ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 1/2018Pankreas-Diabetes: Häufig fehldiagnostiziert

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Pankreas-Diabetes: Häufig fehldiagnostiziert

Dtsch Arztebl 2018; 115(17): [10]; DOI: 10.3238/PersDia.2018.04.27.02

Kerner, Wolfgang

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Ein Diabetes, der auf Erkrankungen des exokrinen Pankreas zurückgeht, weist im klinischen Verlauf eindeutige Unterschiede zum Typ-2-Diabetes auf. Es dominieren schlechtere Blutzuckerkontrolle und ein höherer Insulinbedarf.

Foto: mauritius images/Science Source/Jim Dowdalls
Foto: mauritius images/Science Source/Jim Dowdalls

Nach der derzeit gültigen Klassifikation wird das Krankheitsbild des Diabetes mellitus in 4 Kategorien eingeteilt (1):

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1. Diabetes mellitus Typ 1

2. Diabetes mellitus Typ 2

3. Andere spezifische Diabetestypen mit bekannter Ursache:

a. Genetische Defekte der β-Zellfunktion

b. Genetische Defekte der Insulinwirkung

c. Pankreasdiabetes

4. Schwangerschaftsdiabetes

Der Pankreasdiabetes wird unter Punkt 3c den „anderen spezifischen Diabetestypen mit bekannter Ursache“ zugeordnet (2). Dies hat dazu geführt, dass er in der neueren Literatur häufig als Diabetes mellitus Typ 3c bezeichnet wird. Ziel der aktuellen Diabetesklassifikation ist jedoch die Einteilung der Krankheit nach ätiologischen Gesichtspunkten. Unter diesem Aspekt ist die Bezeichnung Diabetes Typ 3c nicht sinnvoll und wird in dieser Arbeit nicht verwendet. Eine Diabetesform, die man mit einem Namen bezeichnen kann, der die Ätiologie beinhaltet, sollte man auch so benennen.

Unter der Vielzahl der meist seltenen anderen spezifischen Diabetestypen mit bekannter Ursache gehört der Pankreasdiabetes neben den genetischen Defekten der β-Zellfunktion (MODY) und dem medikamentös induzierten Diabetes (vorwiegend durch Steroidtherapie) zu den häufigeren Diabetesmanifestationen in dieser Gruppe. Es gibt kein einheitliches klinisches Bild des Pankreasdiabetes. Phänotypisch präsentiert er sich je nach spezifischer Ursache extrem vielfältig und heterogen. Das klinische Bild reicht vom extrem labilen Insulinmangeldiabetes bis zum insulinresistenten Diabetes mit vorhandener Insulinrestsekretion. Dementsprechend reicht die Therapie von diätetischen Maßnahmen über orale Antidiabetika bis zu allen Formen der Insulintherapie.

Zur Häufigkeit des Pankreasdiabetes gibt es nur wenige aussagekräftige epidemiologische Daten. In einer großen retrospektiven Erhebung in englischen Allgemeinpraxen, in der 2,3 Millionen erwachsene Patienten über einen Zeitraum von 11 Jahren beobachtet wurden, betrugen die Inzidenzen für Pankreasdiabetes, Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes 2,59, 1,64 und 142,9/100 000 Patienten/Jahr (3).

Von allen Patienten, die einen Diabetes entwickelten, hatten 1,8 % einen Pankreasdiabetes, 1,1 % einen Typ-1-Diabetes und 97,1 % einen Typ-2-Diabetes. Demzufolge ist der Pankreasdiabetes etwas häufiger als der Typ-1-Diabetes im Erwachsenenalter.

Ursache für den Pankreasdiabetes waren akute Pankreatitis (64 %), chronische Pankreatitis (16,3 %), Pankreaskarzinom (2 %), Pankreaschirurgie (7,7 %), zystische Fibrose (3,2 %) und Hämochromatose (6,3 %). Im Rahmen der routinemäßigen Betreuung dieser Patienten wurde die richtige Diagnose eines Pankreasdiabetes nur in 2,7 % der Fälle gestellt. Die häufigste Fehldiagnose war ein Typ-2-Diabetes, sie wurde in 87,8 % der Fälle gestellt.

