ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2018Differenzialdiagnose und Therapie thrombotischer Mikroangiopathien

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Differenzialdiagnose und Therapie thrombotischer Mikroangiopathien

The differential diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathies

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(19): 327-34; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0327

Bommer, Martin; Wölfle-Guter, Manuela; Bohl, Stephan; Kuchenbauer, Florian

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Hintergrund: Thrombotische Mikroangiopathien sind lebensbedrohliche, seltene Erkrankungen und können verschiedene Fachgebiete tangieren. In den vergangenen fünf Jahren wurden die Erkenntnisse hinsichtlich Pathophysiologie, Klassifizierung und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathien erheblich verbessert. Rechtzeitig erkannt, kann eine entsprechende Therapie lebensrettend sein.

Methode: Es wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed („national library of medicine“, NLM) bis einschließlich 17. 12. 2017 mit den Suchbegriffen „thrombotic microangiopathy“, „thrombotic thrombocytopenic purpura“, „hemolytic uremic syndrome“, „drug induced TMA“ und „EHEC-HUS“ durchgeführt.

Ergebnisse: Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das typische hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), auch enterohämorrhagische Escherichia-coli-assoziierte-HUS (EHEC-HUS) genannt, sind die klassischen Formen einer thrombotischen Mikroangiopathie. Daneben gibt es eine Reihe von thrombotischen Mikroangiopathien, die davon abgegrenzt werden müssen. Schlüsseluntersuchung ist, neben der hämatologischen Basisdiagnostik inklusive Morphologie des peripheren Blutes, die Analyse des Blutspiegels der von-Willebrand-Faktor spaltenden Protease („a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin repeats 13“, ADAMTS13). Mithilfe der quantitativen Bestimmung von ADAMTS13, der ADAMTS13-Aktivität sowie des ADAMTS13-Inhibitors kann eine TTP gegenüber anderen Formen der thrombotischen Mikroangiopathien abgegrenzt werden. Aufgrund der Dringlichkeit sollte bereits bei Verdacht auf TTP, der auf dem Nachweis einer Hämolyse mit Fragmentozyten und einer Thrombopenie basiert, die Plasmapherese-Therapie begonnen werden. Sobald die Laborergebnisse vorliegen, sollte die Behandlung gegebenenfalls angepasst werden.

Schlussfolgerung: Bei der thrombotischen Mikroangiopathie ist eine rasche Differenzialdiagnostik zu den verschiedenen Erkrankungsformen notwendig, da nur Patienten mit TTP und nur ein sehr kleiner Teil derjenigen mit atypischem hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) von einer Plasmapherese profitieren. Die Einrichtung eines deutschen Registers mit angeschlossener Biobank könnte helfen, bislang unbekannte prädisponierende genetische Veränderungen zu entdecken.

LNSLNS

Der Begriff thrombotische Mikroangiopathie beschreibt eine ätiologisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen (Tabelle 1), die in Verbindung mit einem Endothelschaden zu Thrombosen kleiner und kleinster arterieller sowie venöser Gefäße führen. Diese Mikroangiopathie kann zu einem sekundären Verbrauch von Thrombozyten und einer mechanischen Hämolyse führen. Die Trias aus Coombs-negativer hämolytischer Anämie mit Nachweis von Fragmentozyten im Blut und Thrombopenie (mikroangiopathisch-hämolytische Anämie) sowie ischämischem Endorganschaden definiert eine thrombotische Mikroangiopathie. Abhängig von den beteiligten Gefäßsystemen können Nierenversagen, neurologische Symptome, kardiale Komplikationen, respiratorisches Versagen, Sehstörungen, Pankreatitis, Darmischämie und selten Hautveränderungen auftreten (1, 2). Unbehandelt ist die Letalität hoch, in früheren Publikationen ohne effektive Therapie liegt sie bei 72–94 % (3, 4). Eine thrombotische Mikroangiopathie zu erkennen und eine Plasmapherese innerhalb von 4–8 Stunden zu initiieren, ist essenziell für eine erfolgreiche Therapie (Empfehlungsgrad 1B) (5). Die Plasmapherese trug zur Reduktion der Letalität auf ungefähr 10–20 % bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) bei (3, e1). Ein diagnostischer und therapeutischer Algorithmus sowie eine Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathien finden sich in Grafik 1, eTabellen 2 und 3 sowie Tabelle 1, relevante Differenzialdiagnosen in eTabelle 1. Ein landesweites Erkrankungsregister mit Biobanking ist wünschenswert.

