ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 1/2018Diabetisches Makulaödem: Eine Standortbestimmung

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Diabetisches Makulaödem: Eine Standortbestimmung

Dtsch Arztebl 2018; 115(17): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2018.04.27.01

Stahl, Andreas

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Ein diabetisches Makulaödem schränkt die Lebensqualität nachhaltig ein. Schnelle Behandlungserfolge sind daher wichtig für die Adhärenz. Im Alltag fällt die Injektionsfrequenz von Anti-VEGF-Therapien jedoch wesentlich niedriger aus als in klinischen Studien.

Foto: picture alliance
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Die diabetische Retinopathie ist die häufigste mikrovaskuläre Komplikation des Diabetes mellitus mit weltweit knapp 100 Millionen betroffenen Patienten (1, 2). Gleichzeitig ist die diabetische Retinopathie eine der weltweit häufigsten Ursachen für Blindheit (3) und steht auch in Deutschland auf Rang 3 der Erblindungsursachen (4). Aufgrund der Tatsache, dass die Zahl der an Diabetes erkrankten Patienten weltweit zunimmt, ist auch mit einer steigenden Bedeutung der diabetischen Retinopathie zu rechnen. Bei dieser Betrachtung muss jedoch sowohl zwischen regionalen Unterschieden als auch zwischen den verschiedenen Ausprägungen der Erkrankung unterschieden werden.

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In Großbritannien konnte beispielsweise die diabetische Retinopathie durch die Einführung eines konsequenten Screeningprogramms von Platz 1 der Ursachen für Blindheit bei Personen im mittleren Lebensalter verdrängt werden (5). Dies ist umso eindrücklicher, wenn man bedenkt, dass die diabetische Retinopathie den unrühmlichen ersten Platz der Erblindungsursachen in dieser Altersgruppe über mehrere Dekaden innehatte.

Änderungen im Screening sind also in der Lage, signifikante Verbesserungen für betroffene Patienten zu bieten. In Deutschland wurde diese Aufgabe im Zuge der Nationalen Versorgungsleitlinie Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes angegangen (6). Die vollständige Leitlinie ist unter www.awmf.org einsehbar.

Die diabetische Retinopathie lässt sich anhand von 2 Ausprägungen unterteilen, die ihre jeweilige Berechtigung hinsichtlich notwendiger therapeutischer Strategien haben. Die Unterteilung in nichtproliferative (npDR) versus proliferative diabetische Retinopathie (pDR) beschreibt das Fehlen beziehungsweise Vorhandensein pathologischer retinaler Gefäßproliferationen. Proliferative Stadien sowie deren direkte Vorstufen werden im Regelfall mittels retinaler Laserkoagulation behandelt, um schwere Komplikationen wie Glaskörperblutung, traktive Netzhautablösung oder Neovaskularisationsglaukom zu verhindern.

Die Unterteilung in diabetische Retinopathie mit oder ohne diabetisches Makulaödem (DMÖ) dagegen bezieht sich auf Veränderungen in der Netzhautmitte, der Makula. Bei Vorhandensein eines signifikanten Makulaödems mit Zentrumsbeteiligung ist in der Regel eine intravitreale Injektionstherapie mit VEGF-Inhibitoren oder steroidhaltigen Medikamenten, eventuell ergänzt durch eine fokale Lasertherapie, indiziert. Interessant ist, dass VEGF einerseits durch seine proangiogenen Eigenschaften ein wesentlicher pathomechanistischer Faktor der proliferativen Stadien der diabetischen Retinopathie ist, andererseits durch seine permeabilitätssteigernden Eigenschaften auch wesentlich zum diabetischen Makulaödem beitragen kann.

