ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDermatologie 1/2018Malignes Melanom: Optionen für Patienten im fortgeschrittenen Stadium

Supplement: Perspektiven der Dermatologie

Malignes Melanom: Optionen für Patienten im fortgeschrittenen Stadium

Dtsch Arztebl 2018; 115(20-21): [4]; DOI: 10.3238/PersDerma.2018.05.21.01

Knispel, Sarah; Zimmer, Lisa; Ugurel, Selma; Roesch, Alexander; Kanaki, Theodora; Chorti, Eleftheria; Zaremba, Anne; Jockenhöfer, Finja; Schadendorf, Dirk; Livingstone, Elisabeth

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Der aktuelle Fokus der klinischen Forschung liegt auf der Kombination aus zielgerichteter Therapie und Immuntherapie. Ob die onkologische Effektivität dieser Medikationen den Einzeltherapieoptionen überlegen ist, muss sich noch zeigen.

Die oben gezeigte Grafik stammt aus der Präventionskampagne „Melanoma Monsters“ der Initiative „Mollie‘s Fund“. Foto: ©2018 Mollie Biggane Melanoma Foundation
Die oben gezeigte Grafik stammt aus der Präventionskampagne „Melanoma Monsters“ der Initiative „Mollie‘s Fund“. Foto: ©2018 Mollie Biggane Melanoma Foundation

Trotz gesundheitspolitischer Bemühungen unter anderem durch die Einführung des gesetzlichen Hautkrebsscreenings steigt die Inzidenz des schwarzen Hautkrebses in Deutschland (1). Als Ursache wird hauptsächlich das durch Sonnenexposition geprägte Freizeitverhalten der Menschen betrachtet. UV-Licht führt durch direkte DNA-Schäden in der Haut, aber auch durch Knock-out von Tumorsuppressorgenen und Immunsuppression zur Entstehung epithelialer und melanozytärer Hauttumoren wie des Melanoms.

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Eine Vielzahl somatischer Mutationen im mitogenaktivierten Proteinkinase-Signalweg (Grafik) spielen bei der Pathogenese des Melanoms eine Rolle und machen es zu einem Tumor mit heterogener genetischer Struktur. Von besonderer therapeutischer Bedeutung ist die BRAF-V600-Mutation, die in circa 40 % der Melanomzellen gefunden wird (2). Mit ihrer Entdeckung begann die Entwicklung mutationsspezifischer Inhibitoren beim Melanom und damit der Erfolg der zielgerichteten Therapie mit Kinaseinhibitoren (3).

Schematische Abbildung des MAPK-Signalweges und der Inhibition durch BRAF- und MEK-Inhibitoren
Schematische Abbildung des MAPK-Signalweges und der Inhibition durch BRAF- und MEK-Inhibitoren
Grafik
Schematische Abbildung des MAPK-Signalweges und der Inhibition durch BRAF- und MEK-Inhibitoren

Seit der Zulassung des ersten selektiven BRAF-Inhibitors Vemurafenib im Jahr 2012 gehören Kinaseinhibitoren in Europa zur Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem BRAF-mutierten Melanom. Der Erfolg der Therapie konnte durch die Kombination mit einem MEK-Inhibitor auf eine Ansprechrate (ORR) von circa 70 % gesteigert werden, das mediane Gesamtüberleben (OS) hat sich im Vergleich zu den historischen Daten von circa 6–9 Monaten verdreifacht beziehungsweise vervierfacht auf über 22 Monate (4, 5).

Der MAPK-Signalweg

Der MAPK-Signalweg (Grafik) spielt eine entscheidende Rolle für die Regulation des Zellwachstums. Negative Feedbackmechanismen verhindern eine übermäßige Aktivierung, aktivierende BRAF-Mutationen führen jedoch zur Abkopplung von den negativen Feedbackmechanismen und somit zum unkontrollierten Zellwachstum (3). Dies kann durch die Bindung von BRAF- und MEK-Inhibitoren gehemmt werden (6). Klinische Studien zeigten, dass die Hinzunahme eines MEK-Inhibitors das Auftreten sekundärer Resistenzen unter BRAF-Inhibition verzögert und die Wirksamkeit der Therapie erhöht (4, 79).

