ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 1/2018Hyperglykämie: Folge statt Ursache der Erkrankung?

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Hyperglykämie: Folge statt Ursache der Erkrankung?

Dtsch Arztebl 2018; 115(17): [24]; DOI: 10.3238/PersDia.2018.04.27.07

Grunert, Dustin

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Insulinresistenz und erhöhte Blutzuckerspiegel gelten als Ursache eines Typ-2-Diabetes. Doch Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Universitätsklinikum Heidelberg liefern nun Hinweise darauf, dass es sich ganz anders verhalten könnte.

An Fliegen lässt sich der Energiestoffwechsel gut erforschen. Hier wird das Körperfett der Fliege durch das fluoreszierende Protein GFP („green fluorescent protein“) sichtbar gemacht. Foto: Teleman/DKFZ
An Fliegen lässt sich der Energiestoffwechsel gut erforschen. Hier wird das Körperfett der Fliege durch das fluoreszierende Protein GFP („green fluorescent protein“) sichtbar gemacht. Foto: Teleman/DKFZ

Zu den schweren gesundheitlichen Folgen eines Typ-2-Diabetes zählen erhöhte Risiken für Herzinfarkt und Schlaganfall, massive Durchblutungsstörungen der Beine sowie schwere Schäden an Augen, Nerven und Nieren. Als Ursache gilt ein erhöhter Blutzuckerspiegel, dessen Höhe mit dem Ausmaß der diabetischen Symptome korreliert. Wird ein sehr hoher Blutzuckerspiegel mit Medikamenten gesenkt, so geht die Rate an Infarkten und Schlaganfällen zurück, auch die Durchblutung verbessert sich.

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„Doch das gilt nur bis zu einem gewissen Punkt“, sagt Prof. Dr. med. Dr. h. c. Peter Nawroth, Klinik für Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie am Universitätsklinikum Heidelberg. „Große klinische Studien der letzten Jahre haben gezeigt: Auch wenn der Blutzucker mit Medikamenten bis unter den Diabetesgrenzwert gesenkt werden konnte, entwickelten viele der Patienten trotzdem typische Diabetesschäden an Nerven und Nieren. Das deutet darauf hin, dass ein Typ-2-Diabetes tatsächlich andere molekulare Ursachen haben könnte, die unabhängig von Insulin und Zucker sind.“

Prof. Nawroth und Prof. Dr. Aurelio Teleman, Abteilung Krebs- und stoffwechselassoziierte Signaltransduktion des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), wussten von der Beobachtung, dass Typ-2-Diabetiker einen hohen Spiegel des Zuckerabbauprodukts Methylglyoxal (MG) aufweisen. Dies hielten Mediziner bisher für eine Folge des erhöhten Blutzuckerspiegels. MG, so die Lehrmeinung, kann Proteine schädigen und sei dann mitverantwortlich für die diabetestypischen Schäden. Diese Reihenfolge der Ereignisse bezweifeln Teleman und Nawroth nun jedoch angesichts ihrer aktuellen Ergebnisse.

Erhalten Ratten über das Futter MG, so entwickeln sie viele der typischen Diabetesanzeichen, unter anderem auch Insulinresistenz. Die Heidelberger Forscher wollten nun prüfen, wie sich ein dauerhaft erhöhter MG-Spiegel auf den Organismus auswirkt. Als Modell dafür wählten sie Fruchtfliegen. „Der Energiestoffwechsel hat sich in der Evolution schon sehr früh entwickelt, sodass die Ergebnisse durchaus aussagekräftig sind und sich in der Regel auf Säugetiere und den Menschen übertragen lassen“, erklärt Teleman.

Die Forscher schalteten in den Fliegen das MG-abbauende Enzym genetisch ab. In der Folge reicherte sich das Zuckerabbauprodukt MG in den Tieren an. Die Fliegen entwickelten schon früh eine Insulinresistenz. Später wurden sie fettleibig, im höheren Alter entgleisten dann auch ihre Zuckerwerte.

„Es reicht offensichtlich aus, schlicht den MG-Spiegel zu erhöhen, um Insulinresistenz und diabetestypische Stoffwechselentgleisungen auszulösen“, resümiert Teleman. „Das ist ein eindeutiger Hinweis darauf, dass MG nicht die Folge, sondern eher die Ursache eines Typ-2-Diabetes ist.“

Diese Beobachtung wirft wiederum die Frage nach der möglichen Ursache eines gesteigerten MG-Spiegels auf. So haben beispielsweise auch fettleibige Menschen, die nicht diabetisch sind, einen erhöhten MG-Spiegel. „Woran das liegt, wissen wir nicht. Das ist ein wichtiger Aspekt unserer zukünftigen Forschung“, sagt Nawroth. Teleman ergänzt: „Die Produktion sowie auch der Abbau von MG werden durch zahlreiche Stoffwechselprozesse beeinflusst, die wir noch nicht kennen und besser verstehen müssen. Außerdem wollen wir nun dringend an Mäusen untersuchen, welche klinischen Symptome ein dauerhaft erhöhter MG-Spiegel beim Säugetier verursacht.“

DOI: 10.3238/PersDia.2018.04.27.07

Dustin Grunert

Quelle: Moraru A, Wiederstein J, Pfaff D, et al.: Elevated Levels of the Reactive Metabolite Methylglyoxal Recapitulate Progression of Type 2 Diabetes Cell Metabolism 2018; 27 (4): 926–34. doi: 10.1016/j.cmet2018.02003

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