Insulinrezeptor: Aktivierung aufgeklärt

Foto: Gutmann K et al.

Knapp 100 Jahre nach der Entdeckung des Insulins konnte ein deutsch-amerikanisches Forscherteam zeigen, wie genau das Hormon seinen Rezeptor aktiviert. Die Ergebnisse und Bilder veröffentlichten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun im Journal of Cell Biology.

Bisher war bekannt, dass Insulin außen an der Zelle bindet und die Form des Rezeptors auf der Innenseite sich daraufhin verändert, um das Signal weiterzugeben. Die Art der Strukturänderung blieb jedoch jahrzehntelang ein Rätsel, was dazu führte, dass widersprüchliche Modelle für die Aktivierung des Insulinrezeptors aufgestellt wurden.

„Um Einblicke in die Rezeptoraktivierung zu erhalten, haben wir vollständige humane Insulinrezeptoren aufgereinigt und diese in sogenannte Nanodiscs eingebettet. Das sind wenige Nanometer große scheibenförmige Miniaturmembranen, die dann direkt unter dem Elektronenmikroskop sichtbar gemacht werden konnten“, erklärt Doktorandin Theresia Gutmann vom Institut für Pankreatische Inselzellforschung/Paul Langerhans Institut Dresden (IPI/PLID).

„Durch die Nanodisc-Technologie konnten wir also den Insulinrezeptor in einer künstlichen Membran direkt beobachten“, erklärt Dr. Ünal Coskun, Gruppenleiter am IPI/PLID. „In Abwesenheit von Insulin weist der Rezeptor die Gestalt eines umgekehrten ‚U‘ auf und hält so die beiden Enden voneinander getrennt. Allerdings müssen genau diese beiden Enden – sogenannte Kinasedomänen – für die Signalweitergabe zusammengeführt werden.“ Bindet nun aber das Insulin, erfolgt eine dramatische Reorganisation und der Rezeptor nimmt eine T-förmige Struktur an, wodurch sich die Kinasedomänen berühren und sehr wahrscheinlich die Signalübertragung auslösen.

„Unsere Ergebnisse zeigen direkt die strukturellen Änderungen im vollständigen Rezeptor bei Insulinbindung und bieten eine Antwort auf die seit Langem bestehende Frage nach dem Mechanismus, mit dem Insulin seinen Rezeptor aktiviert“, so Gutmann abschließend. EB

Quelle: Gutmann K, et al.: Visualization of ligand-induced transmembrane signaling in the full-length human insulin receptor. Journal of Cell Biology 2018. doi: 10.1083/jcb.201711047.