Die Ergebnisse haben dazu geführt, dass die Kombination aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor heute den Therapiestandard der zielgerichteten Therapie des BRAF-mutierten Melanoms darstellt. Zur Verfügung stehende Kombinationspartner sind Vemurafenib (Zelboraf®) und Cobimetinib (Cotellic®) sowie Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®). Eine dritte Kombination aus Encorafenib und Binimetinib hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, ist aber aktuell noch nicht zugelassen (10).

Zielgerichtete Therapeutika

Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib: Vemurafenib wurde 2012 von der EMA als erster selektiver BRAF-Inhibitor zugelassen, nachdem die Zulassungsstudie BRIM3 ein signifikant verbessertes OS der Patienten unter Vemurafenib verglichen mit Dacarbazin gezeigt hatte. Das mediane OS betrug für Vemurafenib 13,6 Monate (95-%-KI 12,0–15,4) versus 9,7 Monate für Dacarbazin (95-%-KI 7,9–12,8; Hazardrate [HR] 0,81; p = 0,03) (11).

In der Phase-3-Studie coBRIM wurde die Kombination aus Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib bei therapienaiven Patienten mit BRAF-Mutation untersucht (4). In den aktualiserten Effektivitätsdaten lag das mediane OS der Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib bei 22,3 Monaten versus 17,4 Monaten für die Monotherapie mit Vemurafenib (95-%-KI 0,55–0,90; HR 0,70; p = 0,005) mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 12,3 versus 7,2 Monaten (95-%-KI 0,46–0,72; HR 0,58; p < 0,0001) (Tabelle 1). Die ORR betrug 70 % für die Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib und 50 % für die Monotherapie (4). Insbesondere Patienten mit niedriger LDH profitieren von der MAPK-Inhibition (4).

Wirksamkeit der dualen MAPK-Inhibition, Phase-3-Studien
Wirksamkeit der dualen MAPK-Inhibition, Phase-3-Studien
Tabelle 1
Wirksamkeit der dualen MAPK-Inhibition, Phase-3-Studien

Dabrafenib und Trametinib: Eine randomisierte Phase-3-Studie bei therapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium III–IV mit BRAF-V600-Mutation untersuchte die Wirksamkeit von Dabrafenib im Vergleich zu Dacarbazin (Randomisierung 3:1) (12). Dabrafenib zeigte eine deutliche Überlegenheit sowohl bezüglich des PFS, das 5,1 Monate für Dabrafenib und 2,7 Monate für Dacarbazin betrug (95-%-KI 0,18–0,51; HR 0,3; p < 0,0001), als auch des OS (18,2 Monate für Dabrafenib und 15,6 Monate für Dacarbazin; 95-%-KI 0,25–1,48; HR 0,61) (12). Die ORR für Dabrafenib betrug circa 50 %.

Die Phase-3-Studie METRIC bei Patienten mit BRAF-Mutation zeigte eine moderate ORR von circa 10 % für die Monotherapie mit Trametinib und ein medianes PFS von 4,8 Monaten, verglichen mit 1,5 Monaten im Chemotherapiearm (95-%-KI 0,33–0,63; HR 0,45; p < 0,001) (13). Das mediane OS betrug 15,6 Monate im Trametinib-Arm und 11,3 Monate im Chemotherapie-Arm (95-%-KI 0,32–0,92; HR 0,54; p = 0,01). In Europa ist Trametinib als Monotherapie seit 2014 für das BRAF-mutierte Melanom zugelassen, sollte aber aufgrund der geringen Ansprechrate und kurzfristigen Ansprechdauer nicht als Monotherapie eingesetzt werden.

Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wurde in 2 großen Phase-3-Studien mit einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie verglichen (Vergleichsarm Dabrafenib in der COMBI-d-Studie, Vergleichsarm Vemurafenib in der COMBI-v-Studie) (14, 15). Sowohl in der COMBI-d- als auch in der COMBI-v-Studie konnte die Überlegenheit der Kombination eindrücklich bewiesen werden (Tabelle 1).

