ArchivDeutsches Ärzteblatt22/2018Hepatologie: Erkrankungsinzidenz nimmt zu

MEDIZINREPORT

Hepatologie: Erkrankungsinzidenz nimmt zu

Dtsch Arztebl 2018; 115(22): A-1058 / B-888 / C-884

Warpakowski, Andrea

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Es gibt etwa 100 verschiedene Lebererkrankungen. Nach aktuellen Schätzungen sind in Deutschland etwa 5 Millionen Menschen davon betroffen. Viele hepatische Erkrankungen sind inzwischen aber im Frühstadium gut behandelbar.

Eine Fettleber beinhaltet eine mindestens 50%ige Leberzellverfettung mit Einlagerung von Fett (überwiegend Triglyzeride) in die Hepatozyten in Form von Fettvakuolen. Die Veränderungen sind bei Entfernung der auslösenden Noxe reversibel. Foto: Kateryna_Kon/stock.adobe.com
Eine Fettleber beinhaltet eine mindestens 50%ige Leberzellverfettung mit Einlagerung von Fett (überwiegend Triglyzeride) in die Hepatozyten in Form von Fettvakuolen. Die Veränderungen sind bei Entfernung der auslösenden Noxe reversibel. Foto: Kateryna_Kon/stock.adobe.com

Dank des enormen medikamentösen Fortschritts können mittlerweile fast alle Hepatitis-C-Patienten geheilt werden. Somit standen andere Lebererkrankungen im Fokus des Kongresses der European Association for the Study of the Liver (EASL) in Paris – wie Hepatitis B, nichtalkoholische Fettleber (NAFLD), nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom.

Seit 2013 hat sich die durch Lebererkrankungen hervorgerufene Krankheitslast in Europa nicht verbessert, wie der anlässlich des Kongresses veröffentlichte Bericht des HEPAHEALTH-Projekts der EASL belegt (1). Im Gegenteil: In den meisten Ländern steigt oder stagniert die Prävalenz von Lebererkrankungen, vor allem aber nimmt die Mortalität des hepatozellulären Karzinoms (HCC) zu. HEPAHEALTH analysiert die Daten zu Epidemiologie, Risikofaktoren, Morbidität und Mortalität von Lebererkrankungen in Europa und angrenzenden Regionen aus 35 Ländern, so auch aus Kasachstan, Russland und Usbekistan. Demnach liegt die HCC-Prävalenz in Deutschland, Österreich und der Schweiz pro 100 000 Einwohner im Bereich von 6,0–11,99; in Italien sogar bei mehr als 12 und die Zirrhose-Prävalenz in diesen Ländern im Bereich von 800–1 099.

Weniger Transplantationen dank moderner HCV-Therapie

Als Ursachen gelten der gestiegene Alkoholkonsum und die Zunahme der nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen. In Süd- und Osteuropa sind nach wie vor virale Hepatitiden Hauptursache für die Mortalität bei Lebererkrankungen. Auffallend ist, dass die meisten Patienten vor dem 65. Lebensjahr an den Folgen von Lebererkrankungen sterben.

Immer weniger Patienten mit einer chronischen Hepatitis C benötigen eine Lebertransplantation und wenn sie ein neues Organ erhalten, leben sie länger als zur Zeit der Interferon-Ära (2; Abstract LBP-021). Dieser medizinische Erfolg ist den modernen, direkt antiviral wirkenden Substanzen (direct antiviral agents, DAAs) zuzuschreiben, die bei allen HCV-Genotypen hochwirksam sind und gut vertragen werden. Ausgewertet wurden gut 36 000 Lebertransplantationen, die zwischen Januar 2007 und Juni 2017 im europäischen Lebertransplantationsregister dokumentiert sind. Indikationen waren Hepatitis B und C, alkoholische Lebererkrankung und NASH. Die 11 Jahre unterteilen sich in die

  • Interferon-(IFN-)Ära von 2007– 2010,
  • die Proteaseinhibitor-(PI-)Ära von 2011–2013 und
  • die Zweitgenerations-DAA-Ära von 2014–2017.

Der Anteil an HCV-assoziierten Lebertransplantationen nahm von 22, 8% in der IFN-Ära auf 10, 6% in der DAA-Ära ab, dabei war der geringere Bedarf bei HCV-Patienten mit dekompensierter Zirrhose (- 68, 8%) stärker ausgeprägt als bei HCV-Patienten mit einem HCC (-34,0 %). Auch das 3-Jahres-Überleben nach einer Lebertransplantation war in der DAA-Ära deutlich länger (76.9 %) als in der PI-Ära (70,0 %) und der IFN-Ära (65, 1%).

