ArchivDeutsches Ärzteblatt20-21/2018Therapieoptionen bei Carbapenem-resistenten gramnegativen Erregern

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Therapieoptionen bei Carbapenem-resistenten gramnegativen Erregern

Treatment options for carbapenem-resistant gram-negative infections

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(20-21): 345-52; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0345

Fritzenwanker, Moritz; Imirzalioglu, Can; Herold, Susanne; Wagenlehner, Florian M.; Zimmer, Klaus-Peter; Chakraborty, Trinad

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Hintergrund: Kolonisations- und Infektionsraten mit Carbapenem-resistenten gramnegativen Erregern nehmen vor allem in südosteuropäischen Ländern zu und werden mit steigender Tendenz auch in Deutschland nachgewiesen. Dies betrifft Enterobacteriaceae wie Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli und Nonfermenter wie Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii. Da Carbapeneme bisher der Goldstandard zur systemischen Therapie schwerer Infektionen gramnegativer Keime waren, stellen Carbapenem-Resistenzen Kliniker vor schwierige Therapieentscheidungen, vor allem weil multiple Co-Resistenzen häufig vorkommen.

Methode: Selektive Recherche in PubMed und Heranziehung weiterführender Literatur

Ergebnisse: Multiresistente gramnegative (MRGN) Erreger werden in Deutschland anhand der Antibiotikagruppen Fluorchinolone, Piperacillin, Cephalosporine der dritten Generation und Carbapeneme eingeteilt. 4-MRGN-Erreger weisen gegen alle vier Antibiotikagruppen Resistenzen auf, 3-MRGN-Erreger gegen drei. Verschiedene Behandlungsalternativen zu Carbapenemen existieren, die bei sensibler mikrobiologischer und/oder molekulargenetischer Austestung zur Therapie eingesetzt werden können. Die folgenden Antibiotika sind bei 4-MRGN-Erregern häufig als einzige wirksam: Colistin, Aminoglykoside, Tigecyclin, Fosfomycin, Ceftazidim/Avibactam und Ceftolozan/Tazobactam. Auch Carbapeneme können in bestimmten Situationen noch eine Option darstellen. Zudem gibt es Hinweise, dass auch Kombinationstherapien von Antibiotika, gegen die einzeln Resistenzen vorliegen, in bestimmten Situationen eine Behandlungsoption darstellen könnten. Hierzu zählen Kombinationen mit Colistin und mit einem oder zwei Carbapenemen.

Schlussfolgerungen: Die Therapie schwerwiegender Infektionen durch Carbapenem-resistente gramnegative Keime sollte interdisziplinär und patientenspezifisch unter Einbeziehung der Pharmakokinetik und -dynamik erfolgen. Die Therapieoptionen basieren auf In-vitro-Studien, retrospektiven Studien sowie Fallserien und müssen demzufolge vorsichtig interpretiert werden. Randomisierte klinische Studien zur Überprüfung der verschiedenen Kombinationsansätze sind notwendig.

LNSLNS

Die Verfügbarkeit wirksamer Antibiotika ist eine der Existenzgrundlagen moderner Medizin. Diese wird zunehmend bedroht durch steigende Resistenzraten bei Enterobacteriaceae und Nonfermentern (e1, e2). Daten des Robert Koch-Instituts (RKI) für 2014 zeigen, dass multiresistente Bakterienstämme in Form von 3-MRGN (MRGN, multiresistent gramnegativ) in Deutschland mittlerweile relativ häufig sind: Escherichia (E.) coli, Klebsiella (K.) pneumoniae und Pseudomonas (P.) aeruginosa finden sich bei 6,6–9,8 % der Fälle auf Normalstationen, bei 11,5–13,4 % auf Intensivstationen und bei 3,2–7,1 % ambulant. Fälle mit 4-MRGN-Bakterien sind bisher selten: Sie kommen bei < 0,1–3,2 % der Fälle auf Normalstationen, bei < 0,1–7,7 % auf Intensivstationen und bei < 0,1–1,5 % ambulant vor. Die Raten bei Acinetobacter (A.) baumannii liegen etwas höher, bei niedrigeren Gesamtzahlen (1). Vor allem in südosteuropäischen Ländern hat in den letzten Jahren die Zahl der 3-MRGN- und 4-MRGN-Fälle zugenommen, was nun auch aufgrund der höheren internationalen Mobilität für Deutschland befürchtet wird.