Die Kombinationstherapie führte zu einer erhöhten ORR von 70 %. In der COMBI-d-Studie lebten nach 2 Jahren noch 52 % der Patienten im Kombinationsarm versus 43 % im Monotherapiearm, nach 3 Jahren 44 % versus 32 % (14). Aktualisierte Daten der COMBI-v-Studie zeigten ähnliche Ergebnisse für das mediane PFS und OS (15).

Ein Langzeit-Update der COMBI-d-Studie untersuchte, welche Subgruppen besonders von der dualen MAPK-Inhibition profitierten. Patienten mit normaler LDH und weniger als 3 von der Metastasierung betroffenen Organsystemen (43 %, n = 172/423) profitierten am deutlichsten von der Therapie mit 3-Jahres-PFS-Raten von 38 %; 62 % der Patienten dieser Subgruppe lebten nach 3 Jahren noch.

Patienten, die vor Start der Therapie eine erhöhte LDH hatten oder bei denen mehr als 3 Organsysteme von der Metastasierung betroffen waren (35 %, n = 147/423), hatten dagegen nur eine 3-Jahres-PFS-Rate von 13 % und eine 3-Jahres-OS-Rate von 25 % (14).

Encorafenib und Binimetinib: Die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib wurde in der COLUMBUS-Studie untersucht (10). Hierbei handelt es sich um eine randomisierte Phase-3-Studie, die aus 2 Teilen besteht. In Part 1 mit 3 Behandlungsarmen wird die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Encorafenib, 450 mg 1-mal täglich, und Binimetinib, 45 mg 2-mal täglich, mit der Monotherapie aus Vemurafenib, 960 mg 2-mal täglich, beziehungsweise mit der Monotherapie mit Encorafenib, 300 mg täglich, verglichen (10). Im Part 2 wird die niedrigere Dosis von Encorafenib, 300 mg 2-mal täglich, plus Binimetinib, 45 mg 1-mal täglich, gegen die Monotherapie von Encorafenib 300 mg untersucht (16).

Das PFS für die Kombination aus Encorafenib 450 mg und Binimetinib 45 mg betrug 14,9 Monate, verglichen mit 7,3 Monaten für die Monotherapie mit Vemurafenib (95-%-KI 0,41–0,71; HR 0,54; p > 0,001) (Tabelle 1) bei einer ORR von 63 % für die Kombinationstherapie (10). Aktuell wurde eine Pressemitteilung versendet, in der ein medianes OS für die Kombination von Encorafenib 450 mg mit Binimetinib 45 mg von 33,6 Monaten mitgeteilt wurde. Eine offizielle Vorstellung der Überlebensdaten wird noch in diesem Jahr erfolgen.

MAPK-Inhibition als Adjuvans

Die Prognose von Patienten im Stadium I und II ist mit 5-Jahres-Überlebensraten von 98 % beziehungsweise 90 % sehr gut, und der Großteil der Patienten bleibt nach Primärresektion des Melanoms tumorfrei (17). Sind jedoch regionale Lymphknotenstationen betroffen oder liegen kutane/subkutane Metastasen vor, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit eines Tumorrezidivs nach Primärresektion der Tumormanifestationen, und ein signifikanter Anteil der Patienten stirbt im Laufe der Zeit am Fortschreiten der Tumorerkrankung (18, 19).

Die BRIM-8-Studie verglich die adjuvante Monotherapie mit Vemurafenib versus Placebo für Patienten mit malignem Melanom im Stadium IIC bis IIIB (Kohorte 1) sowie im Stadium IIIC (Kohorte 2) (20). Auch wenn die mit Vemurafenib behandelten Patienten ingesamt ein im Vergleich zum Placeboarm verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) hatten, musste die Studie als negativ bewertet werden, da sich kein signifikanter Vorteil für die Kohorte 2 (Stadium IIIC) zeigte, auf die die statistische Auswertung ausgerichtet war. Das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS) für Vemurafenib betrug 23,1 Monate versus 15,4 Monate im Placeboarm (95-%-KI 0,54–1,18; HR 0,8; p = 0,2598) (Tabelle 2). Die BRAF-Monotherapie wird daher keinen Stellenwert in der adjuvanten Therapie von Melanompatienten einnehmen.