Algorithmus zur Diagnose und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie
Algorithmus zur Diagnose und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie
Grafik 1
Algorithmus zur Diagnose und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathie (angelehnt an Brocklebank V, et al. [7])
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathie (angelehnt an Brocklebank V, et al. [7])
Tabelle 1
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathie (angelehnt an Brocklebank V, et al. [7])
Differenzialdiagnosen zur thrombotischen Mikroangiopathie
Differenzialdiagnosen zur thrombotischen Mikroangiopathie
eTabelle 1
Differenzialdiagnosen zur thrombotischen Mikroangiopathie
ADAMTS13-Aktivität < 10 %: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
ADAMTS13-Aktivität < 10 %: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
eTabelle 3
ADAMTS13-Aktivität < 10 %: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Methodik

Basis der selektiven Literaturrecherche in der Datenbank PubMed („national library of medicine“, NLM) bis einschließlich 17. 12. 2017 waren die folgenden Suchbegriffe: „thrombotic microangiopathy“, „thrombotic thrombocytopenic purpura“, „hemolytic uremic syndrome“, „drug induced TMA“, „EHEC-HUS“.

Pathophysiologie

Die Endstrecke aller thrombotischen Mikroangiopathien sind Ischämien im Kapillarendstromgebiet der Organe. Erstmals berichtete Elias Moschkowitz im Jahre 1926 eine tödlich verlaufende thrombotische Mikroangiopathie bei einer 16-jährigen Patientin mit Anämie, Fieber, Hemiparese und Koma (6). Dieser Fall gilt als Erstbeschreibung einer TTP. Bei der Obduktion wurden multiple intravaskuläre Thromben insbesondere im Herzen, aber auch in den Nieren und im Gehirn nachgewiesen. Wegen der Bedeutung der von-Willebrand-Faktor (vWF) spaltenden Protease ADAMTS13 („a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin repeats 13“) wird die Diagnose einer TTP durch den Nachweis einer thrombotischen Mikroangiopathie, das heißt Fragmentozyten im Blut, Hämolyse und Thrombopenie, mit gleichzeitig vermindertem ADAMTS13-Spiegel und gegebenenfalls Nachweis eines Anti-ADAMTS13-Antikörpers gestellt (5). Letzterer hemmt die von-Willebrand-Faktor spaltende Protease und führt zu einer unkontrollierten Thrombosierung von kleinen sowie kleinsten Gefäßen in beinahe allen Organen. So entsteht das klinische Bild einer immunvermittelten, erworbenen thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (aTTP) (Grafik 2). Im Gegensatz dazu findet die Thrombenbildung beim hämolytisch-urämischen Syndrom vorzugsweise zunächst in den Nieren statt, kann aber bei einem Teil der Patienten andere Organe betreffen. Die Gefäßokklusion resultiert beim hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) aus einer Endothelschädigung mit Komplementaktivierung und vermehrter vWF-Freisetzung. ADAMTS13-Spiegel sind beim HUS normal (7).

Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)
Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)
Grafik 2
Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)

Labordiagnostik

Typischerweise liegt eine mikroangiopathisch-hämolytische Anämie mit Haptoglobinverminderung, Retikulozytose und einer meist stark erhöhten Konzentration an Lactatdehydrogenase (LDH) vor. Der Nachweis von Fragmentozyten im Blutausstrich ist einfach durchführbar und die wichtigste Laboruntersuchung bei Diagnosestellung, die bei Verdacht auf eine thrombotische Mikroangiopathie immer zeitnah – auch nachts – erfolgen sollte (Tabelle 2) (Empfehlungsgrad 1A) (5). Die quantitative Bestimmung der von-Willebrand-Faktor spaltenden Protease ADAMTS13, der ADAMTS13-Aktivität sowie des ADAMTS13-Inhibitors sind essenziell, um eine TTP von anderen Formen der thrombotischen Mikroangiopathien abzugrenzen. Die ADAMTS13-Aktivität wird im Citratblut vor jeder Form der Plasmatherapie oder Bluttransfusion bestimmt (Empfehlungsgrad IB) (5). Da die Ergebnisse der ADAMTS13-Diagnostik in der Regel nicht innerhalb von Stunden vorliegen, muss die Verdachtsdiagnose einer TTP wegen der Dringlichkeit einer Plasmapherese-Therapie bereits aus der Konstellation einer Hämolyse mit Fragmentozyten und einer Thrombopenie abgeleitet werden. Die Diagnose einer TTP wird bestätigt, falls der ADAMTS13-Spiegel < 10 % ist (5).

Labordiagnostik zur Differenzialdiagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (Empfehlungsgrad IA–IB) (5)
Labordiagnostik zur Differenzialdiagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (Empfehlungsgrad IA–IB) (5)
Tabelle 2
Labordiagnostik zur Differenzialdiagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (Empfehlungsgrad IA–IB) (5)

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Immunvermittelte, erworbene
thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Klinisch präsentieren sich Patienten mit TTP häufig mit unspezifischen Prodromi wie grippeähnlichen Symptomen oder Durchfall. Die sehr variable Klinik reicht von allgemeiner Schwäche bis hin zum Schlaganfall oder plötzlichen Herztod. Amarosi et al. beschrieben die Symptom-Pentade der TTP (4), deren Häufigkeit in einer Registerstudie mit 78 Patienten analysiert wurde (8): Fieber (10 %), neurologische Störungen (Kopfschmerzen, Verwirrtheit, neurologische Defizite und Krampfanfälle bis zu 80 %), hämolytische Anämie (100 %) und Thrombopenie (100 %). Eine Niereninsuffizienz (≥ Grad 3) hingegen ist mit 9 % eher selten (8). Eine schwere Hämolyse und ausgeprägte Thrombopenie mit klinischer Symptomatik treten meist erst nach gewisser Zeit der Erkrankung auf, wenn der Verbrauch von Thrombozyten und die mechanische Hämolyse einen in der Summe großen Gefäßquerschnitt umfasst. Daher kann eine Thrombenbildung an wenigen, für die Organdurchblutung relevanten Gefäßen wie im Stammhirn bereits sehr früh im Krankheitsverlauf zu schweren neurologischen Symptomen führen. Wird der ADAMTS13-Spiegel und der Inhibitor-Titer wiederholt bestimmt, kann vor allem die Effektivität immunsuppressiver Therapien bei chronisch rezidivierenden Verlaufsformen überwacht werden (9). Obwohl ein Zusammenhang zwischen der Rezidivgefahr bei immunvermittelter, erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und niedrigen ADAMTS13-Spiegeln besteht, kann ein niedriger ADAMTS13-Spiegel im individuellen Patienten kein Rezidiv vorhersagen. Die interindividuellen Schwankungen der Protease-Spiegel sind sehr stark (10). Somit sind neben niedrigen ADAMTS13-Spiegeln zusätzliche Faktoren notwendig, um eine klinische Manifestation einer aTTP auszulösen.

Kongenitale thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (Upshaw-Schulman-Syndrom)

Neben der erworbenen Form existiert die äußerst
seltene kongenitale thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (cTTP), das Upshaw-Schulman-Syndrom, mit genetisch bedingter Verminderung des ADAMTS13-Spiegels. Das heißt, die Leber bildet weniger ADAMTS13. Beschrieben sind über 100 Mutationen. Je nach zugrunde liegender Mutation sind die Patienten bereits im frühen Kindesalter symptomatisch (circa 50–60 % der Fälle) oder erkranken erst in der 3.–4. Lebensdekade, obwohl der ADAMTS13-Spiegel über Jahre niedrig war (11).