Infektionen durch 4-MRGN-Erreger sind vor allem Harnwegsinfektionen, nosokomiale Pneumonien, Gewebs-/Weichteilinfektionen, intraabdominale Infektionen sowie Blutstrominfektionen. Die Therapie ist komplex und derzeit wenig standardisiert. Wir stellen die aktuelle Datenlage in der medizinischen Fachliteratur dar: Welche Therapieoptionen gibt es, und wie gut ist die jeweilige Evidenz?

Methode

Es wurde eine selektive Recherche in PubMed durchgeführt und weiterführende Literatur herangezogen.

Diagnostik

Die Hygieneklassifizierung in 3- und 4-MRGN-Erreger nach Vorgaben der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) erfolgt sowohl bei Enterobacteriaceae (vor allem E. coli und K. pneumoniae) als auch bei den Nonfermentern P. aeruginosa und A. baumannii nach Antibiogramm, anhand der vier Antibiotika(-Gruppen) Fluorchinolone, Piperacillin(/Tazobactam), Cephalosporine der dritten Generation und Carbapeneme; diese sind die wichtigsten Antibiotika gegen gramnegative „Problemkeime“. 4-MRGN haben Resistenzen bei allen vier Gruppen, 3-MRGN bei drei und 2-MRGN NeoPäd bei zwei (letztere Kategorie gilt nur für neonatologische oder pädiatrische Patienten) (2).

4-MRGN-Enterobacteriaceae entstehen meist aus 3-MRGN-Stämmen (Extended-Spectrum Beta-Lactamasen [ESBL] und/oder AmpC-Beta-Laktamasen [mit Chinolonresistenz]) durch Erwerb einer Carbapenemase. Die in Deutschland dominierenden Carbapenemasen sind vor allem OXA-48 (Oxacillinase), KPC-2 und -3 (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), VIM-1 (Verona Integron-encoded Metallo-Beta-Laktamase) und NDM-1 (New Delhi Metallo-Beta-Laktamase). Carbapenemasen werden ebenso bei A. baumannii, weniger jedoch bei P. aeruginosa gefunden (3). Die hierzulande häufigen Carbapenemasen von Enterobacteriaceae lassen sich heutzutage mittels Molekulardiagnostik einfach, schnell und effizient sowohl bei kultivierten Bakterien als auch in Patientenproben nachweisen. In jüngster Zeit sind Systeme auf den Markt gekommen, die Carbapenemasen auch in Blutkulturen nachweisen können. Vor allem bei anamnestisch dringendem Verdacht auf schwere Infektionen mit einem 4-MRGN-Keim sollte erwogen werden, solche Testsysteme anzuwenden, um gegebenenfalls hygienische und therapeutische Maßnahmen anzupassen. Molekulare Schnellnachweise dieser Art werden vermutlich zunehmend Einzug in den klinischen Alltag finden; allerdings sind Interpretation der Ergebnisse und subsequente Therapieanpassung nicht einfach. Als Risikofaktoren für die Kolonisation mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (CRE) nennt das European Centre for Disease Prevention and Control:

  • Kranken­haus­auf­enthalt (mindestens 1 Nacht) in den vergangenen 12 Monaten
  • Dialyseabhängigkeit oder Chemotherapie in den vergangenen 12 Monaten
  • bekannte vorherige CRE-Trägerschaft
  • epidemiologische Verbindung zu einem CRE-kolonisierten Patienten.