Vemurafenib in adjuvanter Situation
Vemurafenib in adjuvanter Situation
Tabelle 2
Vemurafenib in adjuvanter Situation

Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wurde in einer Phase-3-Studie (COMBI-ad) untersucht (21). Insgesamt 870 Patienten mit BRAF-V600E- oder -V600K-mutiertem Melanom im Stadium IIIA (Durchmesser der Metastasierung im Sentinel mind. 1 mm) bis IIIC erhielten für maximal 1 Jahr entweder eine Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib oder Placebo. Die Überlegenheit der Kombinationstherapie konnte durch signifikant niedrigere Rezidivraten von 37 % im Kombinationsarm versus 57 % im Placeboarm gezeigt werden (Tabelle 3) (21). Das rezidivfreie Überleben (RFS) betrug für Patienten, die die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib erhielten, 88 % nach 1 Jahr im Vergleich zu 56 % für Patienten im Placeboarm.

Dabrafenib und Trametinib in adjuvanter Situation (Follow-up 2,8 Jahre)
Dabrafenib und Trametinib in adjuvanter Situation (Follow-up 2,8 Jahre)
Tabelle 3
Dabrafenib und Trametinib in adjuvanter Situation (Follow-up 2,8 Jahre)

Trotz des Therapieendes nach 1 Jahr hielt der Vorteil auch nach 2 und 3 Jahren an (nach 2 Jahren 67 vs. 44 %, nach 3 Jahren 58 vs. 39 %; 95-%-KI 0,39–0,58; HR 0,47; p < 0,001). Bei einer medianen Beobachtungszeit von 2,8 Jahren zeigte sich zudem ein signifikant besseres Überleben: Im Kombinationsarm traten 60 Todesfälle auf (14 %), während im Placeboarm 93 Patienten starben (22 %).

Das OS betrug nach 1 Jahr 97 versus 94 %, nach 2 Jahren 91 versus 83 % und nach 3 Jahren 86 versus 77 % (95-%-KI 0,42–0,79; HR 0,57; p = 0,0006) (Tabelle 3) (21). Mit einer Zulassung der Kombinationstherapie in der adjuvanten Situation wird noch für Sommer 2018 gerechnet.

Kombination von MAPK-Inhibitoren mit anderen Substanzklassen

Aktuell untersuchen mehrere klinische Studien die Kombination der zielgericheten Therapie mit einer Immuntherapie. Hierbei erhofft man sich, dass sich die positiven Effekte der Substanzen (hohe Ansprechraten der zielgerichteten Therapie und langanhaltendes Ansprechen der Immuntherapie) addieren.

Während eine Phase-1-Studie zur Kombination aus der CTLA-4-Blockade mit Ipilimumab in Kombination mit BRAF- ± MEK-Inhibition aufgrund hoher Lebertoxizitäten und schwerer Fälle von immuntherapiebedingter Kolitis beendet werden musste (NCT01767454) (22), zeigt die Kombination aus PD-1-Blockade und zielgerichteter Therapie bisher ein verträglicheres Nebenwirkungsprofil.

Die Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab zeigte Ansprechraten von 85,3 % (95-%-KI 65,7–92,3) und ein handhabbares Nebenwirkungsprofil mit 15 Patienten (44,1 %), die in der Phase-1b-Studie, Grad 3/4, Nebenwirkungen entwickelten (23). Die Phase-3-Studie Trilogy (NCT02908672) wird die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Dreifachkombination weiter untersuchen.

Dabrafenib und Trametinib in Kombination mit Pembrolizumab für BRAF-mutierte Melanompatienten werden in der KEYNOTE-022-Studie (NCT02130466) untersucht. Erste Ergebnisse der Phase-1-Studie an 15 Patienten zeigten Grad-3-bis-4-Nebenwirkungen bei 73 % der Patienten, die die Dreifachkombination erhielten, und eine Gesamtansprechrate von 67 % (23). In der COMBI-i-Studie (NCT02967692) wird der Anti-PD-1-Antikörper PDR001 in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib getestet, während die IMMU-Target-Studie die Dreifachkombinaton aus Encorafenib und Binimetinib plus Pembrolizumab untersuchen wird (NCT02902042).