Therapie der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura

In historischen Fallberichten, in denen die Behandlung ausblieb oder unspezifisch erfolgte, betrug die Sterblichkeit bei TTP 72–94 %. Eine kanadische Arbeitsgruppe (3) verglich in einer randomisierten, nicht placebokontrollierten Studie Plasmainfusion mit Plasmapherese und zeigte die Überlegenheit der Plasmapherese hinsichtlich der 6-Monats-Sterblichkeit (37 % Sterblichkeit bei Plasmainfusion versus 22 % bei Plasmapherese). Aktuelle Leitlinien empfehlen innerhalb der ersten 4–8 Stunden bereits bei Verdacht auf eine TTP den Plasmatausch (Empfehlungsgrad 1B) (5, 12). Er erhöht die ADAMTS13-Aktivität im Blut und soll ADAMTS13-neutralisierende Antikörper eliminieren. Bei aTTP wird die Kombination mit Steroiden empfohlen. Dennoch gelingt meist keine nachhaltige Kontrolle der Antikörper produzierenden B-Zellen (Empfehlungsgrad IB) (5, 13). Verglichen mit historischen Kontrollen verkürzt Rituximab (4 × 375 mg/m2) die Behandlungsdauer, vermindert das Rezidivrisiko (10 % versus 57 %) und verlängert die Remissionsdauer (Median: 27 Monate versus 18 Monate) (14). Obwohl Rituximab nicht zugelassen ist für die Therapie der TTP (Off-Label-Use), ist es derzeit Mittel der Wahl für die langfristige Kontrolle einer immunvermittelten aTTP (Empfehlungsgrad IB) (5).

Wie bei der aTTP ist auch bei Patienten mit cTTP, dem Upshaw-Schulman-Syndrom, im Falle von Organschäden eine Plasmapherese, eventuell gefolgt von einer langfristigen regelmäßigen Plasmainfusion, notwendig. Asymptomatische Patienten ohne Zeichen einer Hämolyse und normalen Thrombozytenzahlen können auch zunächst nur beobachtet werden (15). Eine immunsuppressive Therapie ist bei cTTP nicht sinnvoll, weil die Autoantikörper fehlen.

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Eine thrombotische Mikroangiopathie mit Nierenversagen als Leitbefund wird als hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) bezeichnet. Am häufigsten (Tabelle 1) ist das HUS nach einer Infektion mit Shigatoxin bildenden Escherichia coli (STEC), das typischerweise von blutiger Diarrhö begleitet wird. Diese Form wird EHEC-HUS (enterohämorrhagische Escherichia coli, EHEC) oder STEC-HUS genannt. Selten tritt das
– nach einem respiratorischen Infekt mit Streptococcus pneumoniae beschriebene – hämolytisch-urämische Syndrom (SP-HUS) auf. Liegt keine dieser Infektionen vor, besteht der Verdacht auf ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), das auch als komplementvermitteltes HUS (cmHUS) bezeichnet wird (7). Bei Kindern sind etwa 80–90 % aller HUS-Fälle EHEC-induziert, nur etwa 5–10 % der Fälle sind einem aHUS zuzurechnen (16). Ein SP-HUS ist mit weniger als 5 % noch seltener (16).