Bei jedem dieser Risikofaktoren wird eine präventive Isolierung des Patienten empfohlen, bis ein negatives Screening-Ergebnis vorliegt (4).

Weitere bekannte Risikofaktoren sind lokale Prävalenz, Ausbruchssituation, Alter, Diabetes mellitus, Charlson-Index > 3, Intensivaufenthalt, invasive Prozeduren, Behandlung mit Cephalosporinen, Fluorchinolonen oder Carbapenemen (5). Aufgrund der Häufigkeit vieler dieser Faktoren wären flächendeckende präventive Isolationsmaßnahmen in Deutschland schwer umzusetzen. Das RKI empfiehlt die präventive Isolierung bei Verdacht auf 4-MRGN-Trägerschaft nach potenziellem Kontakt mit dem Gesundheitssystem in Hochendemie-Ländern oder mit bekannten Trägern (2). Kritisch ist vor allem die Zeit nach dem Anlegen einer Bakterienkultur bis zum Befund (mindestens 24 Stunden). Molekulare Schnelltests können dieses Zeitfenster jedoch deutlich kürzen.

Behandlungsoptionen

3-MRGN-Bakterien

3-MRGN-Enterobacteriaceae sind sensibel gegenüber Carbapenemen (Mittel der Wahl für schwere Infektionen). Je nach Lokalisation und Schweregrad der Infektionen können bei sensibler Austestung auch Präparate wie Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Nitrofurantoin, Fosfomycin, Aminoglykoside und gegebenenfalls sogar Tetrazykline zum Einsatz kommen. Bei Nonfermentern ist die Situation komplexer und vom Antibiogramm abhängig.

4-MRGN-Bakterien

4-MRGN-Enterobacteriaceae sind in Deutschland bisher rar, jedoch potenziell mit einer hohen Mortalität assoziiert (Bakteriämie zu 32,1 %, nosokomiale Pneumonie zu 33,3 %, ventilatorassoziierte Pneumonie zu 35,0 % und schwerer Harnwegsinfekt/akute Pyelonephritis zu 17,3 % [e3]). In Deutschland sind es vor allem K. pneumoniae mit Carbapenemeasen wie OXA-48, KPC-2, KPC-3 sowie E. coli und Enterobacter spp. Sie sind resistent gegenüber Carbapenemen, Piperacillin/Tazobactam, Drittgenerations-Cephalosporinen und meistens gegen Chinolone. Aufgrund einer (weitgehenden) Panresistenz werden sie bei schweren systemischen Infektionen gefürchtet. Folgende Antibiotika kommen prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage und werden bei 4-MRGN-Pathogenen häufig als einzig sensible Wirkstoffe getestet. Gegen alle kommen jedoch Resistenzen vor, sodass dringend die Therapie nach Antibiogramm empfohlen wird (Tabelle 1):

Antibiotika, die prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage kommen (adaptiert nach [36–40])
Antibiotika, die prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage kommen (adaptiert nach [36–40])
Tabelle 1
Antibiotika, die prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage kommen (adaptiert nach [36–40])

Colistin (Polymyxin E)

Ähnelt einem Detergenz; die Komplexität der Resistenztestung lässt eine Dunkelziffer resistenter Erreger vermuten (e4e7).

Aminoglykoside

Aminoglykoside haben eine exzellente Wirkung in den Harnwegen und bei Bakteriämie, jedoch eingeschränkte Gewebepenetration bei Weichteil- und abdominalen Infekten (6).