Veränderte Herausforderungen

Dass VEGF dabei allerdings nicht der einzige Faktor der Makulaödementstehung sein kann, wird durch Patienten eindrucksvoll belegt, die trotz proliferativer Stadien ihrer diabetischen Retinopathie kein Makulaödem aufweisen. Gleichzeitig gibt es Patienten mit ausgeprägtem diabetischem Makulaödem, die keinerlei Nertzhaut-ischämie oder Proliferationen in der Fluoreszeinangiographie aufweisen, bei denen also von eher niedrigen intravitrealen VEGF-Spiegeln auszugehen ist.

Unabhängig vom genauen Stellenwert des VEGFs in der Pathogenese von diabetischem Makulaödem und proliferativer Retinopathie ist festzuhalten, dass ein diabetisches Makulaödem sowohl in Stadien der nichtproliferativen als auch der proliferativen diabetischen Retinopathie auftreten kann und dass immer beide Komponenten der diabetischen Retinopathie untersucht und gegebenenfalls behandelt werden müssen (Grafik 1).

Einteilung der diabetischen Retinopathie (DR)
Einteilung der diabetischen Retinopathie (DR)
Grafik 1
Einteilung der diabetischen Retinopathie (DR)

Allerdings verändern sich die Herausforderungen für den Augenarzt: Während früher vor allem Komplikationen durch angioproliferative Spätstadien der diabetischen Retinopathie (pDR) im Fokus der augenärztlichen Versorgung standen, können diese heute durch verbesserte Screeningverfahren, gut etablierte retinale Lasertherapie und leicht zugängliche moderne Vitrektomieverfahren in den allermeisten Fällen vermieden werden.

Zunehmend mehr Raum in der Statistik für Erblindungsursachen durch die diabetische Retinopathie nimmt dagegen das diabetische Makulaödem ein (7). In der Realität werden sich bei unterschiedlichen Patienten die beiden Komponenten der diabetischen Retinopathie in verschiedenen Kombinationen darstellen. Ein stark vereinfachtes Schema der dadurch bedingten unterschiedlichen Risiken, Symptome und Behandlungspfade ist in Grafik 2 dargestellt.

Übersichtsdarstellung der möglichen Kombinationen
Übersichtsdarstellung der möglichen Kombinationen
Grafik 2
Übersichtsdarstellung der möglichen Kombinationen

Obwohl die Veränderungen der Makulaarchitektur in der Regel relativ früh zu einer subjektiven Visuseinschränkung führen, stellen sich Patienten mit diabetischem Makulaödem teilweise erst sehr spät (nach Jahren) beim Augenarzt vor. Hier besteht Raum für Verbesserungen in der Krankheitsaufklärung und der Patientenführung, da ein länger bestehendes Makulaödem zu strukturellen und irreversiblen Schädigungen der Makula führt. Darüber hinaus zeigen chronische Makulaödeme ein wesentlich schlechteres Ansprechen auf die intravitreale Injektionstherapie. Es muss daher ein Ziel von Screening- und Aufklärungsprogrammen sein, sowohl Patienten als auch Ärzte für die Problematik des diabetischen Makulaödems zu sensibilisieren. In frühen Krankheitsstadien führt die gezielte Therapie des diabetischen Makulaödems oft zu einem deutlichen Visusgewinn.

Therapiemöglichkeiten

Als pathophysiologische Ursache für das diabetische Makulaödem wird ein Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke angenommen, der zu einem Austritt von Proteinen, Lipiden und Flüssigkeit aus der Zirkulation in die neuronalen Schichten der Netzhaut führt (8). Die am besten belegten systemischen Risikofaktoren für die Entstehung diabetischer Netzhautschäden sind die Hyperglykämie und die Dauer der Erkrankung (9, 10). Andere systemische Faktoren wie Dyslipidämie und arterielle Hypertonie zeigen widersprüchliche Ergebnisse bezüglich ihrer Bedeutung für die diabetische Retinopathie (11, 12).

