die Inzidenz von Abstoßungsreaktionen betrug in der CCTS nach 3 Jahren beispielsweise 26 % (13).

Resümee

Die FANCY-Studie ist die größte Studie zum HLA-Matching in der Keratoplastik mit hochaufgelöster HLA-Typisierung und Typisierung ausgewählter Minor-Antigene. Das wichtigste Ergebnis ist, dass in einem gemischten Kollektiv aus Niedrig- und Hochrisikoindikationen kein günstiger Effekt für HLA-Matching nachweisbar ist.

Eine abschließende Bewertung ist aufgrund der geringen statistischen Teststärke nicht möglich. Für ausgewählte Patienten könnte ein HLA-Matching sinnvoll sein, wenn die zusätzliche Wartezeit in Kauf genommen werden kann.

Finanzielle Förderung

FANCY wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert. Die Bio Implant Services (BIS) Stiftung (NL) unterstützte die Planung der Studie finanziell.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 7. 2017, revidierte Fassung angenommen: 11. 01. 2018

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Daniel Böhringer
Klinik für Augenheilkunde,
Universitätsklinikum Freiburg
Medizinische Fakultät,
Albert-Ludwigs-Universität
Killianstraße 5, 79106 Freiburg
daniel.boehringer@uniklinik-freiburg.de

Zitierweise
Böhringer D, Grotejohann B, Ihorst G, Reinshagen H, Spierings E, Reinhard T and the FANCY study group: Rejection prophylaxis in corneal transplant—a randomized study of HLA matching (the FANCY study). Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 259–65. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0259

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Zusatzmaterial
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eMethodenteil, eTabellen:
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* Die Autoren der FANCY-Studiengruppe sind am Ende des Beitrags aufgelistet.
Klinik für Augenheilkunde – Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Daniel Böhringer, Prof. Dr. med. Thomas Reinhard
Studienzentrum, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Dr. phil. Birgit Grotejohann, Dr. rer. nat. Gabriele Ihorst
ADMEDICO Antrum Olten, Schweiz: Dr. med. Helga Reinshagen
Laboratory for Translational Immunology, University Medical Center Utrecht, Niederlande:
Eric Spierings, PhD
Autoren der FANCY-Studiengruppe (in Reihenfolge der Rekrutierungszahlen):
Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Reinhard
Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar: Prof. Dr. med. Seitz
Augenklinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz:
Prof. Dr. med. Pfeiffer, PD Dr. med. univ. Dr. med. Lorenz
Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Hamburg:
PD Dr. med. Linke
Augenklinik, Universitätsklinikum Erlangen: Prof. Dr. med. Kruse
Augenklinik und Poliklinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München: Prof. Dr. med. Messmer
Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Münster:
Prof. Dr. med. Uhlig
Klinik für Augenheilkunde, Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe-Universität Frankfurt: Prof. Dr. med. Kohnen
Klinik für Ophthalmologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel: Dr. med. Noelle
Augenklinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg:
Prof. Dr. med. Hillenkamp
Zentrum für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Essen:
Prof. Dr. med. Bornfeld
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