Tigecyclin

Tigecyclin ist ein bakteriostatisches Glycylcyclin mit guter Gewebepenetration, jedoch vergleichsweise niedrigen Serumspiegeln. Zwischenzeitlich nachgewiesene erhöhte Mortalitätsraten (bei ventilator-assoziierter Pneumonie mit Bakteriämie 50 % versus 7,7 % in der Vergleichsgruppe) lagen möglicherweise an einer Unterdosierung oder an ungünstigen Grenzen bei der Testung, sodass bei schweren Infektionen eine höhere Dosierung empfohlen wird (e8e13). P. aeruginosa gilt als resistent. In vitro zeigen manche A. baumannii Empfindlichkeit, jedoch fehlen klinische EUCAST-Grenzwerte (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (e14).

Fosfomycin (Epoxid)

Rasche Resistenzentwicklungen, insbesondere bei Monotherapie, sind problematisch (bei bis zu 18 %). Für P. aeruginosa und A. baumannii gibt es keine klinischen EUCAST-Grenzwerte. Gefährliche Nebenwirkungen der intravenösen Therapie sind vor allem Hypokaliämie, Hypernatriämie und Herzversagen (e15, e16).

Carbapeneme

Bei minimaler Hemmkonzentration (MHK) knapp im resistenten Bereich kann eine hohe Dosierung eventuell eine Restwirkung entfalten (e17, e18). Kontrovers diskutiert wird auch eine Doppel-Carbapenem-Therapie: Ein Carbapenem mit höherer Affinität (Ertapenem) bindet und verbraucht die Carbapenemasen des Erregers, sodass ein zweites Carbapenem bakterizide Wirkung entfalten kann.

Ceftazidim/Avibactam

Diese Neuzulassung wurde gegen bakterielle Resistenzen durch ESBL und Carbapenemasen entwickelt. Avibactam inhibiert Beta-Laktamasen der Ambler-Klassen A, C und teilweise D. In-vitro-Studien zeigten Effektivität bei Carbapenem-resistenten Enterobakterien mit KPC und OXA-48-Carbapenemasen (bis zu 98 %). Dies sind in Deutschland die häufigeren Typen bei Enterobacteriaceae, ein Teil der Erreger trägt jedoch Carbapenemasen des Typs B (VIM, NDM), die Avibactam nicht hemmt (e19e20). Ceftazidim/Avibactam wirkt auch gegen manche Carbapenem-resistente P. aeruginosa (e21). Fallberichte und limitierte Studien erscheinen vielversprechend, aber auch Resistenzentwicklung und Therapieversager wurden beschrieben (712).

Ceftolozan/Tazobactam

Ceftolozan/Tazobactam ist ebenso eine Neuzulassung. Ceftolozan weist eine erhöhte Wirksamkeit gegen P. aeruginosa auf. Es wird kombiniert mit Tazobactam, welches viele Klasse-A- und einige Klasse-C-Beta-Laktamasen hemmt. Die Kombination wirkt gut (MHK ≤ 2 mg/L) gegen viele Enterobacteriaceae (E. coli 97,7 %, K. pneumoniae 87,3 %), jedoch mit Schwächen bei multiresistenten (ESBL: E. coli 78,9 %, K. pneumoniae 63,6 %) (e22). Sie wirkt gegen P. aeruginosa, auch bei Resistenzen gegen Drittgenerations-Cephalosporine und/oder Carbapeneme (e21e23). Erste klinische Studien belegen Therapieerfolge (13). Für schwere, vor allem pulmonale Infekte ist möglicherweise eine höhere Dosis von zum Beispiel 3 × 2 g/L g nötig – dies bewegt sich zur Zeit noch außerhalb der Zulassung und wird aktuell in einer Phase-3-Studie untersucht (14, 15).