Der Anteil an Alkohol-assoziierter und Hepatitis-B-assoziierter Lebererkrankung bei den Lebertransplantationen zeigte im Verlauf der Beobachtungszeit keine Veränderung, aber der Anteil der Lebertransplantationen aufgrund einer NASH stieg kontinuierlich. Bei HCC-Patienten überholte Alkohol die Hepatitis C als Hauptgrund für eine Transplantation.

Auswertungen aus dem Deutschen Hepatitis-C-Register

Heutzutage sind ein Alkohol-, Cannabis- oder i.v.-Drogenkonsum sowie eine Opioidsubstitution kein Hindernis mehr für eine Heilung der Hepatitis C. In einer aktuellen Auswertung des Deutschen Hepatitis-C-Registers (DHC-R) von 7 747 Patienten waren 5 508 Patienten ohne Drogenanamnese (non-OST/NDU); 1 500 hatten früher oder aktuell Drogen konsumiert (non-OST/DU) und 739 nahmen an einem Opioidsubstitutionsprogramm (OST) teil (2; Abstract PS-036).

Unter den Substitutionspatienten waren Alkoholabusus und Cannabiskonsum häufiger als bei den non-OST/NDU-Patienten; und mehr Drogengebraucher kamen nach Ende der Therapie nicht wieder (lost to follow-up). Die Heilungsraten (sustained virological response, SVR) 12 Wochen nach Ende der Therapie (SVR12) unterschieden sich deshalb in der Intent-to-Treat-Analyse (OST 85 %, non-OST/DU 86 %, non-OST/NDU 91 %), nicht jedoch in der Per-Protokoll-Analyse (96 %, 94 %, 95 %).

Eine weitere Auswertung aus dem Register betraf die Wirksamkeit und Sicherheit des jüngsten DAA-Regimes Glecaprevir/Pibrentasvir (G/P). Diese Analyse spiegelt auch die Veränderung der Epidemiologie der HCV-Patienten in Deutschland wider (2; Abstract GS-007). Zwischen Juli 2017 und Februar 2018 wurden 638 Patienten mit G/P behandelt, von denen zum Zeitpunkt der Auswertung 96 Patienten die 12 Wochen nach Ende der Therapie erreicht haben – 93 Patienten (97 %) wurden von der Hepatitis C geheilt. 3 Patienten brachen die Therapie aus anderen Gründen als virologisches Versagen ab. Fast alle Patienten benötigten nur eine 8-wöchige Therapie und 100 % der therapienaiven Patienten ohne Zirrhose erreichten damit eine SVR12.

Mittlerweile sind im Hepatitis-C-Register nur noch 10 % der Patienten vorbehandelt und statt des früher vorherrschenden Genotyps 1b, der vor allem über Bluttransfusionen übertragen wurde, ist nunmehr der Genotyp 1a häufiger (17 % bzw. 34 %). „Spitzenreiter“ ist jetzt der Genotyp 3 (35 %), was am zunehmenden Anteil von HCV-Patienten mit früherem oder aktuellem i.v.-Drogengebrauch (26 %), bei denen Genotyp 1a und 3 vorherrschen, liegt.

Die Pipeline mit Substanzen, um die Therapie der chronischen Hepatitis B zu verbessern und eine Heilung herbeizuführen, ist gut gefüllt. Dazu gehören unter anderem Immunmodulatoren wie Toll-like Rezeptor-Agonisten, T-Zell-Transfers oder eine therapeutische Impfung, aber auch Inhibitoren der HBV-Genexpression und Kapsidinhibitoren – allerdings befinden sich die meisten Substanzen erst in früher klinischer Entwicklung. Unter den verfügbaren Nukleosidanaloga ist ein HBsAg-Verlust (der ideale Endpunkt) selten.

Chronische Hepatitis B: neue Daten zum Therapiestopp

Aber bei ausgewählten HBeAg-negativen Patienten kann die kontinuierliche Therapie mit einem Nukleosidanalogon gestoppt werden, um einen milden Schub („Flare“) mit nachfolgendem HBsAg-Verlust zu induzieren. Voraussetzungen sind jedoch eine dauerhaft supprimierte Virusvermehrung (HBV-DNA negativ) für mindestens 3 Jahre und keine Zirrhose. Dass ein Therapiestopp bei 22 % dieser Patienten zu einem HBsAg-Verlust führt, belegte die erste Auswertung einer spanischen prospektiven Studie mit bisher 23 Patienten (2; Abstract FRI-339).