Fehldiagnose: Typ-2-Diabetes

Bezüglich der Häufigkeit eines Pankreasdiabetes kam eine Studie aus Neuseeland, in der 3 Millionen Einwohner über einen Zeitraum von 10 Jahren beobachtet wurden, zu vergleichbaren Ergebnissen: Die auf die Gesamtpopulation bezogene Prävalenz betrug 1,13/1 000, für die Diabetikerpopulation entspricht dies circa 1 % (4).

Eine häufig zitierte Untersuchung einer deutschen Universitätsklinik kommt zu einer wesentlich größeren Häufigkeit des Pankreasdiabetes. In einer Kohorte von 1 868 stationär behandelten Diabetespatienten wurde retrospektiv bei 172 die Diagnose eines Pankreasdiabetes gestellt, wovon bei 78,5 % eine chronische Pankreatitis die Ursache war. Dies würde einer Prävalenz von 9,2 % in der Diabetikerpopulation entsprechen (5). Bei einer geschätzten Diabetes-prävalenz von 7,2 % in Deutschland (6) würde dies bedeuten, dass es 400 000–500 000 Fälle von Diabetes bei chronischer Pankreatitis geben müsste.

Wenn man von einer Prävalenz der chronischen Pankreatitis von 30–50/100 000 in Deutschland ausgeht (7), können es aber nicht mehr als circa 30 000 Fälle sein, selbst wenn man annimmt, dass jede chronische Pankreatitis zum Diabetes führt. Grund für die Überschätzung der Prävalenz des Pankreasdiabetes in dieser Studie dürfte ein Selektionsbias sein, wie man ihn in klinikbasierten Studien sehr häufig findet.

Bei 1–1,5 % der Patienten mit Diabetes liegt ein Pankreasdiabetes vor. Die häufigsten Ursachen für den Pankreasdiabetes sind akute und chronische Pankreatitis, seltenere Ursachen sind Pankreaskarzinom, Pankreasresektionen, Hämochromatose und zystische Fibrose. In mehr als der Hälfte der Fälle wird in der klinischen Praxis der Pankreasdiabetes als Typ-2-Diabetes fehlgedeutet.

Akute und chronische Pankreatitis

Akute und chronische Pankreatitiden sind die häufigsten Ursachen für einen Pankreasdiabetes. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass im ersten Jahr nach einer akuten Pankreatitis 15 % der Patienten einen manifesten Diabetes entwickeln. Nach 5 Jahren waren es 40 %, wovon ein Viertel mit Insulin behandelt werden musste (8). Eine andere Nachbeobachtung einer Gruppe von 500 Patienten mit chronischer Pankreatitis über einen Zeitraum von bis zu 25 Jahren ergab, dass nach dieser Zeit 83 % einen Diabetes hatten, wovon mehr als die Hälfte mit Insulin behandelt wurde (9).

Die hauptsächliche Ursache für die Entstehung dieses Diabetestyps ist die fortschreitende Verminderung der Insulinsekretion. In einer Studie aus Japan war die Insulinrestsekretion, gemessen als C-Peptid-Ausscheidung im Urin, bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, speziell bei kalzifizierender Pankreatitis, deutlich erniedrigt. Die Verluste von endokriner und exokriner Funktion waren korreliert, wenn auch nicht streng (10). Speziell bei kalzifizierender Pankreatitis kann sich ein Diabetes mit absolutem Insulin- und Glukagonmangel entwickeln. Ob die in der Literatur beschriebene (11) hepatische und periphere Insulinresistenz bei Pankreasdiabetes klinisch eine Rolle spielt, ist nicht geklärt.