Kombinationstherapien

Kombinationstherapien versuchen synergistische Effekte auszunutzen, die bakterizide Wirkungen bei Wirkstoffkonzentrationen erzeugen, die für die einzelnen Antibiotika unterhalb der jeweiligen minimalen Hemmkonzentrationen liegen. Beispielsweise können zellwandzerstörende Antibiotika die Penetration anderer Antibiotika erleichtern und so deren MHK „virtuell“ senken. Wenn diese „gemeinsame“ MHK unter in vivo erreichbare Werte fällt, ist eine klinische Wirkung vorstellbar. In vitro lassen sich Synergismen unter anderem mittels Checkerboard-Tests und Time-kill-Kurven quantifizieren und sind für Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (vor allem K. pneumoniae), A. baumannii und P. aeruginosa gut belegt (16). Es gibt einige Studien über die Wirksamkeit dieser synergistischen Effekte in vivo, die jedoch größtenteils retrospektiv sind und erhebliche Limitationen haben (eTabelle 1).

Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
eTabelle 1
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])

Eine beobachtende Multicenter-Kohortenstudie über CRE-Blutstrominfektionen konnte weder einen statistisch signifikanten Vorteil durch Kombinationstherapie noch überhaupt durch in vitro aktive Antibiotikatherapie belegen. (17). Eine andere retrospektive Multicenter-Studie zeigte zwar die Überlegenheit einer in vitro aktiven Therapie gegenüber inadäquater Therapie (Hazard Ratio [HR: 0,45]; 95-%-Konfidenzintervall: [0,33; 0,62]), Kombinationstherapien waren jedoch nur in der stratifizierten Untergruppe mit hohem Mortalitäts-Score signifikant überlegen (Mortalität 48 % versus 62 %, p = 0,02) (18). Eine weitere retrospektive Multicenter-Studie zu CRE-Infektionen zeigte einen Trend für verbessertes Outcome bei Verwendung von mindestens zwei gegen den CRE-Indexkeim wirksamen Antibiotika (Odds Ratio [OR] klinische Heilung: 1,58 [0,78; 3,17]; OR 28-Tage-Mortalität: 0,62 [0,28; 1,37]) (19).

Kombination mit Tigecyclin

In einer Metaanalyse zur Wirksamkeit von Tigecyclin wurde eine Kombinationstherapie als vorteilhaft angesehen (Mortalität nach 30 Tagen: OR: 1,83 [1,07; 3,12]) sowie tendenziell ein Vorteil einer Hochdosistherapie (200 mg initial, danach 100 mg alle 12 h) verglichen mit der Standarddosis (100 mg initial, danach 50 mg alle 12 h): 30-Tage-Mortalität: OR: 2,25 [0,55; 9,24] (20).

Kombination mit Polymyxin

Eine Metaanalyse verglich Colistin-Monotherapie mit Colistin-Kombinationstherapien bei multiresistenten A.-baumannii-Infektionen. Sie zeigte zwar eine signifikant höhere mikrobiologische Eradikation in der Kombinationsgruppe (OR: 2,14 [1,48; 3,07]), jedoch spiegelte sich dieser Vorteil weder in der Mortalität (relatives Risiko [RR]: 0,93 [0,73; 1,17]), in der Intensivliegedauer noch in der Nephrotoxizität (OR: 1,13 [0,74; 1,73]) wider. Limitierend wirkte sich vor allem die große Heterogenität der verwendeten Antibiotika-Kombinationen aus (21). Eine Metaanalyse, die auch andere gramnegative Bakterien inkludierte, kam zu dem Ergebnis, dass Polymyxin-Monotherapie sowohl gegenüber einer Polymyxin-Kombination mit Carbapenem (nichtadjustiertes OR für Mortalität: 1,58 [1,03; 2,42]) als auch gegenüber Kombinationstherapien mit Tigecyclin, Aminoglykosiden oder Fosfomycin unterlegen war (nichtadjustiertes OR: 1,57 [1,06; 2,32]) (22). Eine dritte Metaanalyse über CRE-Infektionen zeigte ebenfalls eine Überlegenheit von Kombinationstherapien mit Polymyxin gegenüber Polymyxin-Monotherapie (OR für Mortalität: 0,36 [0,19; 0,68]) (23). Die beiden letztgenannten Metanalysen warnen jedoch aufgrund niedriger Datenqualität vor definitiven Schlüssen (vor allem Bias, Retrospektivität, fehlende Erreger-MHK). Eine weitere Metaanalyse konnte kein statistisch signifikantes Mortalitätsrisiko einer Colistin-Monotherapie gegenüber Kombinationen mit Carbapenem, Tigecyclin oder Aminoglykosiden feststellen. Lediglich die heterogene Subgruppe „gemischte Komparatoren“ war der Colistin-Monotherapie überlegen, ließ jedoch keine validen Schlüsse zu (24). Die einzigen randomisierten klinischen Studien verglichen Colistin mit Colistin plus Rifampicin – ohne statistisch signifikante Differenz bezüglich der Mortalität (OR: 1,06 [0,64; 1,76]).