Selbst der potenteste systemische Einflussfaktor, die Hyperglykämie, scheint jedoch lediglich 10 % des Risikos für die diabetische Retinopathie zu erklären (13). Lokale Faktoren in der Netzhaut selbst spielen offensichtlich eine entscheidende Rolle. So ist beispielsweise eine retinale Neuropathie, charakterisiert durch Abnahme von Kontrastsehschärfe, Farbsehen und eine messbare Reduktion in elektroretinographischen Untersuchungen, bereits in Stadien der diabetischen Retinopathie nachzuweisen, die noch keine mikrovaskulären Schädigungen der Netzhaut erkennen lassen (7). Auch die Rolle retinaler Glia- und Immunzellen muss mit in Betracht gezogen werden, wenn neue Therapiemöglichkeiten untersucht werden (14, 15).

Bisher existieren lediglich 2 zugelassene pharmakologische Behandlungsansätze für das diabetische Makulaödem: VEGF-Inhibitoren und Kortikosteroide. Beide Medikamentengruppen werden intravitreal injiziert. Vor dem Hintergrund der oben genannten Überlegungen muss betont werden, dass sowohl VEGF-Inhibitoren als auch Kortikosteroide für das diabetische Makulaödem erst relativ spät in der Pathogenese diabetischer Netzhautveränderungen ansetzen – nämlich dann, wenn es durch Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke bereits zur Ausbildung eines (für Patienten und Augenarzt) erkennbaren Makulaödems gekommen ist.

Es muss davon ausgegangen werden, dass die zugrunde liegende Schädigung neuronaler, glialer und mikrovaskulärer Komponenten der Netzhaut zumindest auf molekularer (also funduskopisch nicht sichtbarer Ebene) bereits vorangegangen ist. Eine zeitnahe Behandlung des diabetischen Makulaödems ist daher sinnvoll, um irreversible strukturelle Veränderungen der Makulaarchitektur, die einen Visusanstieg limitieren würden, zu verhindern (16).

Relevante Visusbesserung

Für das klinisch signifikante Makulaödem existieren seit nunmehr 8 Jahren verlässliche Daten, dass eine rechtzeitige intravitreale Therapie mit VEGF-Inhibitoren zu einer signifikanten und auch im Alltag relevanten Visusbesserung führt (1720). Als „klinisch signifikant“ wird ein Makulaödem bezeichnet, wenn Größe und Ausbreitung des Ödems oder exsudative Veränderungen das Sehen unmittelbar bedrohen. Als zugelassene Anti-VEGF-Präparate für diese Indikation existieren Aflibercept (Eylea®) und Ranibizumab (Lucentis®). Ebenfalls in der klinischen Anwendung für das diabetische Makulaödem befindet sich Bevacizumab (Avastin®) als Off-label-Präparat.

Als zugelassene Alternative zu VEGF-Inhibitoren befinden sich Kortikosteroide ebenfalls in der klinischen Anwendung (21, 22). Vorteile von Dexamethason (Ozurdex®) und Fluocinolonacetonid (Iluvien®) liegen in der längeren Wirkdauer gegenüber Anti-VEGF-Präparaten, Nachteile aber in der deutlich höheren Induktion von Augeninnendruckanstiegen und Kataraktprogression. Fluocinolonacetonid, das Kortisonpräparat mit der längsten Wirkdauer, ist daher aktuell in Deutschland nur zur Behandlung chronischer Makulaödeme zugelassen, die auf andere Therapieansätze nicht ausreichend reagiert haben.

Neben der pharmakologischen Therapie hat auch die Lasertherapie nach wie vor einen Stellenwert in der Behandlung des diabetischen Makulaödems. Anders als bei der Laserung avaskulärer Areale bei der proliferativen diabetischen Retinopathie wird bei der Laserung des diabetischen Makulaödems eine wesentlich geringere Laserenergie und oftmals auch eine wesentlich kürzere Impulsdauer eingesetzt. Durch Kombination von Anti-VEGF-Therapie mit unterstützender fokaler Lasertherapie lassen sich bei vielen Patienten mit diabetischem Makulaödem sehr gute Visusergebnisse erreichen (20).

