ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2018Folgeneoplasien nach Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014

MEDIZIN: Originalarbeit

Folgeneoplasien nach Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014

Eine registerbasierte Auswertung

Second malignancies following childhood cancer treatment in Germany from 1980 to 2014—a registry-based analysis

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(23): 385-92; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0385

Scholz-Kreisel, Peter; Kaatsch, Peter; Spix, Claudia; Schmidberger, Heinz; Marron, Manuela; Grabow, Desiree; Becker, Cornelia; Blettner, Maria

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Hintergrund: Dank der Bemühungen zur Verbesserung von Krebsbehandlungen, überleben heutzutage über 80 % aller Kinder die ersten fünf Jahre nach einer Krebserkrankung. Dadurch treten Spätfolgen der Erkrankung sowie der Therapie, vor allem Folgeneoplasien, zunehmend in den Vordergrund. Diese Arbeit beschreibt die aktuelle Folgeneoplasie-Inzidenz bei den Überlebenden nach Krebs im Kindesalter in Deutschland.

Methode: Die Studie basiert auf der Kohorte des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR). Eingeschlossen wurden Patienten, welche zwischen dem 1. 1. 1980 und dem 31. 12. 2014 und vor dem 15. Lebensjahr an einer Erstneoplasie erkrankten und mindestens sechs Monate überlebt haben. Es wurden kumulative Inzidenzen und Hazard-Ratios berechnet und mittels standardisierten Inzidenz-Ratios Vergleiche zur Allgemeinbevölkerung gezogen.

Ergebnisse: In die Analyse wurden 47 650 Überlebende und 1 262 Fälle mit einer Folgeneoplasie eingeschlossen. Nach einer maximalen Nachbeobachtung aller Fälle von 35 Jahren beträgt die kumulative Inzidenz 8,27 % (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI: 7,51; 9,03]). Die Hazard-Ratios zeigen ein höheres Risiko für weibliche Patienten (HR = 1,29; [95-%-KI: 1,16; 1,44]) und Patienten mit einer systemischen Erstneoplasie (HR = 1,22; [95-%-KI: 1,09; 1,36]). Das SIR im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung für den Zeitraum von 1955 bis 2014 beträgt 7,08 [95-%-KI: 6,42; 7,9] für weibliche und 5,83 [95-%-KI: 5;27; 6;42] für männliche Betroffene.

Schlussfolgerung: Die kumulative Inzidenz nach 25 Jahren beträgt 5,4 % und nach 35 Jahren 8,3 %, diese kann jedoch leicht unterschätzt sein. Da das DKKR als epidemiologisches Register nicht über Therapiedaten verfügt, konnte der Einfluss der Therapie auf das Folgeneoplasierisiko nicht untersucht werden. Die Erhebung und Auswertung von Therapiedaten für die Gesamtkohorte ist eine der aktuell laufenden Hauptaufgaben in der Spätfolgenforschung und lässt möglicherweise Aussagen darüber zu, ob und wie sich schonendere Therapieverfahren auf das Risiko einer Folgeneoplasie auswirken.