Kombination mit Carbapenem

Eine retrospektive Multicenter-Studie zu Blutstrominfektionen durch Carbapenem-resistente K. pneumoniae (CrKp) zeigte einen protektiven Effekt für Kombinationstherapien mit einem Carbapenem (OR: 0,11 [0,03; 0,43]) (25). Eine andere Studie fand jedoch keinen Benefit durch Carbapenem-Kombinationstherapien. Dies wurde auf die hohe Rate an Isolaten mit hohen minimalen Hemmkonzentrationen gegen Meropenem zurückgeführt (86 % > 16µg/mL) (17). Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Fallstudie bestätigte, dass in vivo gemessene Antibiotika-Plasmakonzentrationen nicht ausreichten, um bei Isolaten mit Meropenem-MHK ≥ 256 mg/L in vitro einen synergistischen Effekt zu erzeugen. Allerdings legt die Studie nahe, dass mit der verwendeten hohen Dosierung von Meropenem (2 g alle 8 h, 3-Stunden-Dauerinfusion) Plasmaspiegel erreicht wurden, die gegen Isolate mit MHK bis 32 mg/L wirken könnten (e18).

Eine prospektive Studie für A. baumannii BSI („bloodstream infection“) stellte einen Benefit von Carbapenem plus Colistin gegenüber Tigecyclin plus Colistin fest (HR 14-Tages-Mortalität: 6,93 [1,61; 29,78]) – bei Isolaten mit Tigecyclin MHK > 2 mg/L (26).

Kombination zweier Carbapeneme

Unkontrollierte Studien an Fallserien legen nahe, dass Doppel-Carbapenem-Therapien (Ertapenem plus prolongiert infundiert Meropenem oder Doripenem) bei CrKp-Infektionen erfolgreich sein können (klinische Heilung 39–77,8 %) (27, 28). Die Assoziation des klinischen Erfolgs mit der Synergismus-Testung in vitro könnte hierbei wichtige Informationen liefern (29).

Eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit guter Dokumentation der Therapieschemata berechnet eine statistisch signifikant erhöhte Mortalität für Patienten mit Kombinationstherapien ohne Carbapenem gegenüber Patienten mit Doppel-Carbapenem-Therapie (47,9 % versus 29,2 %, p = 0,04), klinische und mikrobiologische Heilung waren jedoch nicht statistisch signifikant unterschiedlich (30). In einer kleinen retrospektiven Studie wurde in vitro demonstriert, dass Colistin als Zusatz zu Ertapenem und Meropenem zusätzliche Bakterizidie vor allem in den ersten Stunden erwirkt, in vivo war jedoch kein signifikanter Unterschied erkennbar (31).