Pathophysiologisch sind allen Formen des HUS eine komplementvermittelte Endothelzellschädigung, die vor allem das Kapillargebiet der Niere betrifft, gemein. Liegt ein vorübergehender Auslöser vor, wie Shigatoxin der enterohämorrhagischen Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae oder Medikamente, tritt in der Regel unter supportiver Therapie nach Beseitigung des Auslösers eine spontane Remission ein. Bei einem genetischen Defekt oder einer erworbenen Dysregulation des Komplementsystems oder des Gerinnungssystems kann die thrombotische Mikroangiopathie allerdings auch nach Kontrolle des auslösenden Triggers (Infektion, operativer Eingriff, Medikament) oder ohne vorhergehenden Trigger zu einer Schädigung betroffener Organe, meist der Niere, führen. Beispiele hierfür sind Komplementregulationsdefekte, die auf Mutationen von Faktor H, Faktor I, Faktor B, C3 beziehungsweise „membrane cofactor protein“ (MCP) oder Autoantikörpern gegen Faktor H basieren (1). Unter physiologischen Bedingungen können asymptomatische Mutationen der Komplementregulationsgene zu klinischer Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie führen, wenn ein Trigger auftritt. Als Trigger gelten beispielsweise ein Malignom, eine Schwangerschaft, eine Stammzelltransplantation, eine Medikamentengabe oder eine Infektion. Sehr selten sind Mutationen des Gerinnungssystems wie der Diacylglycerolkinase E (DGKE) oder des Thrombomodulins und Cobalamin-Stoffwechseldefekte, die überwiegend bei Kindern (< 1 Jahr) beschrieben wurden (1, 16).

Typisches hämolytisch-urämisches Syndrom

Im Jahr 1955 prägte Conrad Gasser den Begriff hämolytisch-urämisches Syndrom für Patienten mit Nierenversagen nach einer blutigen Diarrhö (17). In den 1970er-Jahren wurde ein Zusammenhang mit Shigellen-Infektionen beschrieben (18). Häufigster Shigatoxin bildender Erreger ist EHEC der Serotypen O157:H7 und O104:H4 (16). Bei einer intestinalen Infektion gelangt das Shigatoxin durch die Darmwand und verteilt sich im Blut. Bindet das Shigatoxin an Endothelzellen der Niere über CD77 („cluster of differentiation“, CD), auch Globotriaosylceramid oder Gb3 genannt, sterben die Zellen und setzen vWF frei. Thrombosen der Nierengefäße, bei einem Teil der Patienten auch anderer Stromgebiete, führen zu den – für eine thrombotische Mikroangiopathie typischen – Endorganschäden. Dabei wird das Komplementsystem aktiviert und weitere Endothelzellen werden zerstört. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen ist mit einer Rate von bis zu 50 % häufig (19, 20). Ein Teil der Patienten (20 %) erleidet eine dauerhafte Niereninsuffizienz (NI), wobei eine terminale NI selten (3 %) ist (19, 20). Die Therapie beschränkt sich darauf, das Nierenversagen zu behandeln und den Flüssigkeitshaushalt auszugleichen. Eine Antibiotikatherapie ist umstritten (16).

Beim Streptococcus pneumoniae-assoziierten hämolytisch-urämischen Syndrom (SP-HUS) induziert die Neuraminidase eine Freilegung des Thomsen-Friedenreich-Antigens auf Erythrozyten, so dass sich eine thrombotische Mikroangiopathie entwickelt (16).

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

Ein kleiner Teil der Patienten mit HUS (5–10 %) leidet nicht an blutiger Diarrhö. In diesen Fällen besteht der Verdacht auf ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), auch komplementvermitteltes HUS (cmHUS) genannt. Zur Diagnose eines aHUS muss ein STEC-HUS (typisches HUS: Shigatoxin-Nachweis in Stuhl oder Blut) sowie eine ADAMTS13-vermittelte thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (TTP: ADAMTS13 Spiegel < 10%) ausgeschlossen werden (Grafik 1). Diagnostisch wegweisend ist der Nachweis einer thrombotischen Mikroangiopathie in der Nierenbiopsie. Pathophysiologisch liegt dem aHUS eine Dysregulation des alternativen Komplementweges zugrunde (eGrafik). Angeborene Defekte der Komplementregulation treten öfter als erworbene Veränderungen auf: Am häufigsten sind Faktor-H-Mutationen (20–30 % aller aHUS-Patienten) (19). Aufgrund dieser Mutationen kann ein Trigger wie Infektion oder Schwangerschaft den alternativen Komplementsignalweg aktivieren. Erworbene Formen des aHUS sind sehr selten und beruhen unter anderem auf einem Antikörper gegen Faktor H (6–10 % aller aHUS-Patienten). Therapie der Wahl beim aHUS ist der Komplement-Inhibitor Eculizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen C5 (eGrafik). Indem Eculizumab an C5 bindet, wird die Endstrecke des Komplementsignalwegs unterbrochen und die Endothelschädigung reduziert (21). In beiden prospektiven Zulassungsstudien verbesserte sich die Nierenfunktion (um ≥ 1 Grad 45–65 %) und normalisierten sich die hämatologischen Parameter (88–90 %) nach 26 Wochen bei Patienten mit aHUS unter einer Therapie mit Eculizumab (22). Eine Meningokokken-Impfung ist vor einer Therapieeinleitung mit Eculizumab obligat.