LNSLNS

Heute überleben in Deutschland 85 % der Kinder, die im Alter von unter 15 Jahren an Krebs erkrankten, mindestens fünf Jahre; 83 % überleben zehn Jahre (1). Die aktuelle Forschung fokussiert sich daher zunehmend auch auf das Auftreten und die Vermeidung von Spätfolgen. Eine der lebensbedrohlichsten Spätfolgen ist das Auftreten einer Folgeneoplasie. Die „International Agency for Research on Cancer“ (IARC) definiert eine Folgeneoplasie als eine zweite Neoplasie mit unterschiedlicher Topologie und/oder Morphologie bei einem Patienten (2). Rezidive, Metastasen, Infiltrationen oder Transformationen werden nicht als Folgeneoplasie gewertet (2). Verschiedene Veröffentlichungen zeigen ein erhöhtes Folgeneoplasie-Risiko nach einer Krebserkrankung im Kindesalter (3). Als mögliche Risikofaktoren gelten genetische Prädispositionen, Chemo- und Strahlentherapie, Stammzelltransplantationen und Zeit- und altersabhängige Effekte (4). Die US-amerikanische „Childhood Cancer Survivor Study“ (CCSS) berichtete eine kumulative Inzidenz nach 30 Jahren zwischen 7,9 % (5) und 9,3 % (3), wenn nur Folgeneoplasien berücksichtigt wurden, die mehr als fünf Jahre nach einer Erstneoplasie auftraten. In Großbritannien wurde eine kumulative Inzidenz von 1,6 % bei einem erreichten Alter von 20 Jahren und 13,8 % bei einem erreichten Alter von 60 Jahren veröffentlicht (6). Im Jahr 2009 meldete das Deutsche Kinderkrebsregister (DKKR) eine kumulative Inzidenz über 25 Jahre von 3,3 % (7). Vorher zeigte sich ein standardisiertes Inzidenzratio (SIR) für Folgeneoplasien von 12,5 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bis 15 Jahre (8).

Wir nutzten die Daten des DKKR mit einem Follow-up bis 2014, um die kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien bei Kindern mit einer Erstneoplasie im Alter von unter 15 Jahren zu untersuchen. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit lag dabei auf Folgeneoplasien der Brust, der Schilddrüse und Leukämien.

Klinischer Aspekt

Methoden

Das DKKR erfasst seit 1980 alle Fälle einer Krebserkrankung bei Kindern unter 15 Jahren im ehemaligen Westdeutschland seit 1980 und in den neuen Bundesländern seit 1991 (1). Innerhalb der ersten fünf Jahre erfolgte die Nachsorge der Patienten durch onkologische Kinderkliniken (9), die an die jeweilige klinische Studie (Therapieoptimierungsstudien) berichten. Anschließend wurden Patienten, die sich noch in der Nachsorge befanden (mindestens bis zum Alter von 18 Jahren), durch die Kliniken aktiv nachverfolgt oder alternativ in einem 5-Jahres-Rhythmus durch das DKKR (1). Die von Patienten gemeldeten Folgeneoplasien wurden durch Kontaktaufnahme mit dem behandelnden Arzt oder Krankenhaus validiert. Ein sehr kleiner Teil der Folgeneoplasie-Meldungen konnte nicht durch eine Klinik validiert werden, einige von ihnen wurden jedoch registriert, wenn sie plausibel waren.

Studienpopulation

Eingeschlossen wurden alle Patienten mit einer Erstneoplasie im Alter von unter 15 Jahren, definiert nach dem ICCC-3 (10), diagnostiziert zwischen dem 1. 1. 1980 und dem 31. 12. 2014, die zum Zeitpunkt der Diagnose in Deutschland wohnhaft waren. Die Patienten mussten mindestens sechs Monate ohne eine Folgeneoplasie überlebt haben, Patienten wurden nur in die Analyse einbezogen, wenn alle Angaben zu Geschlecht und Geburtsdatum vorhanden waren. Insgesamt wurden 1 262 Patienten mit einer Folgeneoplasie beobachtet (Tabelle 1). Für den Vergleich mit der deutschen Allgemeinbevölkerung wurden die Kategorien des ICD-10 verwendet. Maligner nichtmelanotischer Hautkrebs (ICD-10 C44) und nichtmaligne Tumore des Zentralnervensystems wurden beim Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung nicht berücksichtigt, da keine entsprechenden Vergleichsdaten für Deutschland vorlagen.

Charakteristika der EN-Kohorte und der FN-Fälle des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) (6-Monats-Überlebende, 1980–2014)
Charakteristika der EN-Kohorte und der FN-Fälle des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) (6-Monats-Überlebende, 1980–2014)
Tabelle 1
Charakteristika der EN-Kohorte und der FN-Fälle des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) (6-Monats-Überlebende, 1980–2014)

Statistische Analysen

Die Zeit unter Risiko startete sechs Monate nach der Erstneoplasie-Diagnose und endete mit dem Datum einer Folgeneoplasie-Diagnose, dem Todesdatum, dem Datum des letzten Vitalstatus oder dem 31. 12. 2014, je nachdem, was zuerst eintrat.

