ArchivDeutsches Ärzteblatt4/1996Hyperbarer Sauerstoff in der Strahlentherapie

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Hyperbarer Sauerstoff in der Strahlentherapie

Carl, M.

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LNSLNSLNSLNS Am 8. und 9. September 1995 hat im hyperbaren Sauerstoffbehandlungs(HBO)-Zentrum Düsseldorf-
Oberkassel unter Leitung von Dr. Ulrich M. Carl mit Unterstützung von Prof. Dr. Gerd Schmitt (beide: Klinik für Strahlentherapie der Universität Düsseldorf) ein internationales Symposium zum Einsatz der hyperbaren Sauerstoffbehandlung (HBO) in der Strahlentherapie stattgefunden. Es wurde hier einerseits die Modifikation der biologischen und molekularen Strahlenwirkung durch HBO mit ihren Vorteilen und Risiken diskutiert. Andererseits wurden das Wesen von unerwünschten Effekten einer Strahlentherapie und die Möglichkeit ihrer Behandlung mit HBO erörtert. Grundlegende physiologische Mechanismen waren ebenso Bestandteil der Diskussion wie alternative Methoden (zum Beispiel Carbogen/Nikotinamid).


Modifikation der Strahlenwirkung durch HBO
Wenngleich heutzutage in Vergessenheit geraten, liegt die erste klinische Anwendung von hyperbarem Sauerstoff in der Strahlenbehandlung von malignen Neoplasien mehr als 40 Jahre zurück. Grundlage der damaligen Versuche und klinischen Studien war die heute noch gültige Theorie, daß Sauerstoff die Wirkung ionisierender Strahlen in biologischen Geweben modifiziert und in Tumoren Areale unterschiedlicher Oxygenierung existieren können. Zwar konnte ein signifikanter therapeutischer Gewinn durch HBO nicht belegt werden, jedoch zeichnete sich ein Trend zugunsten der simultanen Behandlung mit HBO und Bestrahlung ab (S. Dische, Großbritannien, A. v. d. Kley, Niederlande).
Wie man heute weiß, stellt die physiologische Sauerstoffversorgung von Geweben ein großes Problem dar. Man hatte früher angenommen, daß die den Tumor umgebenden Normalgewebe maximal mit Sauerstoff gesättigt seien. Neuere Erkenntnisse belegen jedoch, daß auch in Normalgeweben eine relative Hypoxie vorliegen kann. Durch die Anwendung von HBO nimmt die Sauerstoffsättigung dieser Gewebe derart zu, daß auch hier die Strahlenempfindlichkeit steigt. Daher muß angenommen werden, daß unter Umständen der therapeutische Gewinn einer Strahlenbehandlung unter HBO-Bedingungen durch erhöhte Normalgewebsreaktionen zunichte gemacht werden kann.
Da HBO die Bildung von Sauerstoffradikalen unterstützt und somit für die Fixation von Strahlenschäden an der DNA von Tumoren und Normalgeweben mitverantwortlich ist, wird eine genaue Bestimmung der Sauerstoffkonzentration in Geweben notwendig (F. Steinberg, Essen, M. Molls, München, P. Vaupel, Mainz). Es wurde nachgewiesen, daß sich während einer Strahlenbehandlung der Sauerstoffpartialdruck im Tumor meßbar verändert (M. Molls, München).
Während bei Tumoren eine Erhöhung der Sauerstoffkonzentration erwünscht ist, kann dies bei Normalgeweben zur Erhöhung der Rate an Nebenwirkungen führen. Um den sensibilisierenden Effekt bei Tumoren zu erzielen, bedarf es der zeitgleichen Anwendung von perkutaner ionisierender Strahlung und HBO. Dabei ist ein absoluter Druck von mindestens drei bar notwendig (P. Vaupel, Mainz). Um diesen Überdruck physiologisch vertretbar auf- und abzubauen, ist ein Zeitbedarf von etwa einer Stunde erforderlich. Dieser Aufwand muß in Kombination mit kurativen Bestrahlungskonzepten für jede Fraktion, das heißt etwa 25- bis 30mal wiederholt werden. Selbst wenn nur ausgesuchte Tumorentitäten für eine derartige Behandlung in Frage kämen, so würden die Rüstzeiten die Kapazität der vorhandenen Strahlenkliniken überfordern.
Unverändert bestehen über die letzten 40 Jahre technische Probleme, eine derartige simultane Therapie durchzuführen. Kleine Ein-Personen-Sauerstoffdruckkammern müßten unter Berücksichtigung der Strahlengeometrie und -physik neu konstruiert werden. Eine reproduzierbare Lagerung der Patienten für eine Mehrfeldertechnik (zur Reduktion möglicher Nebenwirkungen) wäre außerordentlich schwierig. Außerdem wäre mit Ein-Personen-Kammern verbunden, daß die Akzeptanz bei den Patienten von der Platzangst überlagert sein könnte.