Grenzen aktueller Therapieansätze

Die aktuellen Therapieansätze der diabetischen Retinopathie zielen auf Stadien ab, in denen ein struktureller Schaden der Netzhaut bereits entstanden ist. Außer der Optimierung der Blutzuckereinstellung gibt es derzeit keine Interventionsmöglichkeiten für frühe Krankheitsstadien, die eine ausreichend protektive Wirkung gegen ein Voranschreiten der frühen diabetischen Retinopathie hätten. Die Tatsache, dass intensive Screeningprogramme dennoch eine signifikante Minderung des Erblindungsrisikos belegen (5), zeigt, dass wir zumindest in den mittleren Stadien der Erkrankung therapeutischen Erfolg haben und Visusverlust aufhalten beziehungsweise wiederherstellen können.

Dennoch besteht der Bedarf an wirksamen frühen (und späten) Interventionen zur Behandlung der diabetischen Retinopathie. Mit den zur Verfügung stehenden Modalitäten kann derzeit nur versucht werden, Patienten mit sichtbarem diabetischen Makulaödem und/oder Patienten mit präproliferativer Retinopathie rechtzeitig zu identifizieren und zu behandeln, um eine Chronifizierung des Ödems beziehungsweise ein proliferatives Spätstadium der Retinopathie zu vermeiden.

Wenn eine Chronifizierung des Makulaödems über Jahre besteht beziehungsweise sich pathologische Proliferationen von Netzhautgefäßen ausgebildet haben, dann ist die Therapie mit den zur Verfügung stehenden Mitteln häufig langwierig, von Rückschlägen begleitet und in den allermeisten Fällen in Bezug auf die zu erwartende Visusprognose limitiert. Mit anderen Worten, die Grenzen der aktuellen Therapieansätze liegen zum einen in den sehr frühen, zum anderen in den sehr späten Stadien der Erkrankung. Hier müssen pathophysiologische Untersuchungen zur Entstehung der diabetischen Retinopathie einerseits und zur Entstehung langfristiger Komplikationen andererseits noch mehr Vorarbeit leisten, damit über das bestehende Therapiearsenal hinaus neue Ziele für frühe beziehungsweise späte Interventionen abgeleitet werden können.

Neben der Begrenzung der Therapiewerkzeuge auf bestimmte Erkrankungsstadien sind die Behandlungsmöglichkeiten unter praktischen Aspekten limitiert. Die Behandlung des diabetischen Makulaödems mit intravitrealen Anti-VEGF-Medikamenten muss in den allermeisten Fällen zumindest am Anfang monatlich durchgeführt werden, um erfolgreich zu sein. Eine bedarfsorientierte Behandlungsstudie ergab eine Notwendigkeit von im Schnitt 10 Behandlungen im ersten und 6 Behandlungen im zweiten Jahr (20).

Praktische Limitationen

Die Injektionen in den Glaskörper des Auges müssen unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden. Die logistische Herausforderung, die ein solches Vorgehen an Patienten und Behandler stellt, ist enorm. Zudem handelt es sich bei Patienten mit diabetischer Retinopathie häufig um Personen, die mitten im Berufsleben stehen und für die eine monatliche Injektionsbehandlung inklusive der notwendigen postoperativen Nachkontrollen eine enorme zeitliche und auch psychologische Belastung darstellt.

Durch die Verwendung von Kortisonpräparaten können die Behandlungsintervalle zwar verlängert werden, allerdings stehen dann wieder – gerade bei jungen Patienten – potenzielle Nebenwirkungen wie Kataraktentstehung und Augendruckanstieg im Vordergrund. Die Schwierigkeiten, eine ausreichend hohe Therapieadhärenz bei Patienten mit DMÖ zu erreichen, wird auch durch die Tatsache illustriert, dass die erzielbaren Visusgewinne in realen Behandlungskohorten weit hinter denjenigen aus kontrollierten klinischen Studien zurückbleiben (23).