Kumulative Inzidenzen mit entsprechenden 95-%-Konfidenzintervallen (95-%-KI) wurden mittels der Aalen-Johansen-Methode unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken (11) für alle Jahre bis maximal 35 Jahre nach Erstneoplasie berechnet. Die Berechnung der kumulativen Inzidenz erfolgte für alle Arten von Erstneoplasien gemeinsam sowie getrennt nach soliden und systemischen Erstneoplasien. Das Ereignis „Tod“ wurde bei allen Auswertungen als konkurrierendes Risiko betrachtet. Bei der Analyse von Folgeneoplasien der Schilddrüse, der Brust, lymphatischen Leukämien oder akuten myeloischen Leukämien wurden jeweils auch alle anderen Folgeneoplasien als konkurrierende Ereignisse bewertet.

Hazard Ratios (HR) für das Folgeneoplasie-Auftreten wurden mit der Methode nach Fine und Gray (12) berechnet mit den Kovariablen „systemische“ versus „solide“ Erstneoplasien, Alter bei Erstneoplasie-Diagnose und Geschlecht, unter der Berücksichtigung von Tod als konkurrierendem Ereignis.

Zur Berechnung des standardisierten Inzidenzratio wurde die Zahl der erwarteten Fälle mit der Altersverteilung der Kohorte und den Krebsinzidenzraten für Deutschland des Zentrums für Krebsregisterdaten des Robert Koch-Instituts (RKI) stratifiziert nach Geschlecht, Alter und Kalenderjahr herangezogen (13). Diese Analyse war auf den Zeitraum 1995–2014 beschränkt, weil für frühere Kalenderjahre keine Informationen verfügbar waren. Das standardisierte Inzidenzratio wurden für alle Folgeneoplasien zusammen sowie getrennt für Brustkrebs, Schilddrüsenkrebs und Leukämie berechnet.

Wichtige Methoden in der Spätfolgen- Analyse
Wichtige Methoden in der Spätfolgen- Analyse
Kasten
Wichtige Methoden in der Spätfolgen- Analyse

Ergebnisse

Bei den eingeschlossenen 47 650 Patienten mit einer Krebserkrankung im Kindesalter lag das Durchschnittsalter bei Diagnose der Erstneoplasie bei 6,4 Jahren für Mädchen und 6,6 Jahren bei Jungen (Tabelle 1), 55 % der Patienten waren männlich, 54 % der Erstneoplasien waren solide Tumore. Die häufigsten soliden Erstneoplasien waren maligne ZNS-Tumore (13,3 % aller Erstneoplasien), gefolgt von nichtmalignen ZNS-Tumoren (27,4 %) und Neuroblastomen (7,8 %). Die häufigsten systemischen Erstneoplasien waren lymphatische Leukämien (27,4 %) und Non-Hodgkin-Lymphome (6,7 %).

Da eine aktive Nachverfolgung am DKKR nur alle fünf Jahre erfolgte, waren 19,3 % der Patienten in 2013 zensiert, 8,3 % in 2012, 4,0 % in 2011, 2,6 % in 2010 und 4,0 % in 2009. Vor 2009 betrug der Verlust bei der Nachverfolgung circa 0,3 % pro Jahr.

Insgesamt wurden 1 262 Folgeneoplasie-Fälle nach ICCC-3 in der Kohorte beobachtet. Für den Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (1995–2014) wurden 140 Fälle ausgeschlossen, da sie vor 1995 diagnostiziert wurden und weitere 314 Fälle von melanotischen Hauttumoren und nichtmalignen ZNS-Tumoren, weil diese nicht in den Daten des Robert Koch-Instituts enthalten waren.

Das mittlere Alter bei Diagnose einer Folgeneoplasie betrug 19,9 Jahre für Frauen und 17,6 Jahre für Männer (Spannweite: 1,2–46,2 Jahre).