Zudem werden sequenzielle Therapiestrategien mit Wechsel zwischen zielgerichteter und Immuntherapie untersucht. In einer 2-armigen Phase-3-Studie (ECOG-ACRIN SWITCH) wechseln Patienten, die mit der zielgerichteten Therapie aus Dabrafenib und Trametinib begonnen haben, bei Progress in den Kombinationsimmuntherapiearm aus Ipilimumab plus Nivolumab und umgekehrt (NCT02224781).

Die SECOMBIT-Studie vergleicht verschiedene Therapiesequenzen und beinhaltet einen Behandlungsarm, in dem Patienten nach Induktionstherapie mit zielgerichteter Therapie nach 8 Wochen auch bei primärem Ansprechen auf Ipilimumab und Nivolumab umgestellt werden (NCT02631447).

Die ImmunoCobiVem-Studie untersucht, ob eine frühe Umstellung von zielgerichteter Therapie (Cobimetinib und Vemurafenib) auf eine Immuntherapie (Atezolizumab) nach 12 Wochen unabhängig vom Progress einen Vorteil gegenüber der kontinuierlichen Therapie mit Cobimetinib und Vemurafenib und einer Umstellung erst bei Progress bietet (NCT02902029).

Für BRAF-Wildtyp-Melanome vergleicht eine Phase-3-Studie (IMspire 170, NCT03273153) die Kombination aus Cobimetinib mit Atezolizumab mit der Monotherapie mit Pembrolizumab. Ergebnisse der Phase-Ib dieser Studie zeigten ein Ansprechen bei 50 % der Patienten (BRAF WT, n = 10) mit einem medianen PFS von 15,7 Monaten (24). Die Tyrosinkinase-Inhibition soll zu immunologischen Veränderungen im Tumor und Tumormikromilieu führen, durch die das Ansprechen auf die Immuntherapie verbessert wird.

Nebenwirkungsprofil der zielgerichteten Therapeutika

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der zielgerichteten Therapie entstehen vor allem durch Interaktionen mit dem MAPK-Signalweg. Im Gegensatz zur Immuntherapie, bei der die Kombination aus 2 Antikörpern zu additivem Auftreten von Nebenwirkungen führt (25), ist dies bei zielgerichteten Therapien nicht grundsätzlich der Fall (26).

Dennoch entwickelt fast jeder Patient unter der Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitor eine unerwünschte Nebenwirkung (Tabelle 4). Meist handelt es sich um leicht- bis mittelgradige Nebenwirkungen, zum Teil sind jedoch schwergradige Nebenwirkungen zu beobachten, die eine Dosisanpassung oder das dauerhafte Absetzen der Therapie erfordern. In der Regel findet man in den ersten 6 Therapiemonaten die höchsten Nebenwirkungsraten, im weiteren Verlauf nehmen diese ab (27). Die Kombinationstherapien wurden klinisch nicht gegeneinander getestet, sodass die Prozentangaben für das Auftreten von Nebenwirkungen nicht direkt miteinander vergleichbar sind und nur als Anhalt dienen können.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Tabelle 4
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Zu den unter allen Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibition auftretenden Nebenwirkungen zählen Arzneimittelexantheme, die vor allem makulopapulös (Abbildung 1) als auch akneiform (Abbildung 2) sein können. Die Häufigkeit von Arzneimittelexanthemen jedes Schweregrads liegt zwischen 13 % für Encorafenib und Binimetinib und 73 % für Cobimetinib und Vemurafenib (4, 8, 10, 27).

Makulopapulöses Exanthem kurz nach Beginn der dualen MAPK-Inhibition
Makulopapulöses Exanthem kurz nach Beginn der dualen MAPK-Inhibition
Abbildung 1
Makulopapulöses Exanthem kurz nach Beginn der dualen MAPK-Inhibition
Akneiformes Exanthem im Dekolletébereich eines eines 19-jährigen Patienten unter dualer MAPK-Inhibition.
Akneiformes Exanthem im Dekolletébereich eines eines 19-jährigen Patienten unter dualer MAPK-Inhibition.
Abbildung 2
Akneiformes Exanthem im Dekolletébereich eines eines 19-jährigen Patienten unter dualer MAPK-Inhibition.