Diskussion

In-vitro-Studien, Fallberichte und retrospektive Analysen zeigen vielversprechende Effekte durch Kombinationstherapien, vor allem für Colistin mit anderen Substanzklassen, ebenso für die Kombination von Ertapenem mit einem zweiten Carbapenem. Die klinische Wirksamkeit solcher Ansätze ist bisher jedoch nicht sicher bewiesen. Folgende Hauptlimitationen erschweren eine Interpretation:

  • Bakterielle Resistenz wird in vielen Studien unzureichend spezifiziert. Die Grenzwerte, ab denen Isolate als „resistent“ klassifiziert werden, sind in verschiedenen internationalen Standards different. So kann ein Isolat nach CLSI-Standard (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute) als „resistent“ und nach EUCAST-Standard als „intermediär“ bewertet werden. „Intermediär“ beinhaltet per definitionem, dass ein Therapieerfolg bei höherer Dosierung möglich ist. Die Vergleichbarkeit verschiedener Studien erfordert daher die MHK der beteiligten Erreger für alle beteiligten Antibiotika, idealerweise zusätzlich Detektion der Resistenzmechanismen.
  • Retrospektivität
  • Heterogenität der verwendeten Therapieschemata: In vielen Studien werden unterschiedlichste Antibiotika-Kombinationen in jeweils kleiner Fallzahl verwendet, und auch bei Studien mit klar definierten Hauptkomparatoren sind häufig heterogene antibiotische „Begleitmedikationen“ zu finden.

Es gibt Hinweise auf Vorteile von Kombinationstherapien in manchen Konstellationen. Einige Studien sprechen dafür, dass Colistin besser in Kombination mit einem weiteren Antibiotikum gegeben werden sollte. Dies ist allerdings umstritten, und es bleibt unklar, welches Präparat bei welchem Antibiogramm den besten Kombinationspartner darstellt.

Ebenso unsicher ist der Benefit durch ein Add-on von Carbapenem (bei resistenter Testung) in einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen Substanzklassen. Für den Vorteil von Kombinationstherapien mit Doppel-Carbapenem mit anderen Antibiotika gibt es bisher Hinweise aus retrospektiven Studien, die jedoch aufgrund der verschiedenen Limitationen keine sichere Evidenz bieten.

Eine der wenigen randomisierten klinischen Studien zu Kombinationstherapien zeigte keinen zusätzlichen Mortalitätsbenefit durch Rifampicin in Kombination mit Colistin bei A.-baumannii-Infektionen – trotz vorheriger vielversprechender In-vitro-Ergebnisse (32). Daher sollten die verschiedenen durch Experimentalstudien, Fallberichte und retrospektive Studien generierten Hypothesen in prospektiven, randomisierten Studien überprüft werden. Hierbei müssen Erreger per MHK-Messung klar definiert sein, die verabreichten Antibiotika-Schemata müssen stringent definiert und in der Auswertung mit den Antibiogrammen assoziiert werden. Zwei prospektive, randomisierte klinische Studien (Colistin versus Colistin plus Meropenem) laufen bereits (33, 34). Zusätzlich sollten Antibiotika-Spiegel per Drug-Monitoring erhoben werden. So ließe sich klinische Effektivität reliabel quantifizieren und Therapieversagen auf pharmakokinetische, -dynamische oder bakterielle Ursachen zurückführen. Für synergistische Ansätze müssen die Indexkeime entsprechend getestet und der Behandlungserfolg muss mit der Synergismus-Testung korreliert werden.

Neue Antibiotika in klinischen Studien

Neue Antibiotika wurden in den letzten Jahren primär mit dem Ziel entwickelt worden, bakterielle Resistenzen zu überwinden. eTabelle 2 gibt einen Überblick über Substanzen in den Phasen 2–4 der klinischen Entwicklung.

Antibiotika in klinischer Erprobung
Antibiotika in klinischer Erprobung
eTabelle 2
Antibiotika in klinischer Erprobung