Auch in einer griechischen prospektiven Studie führte der Therapiestopp nach einem Jahr bei 20 % der Patienten zu einem HBsAg-Verlust (2; Abstract PS-159). Die Wahrscheinlichkeit für diesen klinischen Endpunkt war höher bei niedrigen HBsAg-Werten im Serum zum Therapiestopp und höheren ALT- und IP-10-Werten einen Monat nach dem Stopp.

Eine andere Strategie mit einer zusätzlichen Interferongabe für 48 Wochen zur kontinuierlichen Nukleosidtherapie kann die Rate der HBsAg-Clearance auf 15 % erhöhen (2; Abstract LBP-008).

Prävalenz der Hepatitis E ist höher als gedacht

Lange galt eine Hepatitis E (HE) als Reisekrankheit, aber heutzutage ist klar, dass HE-Viren über den Verzehr von rohem Schweinefleisch übertragen werden kann – auch in Deutschland. Lebensgefährlich kann eine Hepatitis E nicht nur für immunsupprimierte, sondern auch immunkompetente Patienten werden, wie eine Studie der Universität Hamburg (UKE) und der Medizinischen Hochschule Hannover zeigt (2; Abstract PS-063 und Abstract SAT-329). Von 150 Patienten mit PCR-gesicherter HEV-Infektion, die zwischen Januar 2009 und Juni 2017 behandelt worden sind, waren 46 % immunkompetent und 54 % immunsupprimiert.

Von den immunkompetenten Patienten hatten sich 83 % außerhalb Europas auf Reisen infiziert, und bei 38 % lag eine autochthone HEV-Infektion vor. 9 Patienten mit autochthoner Infektion hatten eine vorbestehende Lebererkrankung, bei 2 von ihnen trat eine fulminante Hepatitis auf (Alanin-Aminotransferase/ALT > 6.635 IU/ml und INR > 2,5), bei 4 Patienten entwickelte sich eine schwere Hepatitis (ALT > 1.200 IU/ml und INR > 1,2). Beide Patienten mit der fulminanten Hepatitis starben an einem akut-auf-chronischem Leberversagen.

Von den 11 Patienten mit einer chronischen HEV-Infektion hatten 4 in den vorangegangenen 4 Monaten Bluttransfusionen erhalten. Als relevantes Risiko wurde vor allem die Plasmapherese mit oder ohne Rituximab zur Behandlung der Abstoßungsreaktion von soliden Organtransplantaten identifiziert. Seit Oktober 2016 werden im UKE daher alle Blutspender auf HEV getestet: Mit 0,1 % ist die Prävalenz höher als gedacht.

Dualer CCR2/CCR5-Antagonist verbessert Fibrosegrad

Auch die Pipeline für die Therapie von NAFLD und NASH ist gut gefüllt, fast alle Substanzen befinden sich jedoch erst in der Phase II. Entwickelt werden Wirkstoffe, die in den Insulin-, Lipid- oder Gallensäuremetabolismus eingreifen, sowie antiapoptotische, antifibrotische und anti-inflammtorische Substanzen. Zu letzeren gehört Cenicriviroc, ein neuer dualer CCR2/ CCR5-Antagonist. Er blockiert diese beiden Chemokin-Rezeptoren, die eine Rolle bei der Interaktion zwischen Inflammation und Leberfibrose spielen.

In der Phase-IIb-Studie CENTAUR wurden 298 Patienten mit histologisch gesicherter NASH (NAS ³ 4) und Leberfibrose Grad 1–3 entweder mit einmal täglich 150 mg Cenicriviroc oder Placebo behandelt (2; Abstract GS-002). Nach einem Jahr wurden die Patienten aus dem Placebo-Arm nach Randomisierung entweder mit Placebo weiterbehandelt oder auf Cenicriviroc umgesetzt. Nach 2 Jahren hatten 60 % der Patienten unter Verum und 30 % unter Placebo eine Verbesserung des Fibrosegrads um ³ 1, der Effekt war besonders deutlich bei einer F3-Fibrose zu Baseline. Auch Biomarker wie hs-CRP und Fibrinogen verbesserten sich unter Cenicriviroc. Die unerwünschten Ereignisse lagen auf Plazebo-Niveau. In einer Phase-III-Studie wird Cenicriviroc derzeit als Monotherapie und in Kombination mit einem Farnesoid-X-Rezeptor- (FXR-)Agonisten untersucht.