Nuklearmedizinische Tumorbehandlung und HBO
Ganz anders stellt sich die Situation bei der nuklearmedizinischen Tumorbehandlung dar. Mehrere Patienten können gleichzeitig in einer Großraumkammer nach Applikation des radioaktiven Nuklids behandelt werden. Bei entsprechender biologischer Halbwertzeit kann so die sensibilisierende Wirkung von HBO für die Ionisierung mit geringem Aufwand simultan erreicht werden. Positive Erfahrungen mit dieser Behandlungsform wurden für Rezidive von Stadium -IV- Neuroblastomen dargestellt. Am Academic Medical Centre der Universität Amsterdam hat sich in den letzten Jahren ein europäisches Zentrum für diese Tumorerkrankung ausgebildet. Entsprechend verfügen die Kollegen dort über große Erfahrungen. Die basale Behandlung besteht in der Applikation von [131J]-MIBG (m-Jodobenzylguanidin), einer radioaktiven Substanz, die sich selektiv an Neuroblastomzellen bindet. Durch Kombination von HBO und [131J]-MIBG konnten in einem Drittel der Fälle mit Neuroblastomrezidiven des Stadiums IV dauerhafte Stabilisierungen der Erkrankungen für mehr als 36 Monate beobachtet werden. Diese Untersuchung umfaßte 27 Patienten. Demgegenüber steht ein historisches Kollektiv (n = 36), bei dem nach [131J]-MIBG allein kein Patient länger als 36 Monate die Diagnose des Rezidivs überlebt hatte. Erklärt werden diese Ergebnisse unter anderem mit der Eigenschaft von HBO, durch vermehrte Radikalbildung die Strahleneffekte auf die DNA von Tumorzellen zu erhöhen. Entsprechende klinische Studien, bei denen ein Kontrollarm ohne HBO angesetzt wird, sind daher ethisch kaum noch zu vertreten (B. Kipp, A. v. d. Kley, Niederlande).
Die Radiojodbehandlung von Schildrüsentumoren und ihren Metastasen sowie die Jodseed-Behandlung von Prostatatumoren könnte eine sinnvolle Ausweitung der Indikationsspektren darstellen. Gemeinsam ist all diesen Behandlungsformen, daß im Gegensatz zur perkutanen Strahlentherapie die Ionisationsquellen relativ spezifisch an den Tumor gebracht werden können, so daß eine gleichzeitige Sensibilisierung von Normalgeweben unbedeutend wird.
Auch ist die Afterloading-Therapie unter HBO-Bedingungen technisch relativ einfach durchführbar. Wirtschaftlichkeitsberechnungen wären dabei eher an der Dosisrate zu orientieren. Bei Durchführung der Therapie mit HDR-Geräten, das heißt mit Geräten hoher Dosisleistung, ist der zeitliche HBO-Aufwand relativ groß.
Bereits bei mittlerer Dosisleistung würde die Kontaktzeit mehrere Stunden dauern, so daß der Rüstaufwand für HBO vernachlässigt werden kann. Auch hier gilt, ähnlich der nuklearmedizinischen Therapie, daß die mitbestrahlten Normalgewebe auf Grund des hohen Dosisgradienten lokal begrenzt werden können.
Alternativ wird die sensibilisierende Wirkung von Carbogen (95 Prozent O2 und 5 Prozent CO2) in Kombination mit Nikotinamid auf Experimentaltumoren (G. Stüben, Essen, H.-P. Beck-Bornholdt, Hamburg, S. Dische, Großbritannien) erörtert, weil diese Behandlung erheblich einfacher durchführbar ist und ebenfalls zu einem erhöhten Sauerstoffpartialdruck im Tumor führt. Der Anstieg des Sauerstoffgehalts ist bei der Behandlung mit HBO deutlich höher als bei der Behandlung mit Carbogen und Nikotinamid (Faktor 3 bis 4). Auch bei letzterer Behandlungsform ist noch nicht geklärt, ob synergistische Effekte bei Normalgeweben den therapeutischen Gewinn mindern (H.-P. Beck-Bornholdt, Hamburg).
Weiterer wissenschaftlicher Aufwand ist also sinnvoll und notwendig, um die Indikationsspektren und die Nutzen-/Risikobeurteilung der simultanen HBO und Strahlenbehandlung zu optimieren.