In den ersten 15 Jahren nach einer Erstneoplasie wurden 866 Folgeneoplasien beobachtet, 339 (39,1 %) davon waren systemische Folgeneoplasien, die meisten akute myeloische Leukämien (Grafik 1). Im selben Zeitraum wurden 396 solide Folgeneoplasien erfasst, darunter 129 (32,6 %) ZNS-Tumore, 88 (22,2 %) Schilddrüsentumore und 62 (15,7 %) Knochentumore.

Verteilung der Latenzzeiten zwischen Erstneoplasie und Folgeneoplasie nach Art der Folgeneoplasie für Männer und Frauen getrennt, die mindestens sechs Monate eine Krebserkrankung im Kindesalter zwischen 1980 und 2014 in Deutschland überlebt haben
Verteilung der Latenzzeiten zwischen Erstneoplasie und Folgeneoplasie nach Art der Folgeneoplasie für Männer und Frauen getrennt, die mindestens sechs Monate eine Krebserkrankung im Kindesalter zwischen 1980 und 2014 in Deutschland überlebt haben
Grafik 1
Verteilung der Latenzzeiten zwischen Erstneoplasie und Folgeneoplasie nach Art der Folgeneoplasie für Männer und Frauen getrennt, die mindestens sechs Monate eine Krebserkrankung im Kindesalter zwischen 1980 und 2014 in Deutschland überlebt haben

15 bis 35 Jahre nach einer Erstneoplasie wurden weitere 394 Folgeneoplasien beobachtet; von diesen waren lediglich 15 systemische Folgeneoplasien (3,8 %). Die häufigsten soliden Folgeneoplasien in diesem Zeitraum waren nichtmalige ZNS-Tumore (N = 92, 23,4 %), maligne Hauttumore (N = 103, 26,1 %) und Schilddrüsentumore (N = 60, 15,2 %). Bei Frauen wurden 53 Brustkrebsfälle beobachtet (22,7 % aller 233 Folgeneoplasien bei Frauen).

Nach lymphatischen Leukämien als Erstneoplasien traten am häufigsten akute myeloische Leukämien, ZNS-Tumore, Schilddrüsentumore und Hauttumore als Folgeneoplasien auf (eTabelle). Ähnliche Häufungen wurden auch bei Kindern mit einer Erstneoplasie des ZNS beobachtet. Nach Hodgkin-Lymphomen wurden Folgeneoplasien der Schilddrüse und der Haut am häufigsten beobachtet; die Diagnose Brustkrebs wurde 27 Mal erfasst (37,0 % aller 73 Folgeneoplasien bei Frauen nach Hodgkin-Lymphomen).

Häufige Kombinationen von EN und FN
Häufige Kombinationen von EN und FN
eTabelle
Häufige Kombinationen von EN und FN

Nach 25 Jahren Follow-up lag die kumulative Inzidenz bei 5,40 % und nach 35 Jahren bei 8,27 % [95-%-KI: 7,51; 9,03] (Grafik 2). In den ersten 20 Jahren zeigte sich kein Unterschied zwischen Frauen und Männern, danach war die kumulative Inzidenz bei Frauen höher, da ab diesem Zeitpunkt vermehrt Brustkrebs auftrat. Die kumulative Inzidenz nach 35 Jahren lag bei Frauen bei 9,72 % [95-%-KI: 8,61; 10,82] und bei Männern bei 7,14 % [95-%-KI: 7,07; 8,20]. Die kumulative Inzidenz nach systemischen Erstneoplasien lag höher als nach soliden Erstneoplasien (9,3 % versus 7,2 %. [Tabelle 2]). Nach 35 Jahren lag die kumulative Inzidenz für Brusttumoren bei 1,97 %, für Schilddrüsentumoren bei 1,21 %, für lymphatische Leukämie 0,14 % und für akute myeloische Leukämien bei 0,36 % (Tabelle 3).

Kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014, für beide Geschlechter getrennt sowie kombiniert
Kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014, für beide Geschlechter getrennt sowie kombiniert
Grafik 2
Kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014, für beide Geschlechter getrennt sowie kombiniert
Kumulative Folgeneoplasie-Inzidenzen bei einer maximalen Nachbeobachtung von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland*
Kumulative Folgeneoplasie-Inzidenzen bei einer maximalen Nachbeobachtung von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland*
Tabelle 2
Kumulative Folgeneoplasie-Inzidenzen bei einer maximalen Nachbeobachtung von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland*
SIRs für Folgeneoplasie von 6-Monats-Überlebenden nach Krebs im Kindesalter im Vergleich zur Krebsinzidenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung*
SIRs für Folgeneoplasie von 6-Monats-Überlebenden nach Krebs im Kindesalter im Vergleich zur Krebsinzidenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung*
Tabelle 3
SIRs für Folgeneoplasie von 6-Monats-Überlebenden nach Krebs im Kindesalter im Vergleich zur Krebsinzidenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung*

Die Ergebnisse wurden durch die nach Geschlecht, erreichtes Alter und Diagnosejahr adjustierten Regressionsmodelle bestätigt. Die adjustierten Hazard-Ratios zeigen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Folgeneoplasie nach systemischen Erstneoplasien (HR = 1,22; [95-%-KI: 1,09; 1,36]) und für weibliche Betroffene (HR = 1,29; [95-%-KI: 1,16; 1,44]).

Das standardisierte Inzidenzratio über alle Folgeneoplasien betrug 7,08 [95-%-KI: 6,42; 7,79] bei Frauen und 5,83 [95-%-KI: 5,27; 6,42] bei Männern. Das standardisierte Inzidenzratio für die einzelnen Folgeneoplasien, verschiedene Altersgruppen sowie nach soliden und systemischen Erstneoplasien ist in Tabelle 3 dargestellt.

Diskussion

Unter 47 650 Kindern, die eine Krebsdiagnose seit 1980 mindestens sechs Monate überlebt haben, haben 1 262 Betroffene innerhalb von 35 Jahren eine Folgeneoplasie entwickelt.

Systemische Folgeneoplasien wurden häufig in den ersten 15 Jahren nach einer Erstneoplasie gefunden, danach treten mehr solide Folgeneoplasien auf. Die kumulative Folgeneoplasie-Inzidenz war höher nach systemischen Erstneoplasien. Die erhöhte Inzidenz bei Frauen ist hauptsächlich durch Brustkrebs als Folgeneoplasie erklärt.

Im Vergleich mit der deutschen Allgemeinbevölkerung hatten Frauen ein 7,08-fach höheres Risiko, eine Folgeneoplasie zu entwickeln, Männer ein 5,83-fach höheres. Das geringere standardisierte Inzidenzratio in der Altersgruppe 10–14 Jahre bei Erstneoplasie scheint vor allem in der kürzeren Nachbeobachtung dieser Gruppe begründet zu sein.

Vorangegangene Publikationen mit den deutschen Daten berichteten 276 Folgeneoplasien nach 18 Jahren Nachbeobachtung (14) und 659 Folgeneoplasien nach 28 Jahren mit einer kumulativen Inzidenz über 25 Jahre von 3,3 %. Die jetzt gefundene kumulative Inzidenz nach 25 Jahren von 5,4 % zeigte den positiven Effekt der Maßnahmen, eine größere Vollständigkeit der Folgeneoplasie-Erfassung zu erreichen. Die kumulative Inzidenz über 35 Jahre betrug 8,3 %.

Unsere Ergebnisse fügten sich gut in die internationale Literatur ein, obgleich direkte Vergleiche durch unterschiedliche Studiendesigns schwierig waren. Ohne nichtmelanotischen Hautkrebs berichtete die US-amerikanischen CCSS-Studie (CCSS-Studie) eine kumulative Inzidenz zwischen dem 6. und 30. Jahr von 7,9 % (5). Dies ist ähnlich zu unseren Ergebnissen, obwohl es methodische Unterschiede zwischen den Studien gab. Wir haben alle Folgeneoplasien eingeschlossen, die mindestens sechs Monate nach einer Erstneoplasie aufgetreten sind, während in der CCSS-Studie nur Folgeneoplasien berücksichtigt wurden, die nach fünf Jahren oder später aufgetreten sind. In unseren Auswertungen war eine große Anzahl systemischer Folgeneoplasien, in den ersten fünf Jahren beobachtet worden. Weiter basierten unsere Daten auf einer mittleren Nachbeobachtungszeit von zehn Jahren, die Daten der CCSS-Studie berichteten Ergebnisse nach einer mittleren Nachbeobachtung von 23 Jahren.