Das Komplementsystem
Das Komplementsystem
eGrafik
Das Komplementsystem

Sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom

Neben diesen mittlerweile gut definierten Entitäten, gibt es eine Reihe von Krankheitsbildern, die weniger eindeutig einzuordnen sind. Diese Erkrankungen werden als sekundäre thrombotische Mikroangiopathien oder sekundäres HUS bezeichnet. Gemeinsame Endstrecke ist eine Endothelzellschädigung mit konsekutiver Thrombenbildung und Komplementaktivierung (16). Trigger sind Tumorerkrankungen, Stammzelltransplantation, Medikamente, Schwangerschaft, Autoimmunkrankheiten, Nierenerkrankungen oder eine maligne Hypertonie (eTabelle 2).

ADAMTS13-Aktivität > 10 %: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Mikroangiopathie
ADAMTS13-Aktivität > 10 %: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Mikroangiopathie
eTabelle 2
ADAMTS13-Aktivität > 10 %: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Mikroangiopathie

Medikamenteninduziertes
hämolytisch-urämisches Syndrom

Medikamente können auf zwei Wege eine thrombotische Mikroangiopathie auslösen: Eine dosisunabhängige Bildung von Antikörpern, beispielsweise beim Chinin gegen Blutplättchen und Endothelzellen (23), bei Oxaliplatin gegen Thrombozyten (11) oder bei Ticlopidin gegen ADAMTS13 (24) mit Ausbildung einer TTP, steht einer dosisabhängigen toxischen Endothelschädigung nach Gemcitabin, Bevacicumab, Mitomycin C, Interferon, Ciclosporin A und Tacrolimus gegenüber. Lediglich beim Gemcitabin sind beide Mechanismen beschrieben (25). Die Behandlung einer medikamentösinduzierten TMA (DI-TMA) besteht darin, die Exposition zu vermeiden. Wenn ADAMTS13-Antikörper nachgewiesen werden, ist eine Therapie wie bei aTTP angezeigt.

Transplantationsassoziierte thrombotische
Mikroangiopathie

Tritt eine thrombotische Mikroangiopathie nach Stammzelltransplantation auf, wird sie als transplantationsassoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TA-TMA) bezeichnet. Pathophysiologisch wird eine Komplementaktivierung vermutet. Zu den Ursachen zählen vermutlich Endothelzellschädigungen durch Konditionierung, Medikamentennebenwirkungen (Calcineurininhibitoren), chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und Infektionen. Die Prognose bei Vollbild einer TA-TMA ist ungünstig. Eine Standardbehandlung ist nicht etabliert und eine Plasmapherese nicht indiziert (Empfehlungsgrad 1A) (5, 26).