Die Diagnostik des Pankreasdiabetes beruht wie bei anderen Diabetesformen auf der Messung von HbA1c und/oder der Plasmaglukose (nüchtern oder im Rahmen eines oralen Glukosetoleranztests). Die Diagnose einer durchgemachten Pankreatitis ergibt sich bei Diabetesmanifestation in der Regel aus der Anamnese. Bei nicht vorbekannter Pankreatitis und entsprechendem klinischem Verdacht sollte eine bildgebende Diagnostik veranlasst werden. Die Messung der Elastase im Stuhl ist meist wenig hilfreich, da die Methode gerade in frühen Stadien der chronischen Pankreatitis eine sehr geringe Sensitivität besitzt (12).

Randomisierte Studien zur Therapie dieser Form des Diabetes gibt es nicht, sodass die Empfehlungen ausschließlich auf klinischer Erfahrung beruhen. Die Therapie hängt vor allem vom Ausmaß der noch vorhandenen Insulinsekretion ab. Zu Beginn der Erkrankung sind diätetische Behandlung und die Gabe von Metformin therapeutische Optionen, vor allem wenn die Patienten übergewichtig sind. Die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen ist zwar grundsätzlich möglich, sollte bei individuell erhöhtem Hypoglykämierisiko jedoch vermieden werden.

Die Gabe von inkretinbasierten Medikamenten (GLP-Agonisten, DPP-IV-Hemmer) kommt bei diesen Patienten wegen der potenziellen Gefahr der Entwicklung von Pankreatitis und Pankreaskarzinom nicht infrage. Bei abnehmender Insulinsekretion ist eine Insulintherapie nicht zu umgehen.

Die Messung eines Nüchternwerts von C-Peptid im Plasma kann die Entscheidung zur Insulintherapie unterstützen. Werte unter 200 pmol/l (0,6 ng/ml) sprechen eindeutig für die Insulinpflichtigkeit. In der bereits erwähnten großen Studie, die in englischen Allgemeinpraxen durchgeführt wurde (3), wurden 20,9 % der Patienten mit akuter Pankreatitis und 45,8 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis 5 Jahre nach Diagnose mit Insulin behandelt.

Die Substitution von Pankreatin sollte entsprechend dem Schweregrad der exokrinen Insuffizienz erfolgen. Eine Verbesserung der Diabeteseinstellung durch Pankreatin ist nicht belegt (13) und sollte für diese Indikation nicht verordnet werden.

Pankreasresektion

Im Jahre 1889 entdeckte Oskar Minkowski an der Universität Straßburg, dass Hunde nach Pankreatektomie einen Diabetes entwickelten. Dadurch wurde der Diabetes nach Pankreatektomie zum Prototyp für diese Erkrankung (14).

Am häufigsten werden partielle Pankreatektomien in verschiedenen chirurgischen Verfahren bei chronischer Pankreatitis und bei Pankreasneoplasien durchgeführt. Die Bochumer Gruppe von Meier (15) fand heraus, dass ein Diabetes entsteht, wenn die Beta-Zell-Fläche um 65 % verringert wird. Nach partiellen Pankreatektomien entwickelt sich im Fall von Neoplasien in weniger als 10 %, bei Vorliegen einer chronischen Pankreatitis in 30–50 % ein Diabetes (16). Eine totale Pankreatektomie führt natürlich in 100 % zu einem insulinpflichtigen Diabetes.

Ein spezielles Problem ist der Diabetes nach totaler Pankreatektomie. Durch den absoluten Insulinmangel und den Mangel an Glukagon kann sich ein sehr labiler Diabetes mit der Neigung zu häufigen, teils schweren Hypoglykämien entwickeln. Ein derartiger Brittle-Diabetes scheint sich in etwa 25 % der Fälle auszubilden. Bei dieser Labilität des Stoffwechsels ist die intensivierte Insulintherapie die Grundlage der Behandlung.

Es kann auch der Einsatz von Insulinpumpen und Systemen zur kontinuierlichen subkutanen Glukosemessung mit automatischer Drosselung der Insulinzufuhr bei drohender Hypoglykämie (sensorunterstützte Pumpentherapie) erforderlich sein.