Multidisziplinäre Individualtherapie

Die Heterogenität von Erregereigenschaften (verschiedene Spezies, unterschiedlichste Resistenzprofile), die auf Patienten mit diversen Begleitfaktoren trifft, gepaart mit der Komplexität von Pharmakokinetik, -dynamik und -interaktion erschwert allgemeine Therapieempfehlungen. Es gibt zwar seit jüngstem Empfehlungen in Form einer S2k-Leitlinie, die jedoch auf das Fehlen guter Daten durch randomisierte klinische Studien hinweist (35). Daher sollten Patienten- und keim-spezifische Aspekte individuell abgewogen werden. Die Autoren raten dazu, bei einer schweren Infektion mit Carbapenem-resistenten gramnegativen Erregern möglichst zwei oder mehr in vitro als sensibel getestete Antibiotika zu verwenden, unter Beachtung von Wirkspektrum, Wirkort, Indikation und Kontraindikationen. Dies kann auch ein Carbapenem beinhalten, wenn dieses als intermediär getestet wurde – in diesem Fall empfehlen wir, die angemessene Maximaldosis zu verwenden. Generell empfehlen die Autoren, die Therapie von Infektionen mit multiresistenten Erregern interdisziplinär in Kooperation mit Infektiologen, Mikrobiologen und klinischen Pharmakologen zu steuern. Dies kann im Rahmen von Antibiotic Stewardship (ABS) etabliert werden: Aufgabe des ABS-Teams ist dann, auf der Grundlage von klinischer Einschätzung (Schweregrad der Erkrankung, relevante Nebenerkrankungen), mikrobiologischer Wirksamkeit (MHK-Werte) und Pharmakodynamik und -kinetik die Antibiotikatherapie individuell an den Patienten anzupassen. Tabelle 2 gibt einen Überblick über mögliche Therapieoptionen bei bestimmten Erregern und Resistenzen.

Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Tabelle 2
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])

Interessenkonflikt
Prof. Wagenlehner erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Achaogen, Astra Zeneca, Bionorica, MSD, Rempex, Pfizer, Rosen-Pharma, Shionogi und Vifor. Für die Durchführung klinischer Studien erhielt er Honorare von den Firmen Achaogen, Astellas, Astra Zeneca, Bionorica, Calixa, Cerexa, Leo-Pharma, Merlion, MSD, Cubist, Rempex, Rosen-Pharma, Shionogi und Vifor.

Dr. Fritzenwanker wurden Reisekosten von der Firma Achaogen erstattet.

Dr. Imirzalioglu erhielt Vortragshonorare von der Firma Amplex Diagnostics.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 3. 2017, revidierte Fassung angenommen: 29. 3. 2018

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Trinad Chakraborty
Zentrum für medizinische Mikrobiologie
Koordinator DZIF Gießen-Marburg-Langen
Justus-Liebig Universität Gießen
35392 Gießen
trinad.chakraborty@mikrobio.med.uni-giessen.de

Zitierweise
Fritzenwanker M, Imirzalioglu C, Herold S, Wagenlehner FM,
Zimmer KP, ChakrabortyT: Treatment options for carbapenem-resistant gram-negative infections. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 345–52.
DOI: 10.3238/arztebl.2018.0345

►The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2018 oder über QR-Code

eTabellen:
www.aerzteblatt.de/18m0345 oder über QR-Code

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Antibiotika, die prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage kommen (adaptiert nach [36–40])
Antibiotika, die prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage kommen (adaptiert nach [36–40])
Tabelle 1
Antibiotika, die prinzipiell für die Therapie bei multiresistenten gramnegativen Erregern in Frage kommen (adaptiert nach [36–40])
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Tabelle 2
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
eTabelle 1
Überblick über mögliche Therapieoptionen nach Erregern und Resistenzen (adaptiert nach [e51])
Antibiotika in klinischer Erprobung
Antibiotika in klinischer Erprobung
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Avatar #589178
N. Ostendorf
am Mittwoch, 23. Mai 2018, 11:18

Geänderte Taxonomie

Die Enterobacteriaceae heissen nach der neuesten Nomenklatur Enterobacterales.

Siehe z. B. auf der Internetseite des NRZ für gramnegative Krankenhauserreger:
http://memiserf.medmikro.ruhr-uni-bochum.de/nrz/nrz_FAQs.html

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