Schwangerschaft

Eine Thrombopenie in Verbindung mit einer LDH-Erhöhung in der Schwangerschaft lenkt den Verdacht auf eine der häufigen schwangerschaftsbedingten Erkrankungen: HELLP-Syndrom („hemolysis elevated liver enzymes low platelets“, HELLP), akute Schwangerschaftsfettleber oder Präeklampsie. Sehr viel seltener sind die durch eine Schwangerschaft getriggerten Erkrankungen aHUS (1:25 000 Schwangerschaften) oder TTP (1:200 000 Schwangerschaften) (27, 28). Während das aHUS meist postpartal auftritt (80 %), tritt die TTP sowohl prä- als auch postpartal gleichermaßen auf (28). Die Begutachtung eines peripheren Blutausstriches ist zwingend. Fragmentozyten weisen auf eine durch die Schwangerschaft getriggerte thrombotische Mikroangiopathie hin. Fehlen diese und sprechen andere Befunde für eine schwangerschaftsbedingte Erkrankung, ist die rasche Schnittentbindung indiziert. Mit der Initiierung einer Plasmapherese sollte bei Nachweis einer thrombotischen Mikroangiopathie nicht gewartet werden, bis das ADAMTS13-Ergebnis vorliegt. Jedoch kann damit nachträglich zwischen TTP und aHUS unterschieden werden. Beide Erkrankungen können kongenital vorliegen, die Schwangerschaft ist lediglich der Trigger (28).

Malignomassoziierte thrombotische Mikroangiopathien

Bei einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung kann eine medikamentös induzierte thrombotische Mikroangiopathie, zum Beispiel durch Bevacicumab, Mitomycin C oder Gemcitabin, auftreten. Im Falle ausgedehnter Metastasierung ins Knochenmark und/oder Ausschwemmung von Tumorzellen ins Gefäßsystem kann eine thrombotische Mikroangiopathie, die gelegentlich mit einer Hyperfibrinolyse einhergeht, entstehen. Die Prognose ist bei einem medianen Gesamtüberleben von nur 4–5 Monaten ungünstig (29). Um die Diagnose zu sichern, kann eine Knochenmarkhistologie durchgeführt werden. Eine Plasmapherese ist unwirksam (Empfehlungsgrad 1 A) (5).

Autoimmunerkrankungen mit thrombotischer Mikroangiopathie oder ähnlichen Krankheitsbildern

Beim Antiphospholipid-Syndrom treten arterielle und venöse Thrombosen bei jungen Patienten, häufig in der Schwangerschaft, auf. Eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der Nachweis von Antikörpern gegen Phospholipid-bindende Proteine sind typisch. Die unkontrollierte Thrombenbildung beim sogenannten katastrophalen Antiphospholipid-Syndrom weist Merkmale einer mikroangiopathisch-hämolytischen Anämie auf. Einige Daten sprechen auch für eine unkontrollierte Aktivierung des klassischen Komplementweges mit potenzieller Wirksamkeit von Komplement-Inhibitoren (30). Nierenerkrankungen mit Vaskulitiden, wie die mesangioproliferative Glomerulonephritis/C3-Glomerulopathie oder Anti-Neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziiert sind, können ebenfalls mit einer thrombotischen Mikroangiopathie einhergehen und sind serologisch sowie bioptisch zu diagnostizieren (7).

Maligne Hypertonie

Bei einer schweren Hypertonie kann eine thrombotische Mikroangiopathie durch Endothelzellschädigung entstehen. Eine Abgrenzung zwischen primärer thrombotischer Mikroangiopathie mit konsekutiver Hypertonie und maligner Hypertonie mit konsekutiver thrombotischer Mikroangiopathie ist schwierig. Eine Kontrolle des Hypertonus verbessert häufig die thrombotische Mikroangiopathie (7).

Interessenkonflikt
PD Dr. Bommer erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Ablynx. Für Vortragstätigkeiten wurde er honoriert von Alexion Pharmaceuticals und Sanofi Genzyme. Für die Durchführung von klinischen Studien wurden ihm Gelder von Ablynx zuteil.

Dr. Wölfle-Guter wurden Gelder von Ablynx für die Durchführung von klinischen Studien zuteil.