Therapie von Nebenwirkungen einer Strahlentherapie
Die Strahlenbiologen teilen im wesentlichen Nebenwirkungen bei Normalgewebe in frühe und späte Effekte ein. Grundsätzlich treten diese nur im durchstrahlten Gewebe auf.
Zu den frühen Nebenwirkungen rechnet man zum Beispiel Hautreaktionen, Schluckbeschwerden, Durchfälle. Diese treten in der Regel zwei bis vier Wochen nach Therapiebeginn, also noch während der Strahlentherapie, auf und lassen so noch gewisse Steuerungen durch Änderung des Therapiekonzeptes zu. Es wurde über Erfahrungen am Academic Medical Centre der Universität Amsterdam berichtet, daß eine HBO-Therapie eine wirksame adjuvante Maßnahme darstellt (A. v. d. Kley, Niederlande). Da mehrere Stunden zwischen HBOBehandlung und Bestrahlung liegen, unterbleibt der sensibilisierende Effekt. Unter hyperbarer Oxygenierung werden Mechanismen induziert, die die Reparatur von entstandenen Zell- und Gewebedefekten begünstigen. Nachgewiesen sind erhöhte Makrophagenaktivitäten sowie ein erhöhter Stoffwechsel in Fibroblasten mit gesteigerter Kollagensynthese. Das bestrahlte Gewebe ist in seiner Reaktion auf HBO mit einer schlecht heilenden Wunde vergleichbar. Die Intensität der Nebenwirkungen wird vermindert, und entstandene Defekte heilen deutlich schneller ab. In der Chirurgie ist die HBO-Therapie bereits seit längerem ein etabliertes Verfahren bei der Versorgung von Problemwunden.
Den späten Nebenwirkungen liegen physiologisch grundsätzlich Gewebsnekrosen mit bindegewebigem oder narbigem Umbau von Organen/Organteilen zugrunde. Diese können bis zu Jahren nach Abschluß der Strahlenbehandlung eintreten. Neueren Auffassungen zufolge liegt diesem Effekt neben der direkten radiogenen Schädigung der Zellen eine grundlegende Störung der Gefäßversorgung der betroffenen Gewebe zugrunde. Als pathogenetische Ursache werden Intimaläsionen und Mikrothrombenbildungen in bestrahlten Gefäßen angesehen. Zellen werden so durch chronische Sauerstoffunterversorgung in ihrer Stoffwechselaktivität gestört. In der Folge können sie nekrotisch werden. Hyperbare Oxygenierung erhöht nachgewiesenermaßen die Neovaskularisierungsrate.
Für die Osteoradionekrose, insbesondere nach Bestrahlungen im Mund-, Kiefer- und HNO-Bereich, ist die HBO-Therapie inzwischen eine weitgehend anerkannte Methode. Sie beruht auf der Erkenntnis, daß es unter HBO-Therapie zur deutlich erhöhten Aktivität von Osteoblasten und -klasten im hypoxischen Knochen kommt. Weiterhin kommt es zur massiv erhöhten Gefäßeinsprossung und somit dauerhaft verbesserten Versorgungslage im betroffenen Knochengewebe. Hinzu kommt, daß Knochengewebe auch bei bereits ausgeprägten Defekten über die Fähigkeit verfügen, den Knochen wieder in seiner ursprünglichen Form zu regenerieren.
Bei radiogen induzierten Rükkenmarksschäden wird berichtet, daß die Schwere der neurogenen Schädigung durch eine rechtzeitige HBO-Behandlung vermindert werden kann. Diese muß spätestens dann einsetzen, wenn sich erste neurologische Hinweise ergeben. Zu dem Zeitpunkt liegt bereits eine schwere Störung der Zellfunktion vor, die jedoch noch reversibel sein kann. Eine Besserung ist dann nicht zu erwarten, wenn das Gewebe bereits nekrotisch geworden ist (P. Sminia, Niederlande).
Zu dem Bereich Nebenwirkungen in der Strahlentherapie wurde in der abschließenden Diskussion festgestellt, daß Strahlentherapeuten oft nur die Inzidenz und Behandlung von frühen Nebenwirkungen beobachten. Obwohl viele Patienten regelmäßig zur strahlentherapeutischen Nachsorge kommen, sieht man dort relativ wenige chronische Nebenwirkungen einer Strahlenbehandlung. Der Strahlentherapeut kennt Osteoradionekrosen in Höhe von sieben und mehr Prozent vornehmlich aus der Literatur. Die meisten Autoren sind in chirurgischen Bereichen angesiedelt. Ursächlich könnte dies mit dem Zuweisungssystem zusammenhängen.
Andere späte und sehr späte (Jahre nach dem Abschluß der Therapie) Nebenwirkungen werden oft nicht als solche erkannt, so daß die Patienten nicht zunächst dem Strahlentherapeuten, sondern gleich der nächstfolgenden Fachdisziplin vorgestellt werden. Die Folge ist zweifach fatal, da der Strahlentherapeut sehr spät über die tatsächliche Toxizität seiner Therapie erfährt und ferner die ursächliche Beurteilung von Erkrankungen derart spät erfolgt, daß Schäden bereits irreversibel fixiert sein können. Mit der HBO-Therapie steht dem Strahlentherapeuten zukünftig ein hochpotentes adjuvantes Therapeutikum mit geringer Toxizität zur Verfügung.
(NB: Abstract-Bände des Symposiums sind beim Verfasser unentgeltlich zu bestellen.)

Dr. med. Ulrich M. Carl
Medizinische Einrichtungen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Klinik für radiologische Onkologie
Moorenstraße 5
40001 Düsseldorf

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