Aber nicht immer erfüllen die untersuchten Substanzen die in sie gesetzten Hoffnungen, wie eine Phase-II-Studie mit dem Toll-like-Rezeptor-(TLR-) 4-Antagonisten JKB-121zeigt (2; Abstract LBO-006). So hatte sich die quantitative MRT-Bildgebung der hepatischen Steatose (MRI-PDFF) bei NASH-Patienten in der Placebo-Gruppe im Vergleich zur Verum-Gruppe signifikant verbessert: 42% der Placebo-Patienten wiesen eine mindestens 30 %ige Reduktion des Leberfettgehaltes auf im Vergleich zu 12 % der Patienten mit 5 mg der Prüfsubstanz (p = 0,05) und 27 % mit 10 mg der Prüfsubstanz.

Ein überraschend hoher Anteil der Infektionen bei Patienten mit einer Leberzirrhose ist auf multiresistente (MDR) Bakterien zurückzuführen (2; Abstract GS-001). So konnten bei Zirrhosepatienten in Italien bei 34 % der Patienten MDR-Bakterien und bei 8 % extrem resistente (XDR) Bakterien nachgewiesen werden. In den USA hatten 18 % MDR-Bakterien, in Europa, Südamerika und Asien (außer Indien) lagen die Raten zwischen 29 % und 32 %, in Indien sogar bei 73 %.

Die weltweite Untersuchung stützt sich auf die Daten von 1 300 Patienten, von denen drei Viertel wegen einer zirrhosebedingten Aszites stationär aufgenommen wurden. 48 % der Infektionen waren ambulant erworben, 26 % nosokomial und bei 26 % war die Quelle unbekannt, jedoch hatten die Patienten in den vorangegangenen 6 Monaten Kontakt zu Gesundheitseinrichtungen.

SIRT plus Sorafenib-Therapie bringt keinen Überlebensvorteil

Als Prädiktoren für ein verlängertes Überleben gelten eine dermatologische Nebenwirkung Grad > 2 (DAE60) innerhalb der ersten 60 Tage der Sorafenib-Therapie und ein Hand-Fuß-Syndrom unter Regorafenib in der Zweitlinie. Das bestätigte eine prospektive Real-Life-Studie, in der 58 von 65 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) im Median 3 Monate Regorafenib nach Sorafenib erhielten (2; Abstract PS-022). Knapp die Hälfte entwickelte ein DAE60, was sich in einem statistisch nicht signifikant verlängerten Überleben seit Beginn der Erstlinie niederschlug (durchschnittlich 42,9 vs. 28 Monate; p = 0,052). Bei mehr als einem Drittel der Patienten konnte Regorafenib die Progression des HCC verzögern. Trat unter Sorafenib kein DAE60 auf, blieb in 92 % der Fälle auch ein Hand-Fuß-Syndrom unter Regorafenib aus.

Die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) zusätzlich zu Sorafenib (n = 216) im Vergleich zu Sorafenib alleine (n = 208) konnte das OS bei Patienten mit einem fortgeschrittenen HCC nicht verlängern (12,13 vs. 11,47 Monate; p = 0,951; Abstract LBO-005). Doch einige Subgruppen profitierten von dieser zusätzlichen Therapie: Patienten ohne Zirrhose (22,16 vs. 9,93 Monate; p = 0,015), Patienten mit einem HCC nichtalkoholischer Ätiologie (15,32 vs. 11,08 Monate; P = 0,010) und Patienten jünger als 65 Jahre (18,57 vs. 11,34 Monate; p = 0,048)

Amtoxin-Vergiftungen in Deutschland

In den Jahren 2002–2017 wurden in Münster und Hannover 31 Patienten wegen eines Leberschadens nach Pilzvergiftung behandelt, die meisten in der Pilzsaison im August/September (2; Abstract FRI-505). Die gastrointestinalen Beschwerden traten 2–24 Stunden nach der Pilzmahlzeit auf und die Patienten kamen im Schnitt nach 24 Stunden ins Krankenhaus. Die Glutamat-Pyruvat-Transaminase war bei den meisten 48 Stunden nach dem Essen stark erhöht. 29 der 31 Patienten kamen aus der ehemaligen Sowjetunion, wo das Pilzsammeln eine traditionelle Familienaktivität ist. Andrea Warpakowski

1.
http://daebl.de/CL51
2.
Die Abstracts der International Liver Conference 11.-15. April 2018 in Paris sind im Journal of Hepatology 2018; 68; 1–926 erschienen.
1.http://daebl.de/CL51
2.Die Abstracts der International Liver Conference 11.-15. April 2018 in Paris sind im Journal of Hepatology 2018; 68; 1–926 erschienen.

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