Arthralgien treten ebenfalls unter allen Kombi-nationen in einer Häufigkeit von 12 % (Dabrafenib und Trametinib) bis 38 % (Vemurafenib und Cobimetinib) auf.

Unter konstitutionellen Nebenwirkungen wie Fatigue leiden 15–37 % der Patienten (15 % Encorafenib und Binimetinb bis 37 % Vemurafenib und Cobimetinib), und ein Großteil der Patienten entwickelt eine Pyrexie (9 % Encorafenib und Binimetinib bis 58 % Dabrafenib und Trametinib).

In den Monotherapiestudien war das Auftreten kutaner Neoplasien wie kutaner Plattenepithelkarzinome oder Keratoakanthome (ca. 10 %) sowie palmoplantarer Hyperproliferationen (Hand-Fuß-Syndrom) (28), die durch die Kombination mit MEK-Inhibitoren deutlich seltener auftreten, vermehrt aufgefallen.

Zu den charakteristischen Nebenwirkungen der MEK-Inhibition gehören vorwiegend milde bis mittelschwere akneiforme Exantheme (ca. 80 %) (Abbildung 2), Diarrhö (ca. 45 %), periphere Ödeme (ca. 29 %) und Bluthochdruck (13, 29).

Ophthalmologische Nebenwirkungen wie die seröse Retinopathie sowie der Retinalvenenverschluss und kardiologische Nebenwirkungen wie die Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion sind ebenso wie erhöhte Kreatinkinasewerte im Blut charakteristisch für die Therapie mit MEK-Inhibitoren (4). Während seröse Retinopathien häufig unter MEK-Inhibition auftreten, meist aber asymptomatisch verlaufen und sich rasch zurück-bilden, sind Retinalvenenverschlüsse sehr seltene Ereignisse.

Die Kombinationspartner unterscheiden sich in Bezug auf die Einnahmemodalitäten. Während bei Dabrafenib auf einen Abstand von 2 Stunden zwischen Nahrungsaufnahme und Tabletteneinnahme geachtet werden muss, kann Vemurafenib zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Encorafenib wird aufgrund der längeren Bindungszeit an BRAF nur 1-mal täglich eingenommen, dafür muss aber anders als bei Cobimetinib und Trametinib der MEK-Inhibitor Binimetinib 2-mal täglich eingenommen werden.

Im Gegensatz zu Trametinib und Binimetinib, die durchgehend eingenommen werden, wird bei Cobimetinib am Ende des Zyklus (Tag 22–28) pausiert.

Fazit

  • BRAF- und MEK-Inhibitoren haben sich als hocheffektive Wirkstoffgruppen und somit als Therapiestandard für Patienten mit BRAF-mutiertem malignen Melanom etabliert und stellen neben der Immuntherapie eine der beiden tragenden Säulen in der Behandlung des metastasierten Melanoms dar.
  • Die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibition führt anders als bei Immuntherapien oder Chemotherapien nicht zu einer Verschlechterung des Nebenwirkungsprofils und macht die zielgerichtete Kombinationstherapie zu einer gut verträglichen Therapie.
  • Behandelnde (Dermato-)Onkologen haben vorwiegend mit dem Management von Exanthemen, Pyrexie, Fatigue, gastrointestinalen Nebenwirkungen und Arthralgien umzugehen (27).
  • Vermutlich ab dem Sommer 2018 wird die Kombination von Dabrafenib und Trametinib auch in der adjuvanten Situation mit einer Therapiedauer von einem Jahr zugelassen.
  • Doch auch der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wird vermutlich relativ zeitgleich in der adjuvanten Situation eine Zulassung erhalten, sodass für den Patienten mit BRAF-Mutation 2 verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung stehen werden.
  • Der aktuelle Fokus der klinischen Forschung liegt auf der Kombination aus zielgerichteter Therapie und Immuntherapie und wird die Dermatoonkologie vor neue Herausforderungen im Nebenwirkungsmanagement stellen.
  • Es wird spannend sein, zu sehen, ob die onkologische Effektivität der Kombination aus zielgerichteter Therapie und Immuntherapie den Einzeltherapieoptionen überlegen ist.