Auffällig in der Auswertung von Behandlungsdaten ist auch, dass die Gruppe der Patienten mit diabetischer Retinopathie die einzige war, bei der die Entfernung des Wohnorts zum Behandlungszentrum einen Einfluss auf die Injektionsfrequenz aufwies – möglicherweise ein Indikator für die schwierige Vereinbarkeit von wiederholten Injektionen mit beruflichen oder anderen medizinisch notwendigen Terminen von Patienten mit diabetischer Retinopathie.

Diabetische Makulaischämie

Neben der Verbesserung vorhandener Therapiekonzepte steht die Entwicklung neuer Behandlungsansätze für Komponenten der diabetischen Retinopathie im Vordergrund, für die es bisher überhaupt keine Interventionsmöglichkeiten gibt: Hierzu zählt an vorderster Stelle die diabetische Makulaischämie. Die Betroffenen erleben eine signifikante Herabsetzung ihrer Sehfähigkeit unabhängig vom Vorhandensein eines diabetischen Makulaödems. Fluoreszeinangiographische Untersuchung und Darstellung mittels OCT-Angiographie (Grafik 3) belegen ein Fehlen von Kapillaren in der zentralen Makularegion, was mit einer erheblichen Reduktion der Sehschärfe einhergeht. Für diese Patienten besteht zurzeit weder ein protektives noch ein reparatives Therapieregime.

Fluoreszeinangiographie (obere Reihe) und OCT-Angiographie (untere Reihe) eines Patienten mit Makulaischämie
Fluoreszeinangiographie (obere Reihe) und OCT-Angiographie (untere Reihe) eines Patienten mit Makulaischämie
Grafik 3
Fluoreszeinangiographie (obere Reihe) und OCT-Angiographie (untere Reihe) eines Patienten mit Makulaischämie

Sollte es in Zukunft möglich werden, ein solches zu entwickeln, wäre nicht nur die Sehfähigkeit, sondern möglicherweise auch die Mikroangiopathie anderer Organe Profiteur einer solchen Interventionsmöglichkeit. Durch die direkte Visualisierbarkeit und die Möglichkeit mikrometergenauer Vermessung kann die diabetische Makulaischämie gleichzeitig auch ein Fenster zur mikroangiopathischen Risikokonstellation eines Patienten sein.

Eine genauere Analyse der diabetischen Makula-ischämie könnte daher auch für die Evaluierung systemischer Therapieansätze, die auf die Kontrolle der diabetischen Mikroangiopathie abzielen, nützlich sein. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Allgemeinmedizinern, Diabetologen, Nephrologen und Ophthalmologen ist dafür unabdingbar und stellt die Grundlage sowohl für die Generierung neuer pathomechanisitischer Erkenntnisse und Therapiekonzepte als auch für eine optimale Betreuung von Patienten mit diabetischer Retinopathie dar.

DOI: 10.3238/PersDia.2018.04.27.01

Prof. Dr. med. Andreas Stahl

Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg,
Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Beraterhonorare sowie Drittmittel für Forschungsvorhaben und klinische Studien von der Firma Novartis, außerdem Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen von Novartis, Bayer und Allergan.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1718

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Einteilung der diabetischen Retinopathie (DR)
Einteilung der diabetischen Retinopathie (DR)
Grafik 1
Einteilung der diabetischen Retinopathie (DR)
Übersichtsdarstellung der möglichen Kombinationen
Übersichtsdarstellung der möglichen Kombinationen
Grafik 2
Übersichtsdarstellung der möglichen Kombinationen
Fluoreszeinangiographie (obere Reihe) und OCT-Angiographie (untere Reihe) eines Patienten mit Makulaischämie
Fluoreszeinangiographie (obere Reihe) und OCT-Angiographie (untere Reihe) eines Patienten mit Makulaischämie
Grafik 3
Fluoreszeinangiographie (obere Reihe) und OCT-Angiographie (untere Reihe) eines Patienten mit Makulaischämie
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