Diese fortgeschrittenen Methoden der Diabetestherapie scheitern jedoch nicht selten an der Kooperationsfähigkeit des Patienten, speziell wenn eine Alkoholkrankheit die Ursache für die totale Pankrea-tektomie war. Mit dem schon seit Jahrzehnten bekannten Verfahren der Autotransplantation der Langerhansʼschen Inseln (17) könnten die Folgen des absoluten Insulinmangels nach chirurgischer Entfernung des Pankreas verhindert werden, es hat jedoch aus verschiedenen Gründen bis heute nicht Eingang in die praktische Therapie gefunden (18).

Pankreaskarzinom

Patienten mit Pankreaskarzinom haben zum Zeitpunkt der Diagnose zu 45–65 % einen Diabetes (19). Seine Entstehung scheint kausal mit dem Karzinom zusammenzuhängen, da es nach Entfernung des Tumors zur Glucosesenkung kommt. In der Regel wird dieser Diabetes als Typ-2-Diabetes diagnostiziert und behandelt. Sichere klinische und biochemische Unterscheidungsmerkmale zwischen beiden Formen gibt es nicht. Häufig ist es jedoch so, dass Patienten mit einem Diabetes durch Pankreaskarzinom sehr früh insulinpflichtig werden und primär hohe Insulindosen brauchen. Bei einem derartigen Diabetesverlauf sollte man an ein Pankreaskarzinom denken. Es wird an Strategien gearbeitet, über die Neumanifestationen eines Diabetes zu einer früheren Diagnose des Pankreaskarzinoms zu kommen (20).

Hämochromatose

Der Diabetes ist die häufigste endokrinologische Manifestation der hereditären Hämochromatose. Zum Zeitpunkt der Hämochromatose-Diagnose haben, sofern keine Leberbeteiligung vorliegt, 17 % der Patienten einen Diabetes (21). Pathophysiologisch steht für die Entwicklung des Diabetes eine gestörte Insulinsekretion im Vordergrund, hervorgerufen durch die Siderose der Inseln. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann eine Insulinresistenz auftreten, insbesondere wenn eine Leberbeteiligung hinzukommt (22). Die Therapie dieser Form des Diabetes unterscheidet sich nicht wesentlich von der des Typ-2-Diabetes. Eine Verbesserung der Insulinsekretion durch Aderlasstherapie ist nur in frühen Stadien der Hämochromatose zu erwarten.

Zystische Fibrose (Mukoviszidose)

Vor einem halben Jahrhundert war die Mukoviszidose eine pädiatrische Krankheit, kaum ein Kind erreichte das Erwachsenenalter. Dieses Bild hat sich inzwischen deutlich geändert, in Deutschland sind 56,5 % der Patienten mit zystischer Fibrose über 18 Jahre alt (23). Die häufigste Komorbidität der zystischen Fibrose ist der Diabetes, der sich bei 20 % der Jugendlichen und bei 50 % der Erwachsenen manifestiert (24).

Nach neueren Daten des DPV-Registers (Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation) beträgt das mediane Alter der Patienten mit Diabetes und zystischer Fibrose 23,5 Jahre (19,7–30,1 Jahre Interquartilabstand), das mediane Alter bei Diabetes-Diagnose 18,7 Jahre (15,5–25,3 Jahre) (25).

Ursache dieses Diabetestyps ist eine Störung der Insulinsekretion. Eine Fibrose der Langerhansʼschen Inseln spielt wahrscheinlich nicht die früher vermutete Rolle. Ein Autoimmunprozess ist nicht auszuschließen. Die Standardtherapie des Diabetes bei zystischer Fibrose ist Insulin; orale Antidiabetika werden nur ausnahmsweise eingesetzt.

DOI: 10.3238/PersDia.2018.04.27.02

Prof. Dr. med. Wolfgang Kerner

Klinik für Diabetes, Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen, Klinikum Karlsburg, Herz- und Diabeteszentrum Mecklenburg-Vorpommern

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1718

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