PD Dr. Dr. Kuchenbauer und Dr. Bohl erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 9. 2017, revidierte Fassung angenommen: 14. 2. 2018

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Martin Bommer
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin
und Infektionskrankheiten
Alb-Fils-Kliniken
Eichertstraße 3
73035 Göppingen
martin.bommer@af-k.de

Zitierweise
Bommer M, Wölfle-Guter M, Bohl S, Kuchenbauer F: The differential diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathies. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 327–34. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0327

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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eTabellen, eGrafik:
www.aerzteblatt.de/18m0327 oder über QR-Code

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Klinik für Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin und Infektionskrankheiten,
Alb-Fils-Kliniken, Göppingen: PD Dr. med. Martin Bommer, Dr. med. Manuela Wölfle-Guter, PhD
Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm:
Dr. med. Stephan Bohl, PD Dr. Dr. med. Florian Kuchenbauer
Algorithmus zur Diagnose und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie
Algorithmus zur Diagnose und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie
Grafik 1
Algorithmus zur Diagnose und Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie
Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)
Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)
Grafik 2
Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathie (angelehnt an Brocklebank V, et al. [7])
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathie (angelehnt an Brocklebank V, et al. [7])
Tabelle 1
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathie (angelehnt an Brocklebank V, et al. [7])
Labordiagnostik zur Differenzialdiagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (Empfehlungsgrad IA–IB) (5)
Labordiagnostik zur Differenzialdiagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (Empfehlungsgrad IA–IB) (5)
Tabelle 2
Labordiagnostik zur Differenzialdiagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (Empfehlungsgrad IA–IB) (5)
Das Komplementsystem
Das Komplementsystem
eGrafik
Das Komplementsystem
Differenzialdiagnosen zur thrombotischen Mikroangiopathie
Differenzialdiagnosen zur thrombotischen Mikroangiopathie
eTabelle 1
Differenzialdiagnosen zur thrombotischen Mikroangiopathie
ADAMTS13-Aktivität > 10 %: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Mikroangiopathie
ADAMTS13-Aktivität > 10 %: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Mikroangiopathie
eTabelle 2
ADAMTS13-Aktivität > 10 %: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, sekundäres hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Mikroangiopathie
ADAMTS13-Aktivität < 10 %: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
ADAMTS13-Aktivität < 10 %: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
eTabelle 3
ADAMTS13-Aktivität < 10 %: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
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  • Ergänzende Therapieempfehlungen
    Dtsch Arztebl Int 2018; 115(37): 608; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0608a
    Hassenpflug, Wolf-Achim; Schneppenheim, Reinhard
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2018; 115(37): 608; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0608b
    Bommer, Martin

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Kömhoff
am Mittwoch, 16. Mai 2018, 15:09

Cobalamin-C Defekt assozierte TMA

Sehr geehrter Herr Bommer,

mit großem Interesse habe ich Ihren Artikel gelesen.
Leider finden sich in der Tabelle 1 in der Zeile Cobalamin-C Defekte einige gravierende Fehler:
1) es kann sich selbstverständlich nicht nur um homozygote sondern auch um sogenannte compound heterozygote Mutationen des MMACHC Gens handeln .
2) Die Inzidenz des Cobalamin-C Defekt wird in dem von Ihnen zitierten Übersichtsartikel von Brocklebank et al., 2017 mit 1:37.500 bis 1: 100.000 angegeben. Das ist nicht extrem selten.
3) Die Erkrankungen kann auch junge Erwachsenen betreffen und nicht nur Säuglinge (Brocklebank et al., 2017)
4) Die Therapie beruht auf Hydroxycobalamin i.m. und nicht etwa Cyanocobalamin , dem gängigenVitamin B12.

Desweiteren fehlt der Hinweis, dass ein normwertiges Homocystein im Serum, welche in jeder Klinik schnell und kostengünstig bestimmt werden kann, einen Cobalamin-C Defekt assozierte TMA ausschließen. Bei Bestätigung einer Cobalamin-C Defekt assozierte TMA hingegen sollte unbedingt ein Pulmonaler Hypertonus ausgeschlossen.

Mit kollegialen Grüßen,

PD Dr. med. Martin Kömhoff

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