DOI: 10.3238/PersDerma.2018.05.21.01

Dr. med. Sarah Knispel, Dr. med. Lisa Zimmer, Prof. Dr. med. Selma Ugurel, Univ.-Prof. Dr. med. Alexander Roesch, Theodora Kanaki, Eleftheria Chorti, Dr. med. Anne Zaremba, Dr. med. Finja Jockenhöfer, Univ.-Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Dr. med. Elisabeth Livingstone

Universitätsklinikum Essen, Klinik für Dermatologie und Allergologie

Interessenkonflikt: Dr. Knispel erhielt Reisekostenhilfe von den Firmen Bristol-Myers Squibb, Novartis und Amgen. Dr. Zimmer erhielt Beraterhonorare von Roche, MSD, BMS, Pierre Fabre und Novartis sowie Reisekostenhilfe von Amgen, BMS, Pierre Fabre, MSD und Novartis. Prof. Ugurel erhielt Forschungsgelder von medac, BMS, Beraterhonorare von BMS, MSD, Roche und Reisekostenhilfe von BMS, medac, MSD und Roche. Prof. Roesch erhielt Reisekostenhilfe und Beraterhonorare von Roche, TEVA, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Amgen und Novartis sowie Forschungsgelder von Novartis und Bristol-Myers Squibb. Frau Kanaki und Frau Chorti erhielten Reisekostenhilfe von Bristol-Myers Squibb, MSD SHARP & DOHME, Roche, Amgen und Novartis. Dr. Zaremba erhielt Reisekostenhilfe von Bristol-Myers Squibb und Novartis. Prof. Schadendorf erhielt Beraterhonorare von Roche, Novartis, MSD, BMS und Amgen. Dr. Livingstone erhielt Reisekostenhilfe von Amgen, BMS, Boehringer-Ingelheim, MSD und Novartis sowie Beraterhonorare von BMS, Boehringer-Ingelheim, Amgen, Roche, Novartis, MSD. Dr. Jockenhöfer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2018

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Makulopapulöses Exanthem kurz nach Beginn der dualen MAPK-Inhibition
Makulopapulöses Exanthem kurz nach Beginn der dualen MAPK-Inhibition
Abbildung 1
Makulopapulöses Exanthem kurz nach Beginn der dualen MAPK-Inhibition
Akneiformes Exanthem im Dekolletébereich eines eines 19-jährigen Patienten unter dualer MAPK-Inhibition.
Akneiformes Exanthem im Dekolletébereich eines eines 19-jährigen Patienten unter dualer MAPK-Inhibition.
Abbildung 2
Akneiformes Exanthem im Dekolletébereich eines eines 19-jährigen Patienten unter dualer MAPK-Inhibition.
Schematische Abbildung des MAPK-Signalweges und der Inhibition durch BRAF- und MEK-Inhibitoren
Schematische Abbildung des MAPK-Signalweges und der Inhibition durch BRAF- und MEK-Inhibitoren
Grafik
Schematische Abbildung des MAPK-Signalweges und der Inhibition durch BRAF- und MEK-Inhibitoren
Wirksamkeit der dualen MAPK-Inhibition, Phase-3-Studien
Wirksamkeit der dualen MAPK-Inhibition, Phase-3-Studien
Tabelle 1
Wirksamkeit der dualen MAPK-Inhibition, Phase-3-Studien
Vemurafenib in adjuvanter Situation
Vemurafenib in adjuvanter Situation
Tabelle 2
Vemurafenib in adjuvanter Situation
Dabrafenib und Trametinib in adjuvanter Situation (Follow-up 2,8 Jahre)
Dabrafenib und Trametinib in adjuvanter Situation (Follow-up 2,8 Jahre)
Tabelle 3
Dabrafenib und Trametinib in adjuvanter Situation (Follow-up 2,8 Jahre)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Tabelle 4
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
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