Die französisch-englische CCSS berichtet eine kumulative Inzidenz von Brustkrebs nach 30 Jahren von 2,8 % (15) bei 4 400 Krebspatienten, die mindestens drei Jahre überlebt hatten. Dieser Wert war etwas höher als in unserer Studie. Eine deutsche Studie zu Brustkrebs nach Hodgkin-Lymphomen berichtete eine kumulative Inzidenz von 16 % nach 30 Jahren (16). 96 % der Patienten hatten hierbei eine Bestrahlung der Brust erhalten. Eine weitere deutsche Studie zu Folgeneoplasien nach Hodgkin-Lymphomen mit 30 Jahren Follow-up ergab eine kumulative Inzidenz von 19 % für alle Arten von Folgeneoplasien und 4,4 % für Folgeneoplasien der Schilddrüse (17).

In einer französischen Überlebendenkohorte von 3 254 Kindern mit Krebs im Kindesalter mit 2-Jahres-Überlebenden wurde eine kumulative Inzidenz für Schilddrüsenadenome nach 40 Jahren von 4,3 % berichtet, ein Wert der doppelt so hoch ist wie in unserer Auswertung (18).

Im Jahr 1998 berichteten Westermeier et al. von einem standardisierten Inzidenzratio von 12,5 für Folgeneoplasien bei Kindern unter 15 Jahren bei Erstneoplasie im Vergleich zur generellen Erstneoplasie-Inzidenz bei Kindern unter 15 Jahren in Deutschland (8), basierend auf 127 Folgeneoplasien und einer maximalen Nachbeobachtung von 15 Jahren.

Basierend auf der SEER-Kohorte (Surveillance, Epidemiology and End-Results) wurde ein standardisiertes Inzidenzratio für alle Arten von Folgeneoplasien bis zu einem Alter von 47 Jahren und den Zeitraum von 1973–2002 von 5,9 für Frauen und 6,0 für Männer gefunden (19). In unserer Studie haben Männer einen gleichhohen, Frauen hingegen einen höheren Wert des standardisierten Inzidenzratio.

Stärken und Schwächen

Eine Stärke unserer Studie war die Kohortengröße, welche alle Krebsfälle im Kindesalter in Deutschland umfasste sowie die lange Nachbeobachtungszeit. Dank der passiven und aktiven Nachverfolgung wurde eine hohe Vollzähligkeit der Folgeneoplasie-Meldungen erreicht. Weiter wurden alle Meldungen von Patienten medizinisch validiert. Eine weitere Stärke war die Möglichkeit, Folgeneoplasien, welche bereits sechs Monate nach einer Erstneoplasie aufgetreten waren, einzuschließen und somit eine genaue Schätzung der kumulativen Inzidenz in den ersten Jahren zu erreichen.

Die Anzahl der Folgeneoplasien wurde vor allem in den letzten Nachbeobachtungszeiten leicht unterschätzt. Die geringe Anzahl der beobachteten Fälle mit 35 Jahren Follow-up ist auf die geringe Patientenzahl mit langer Nachbeobachtungszeit zurückzuführen.

In den Anfangsjahren des DKKR gab es keine standardisierten Meldesysteme für Folgeneoplasien. Wenngleich verschiedene Methoden angewendet wurden, um möglichst viele Folgeneoplasien zu erfassen, kann eine gewisse Untererfassung nicht ausgeschlossen werden, insbesondere da keine Verknüpfung mit den Erwachsenenregistern vorgenommen wurde.

Möglicherweise gab es auch eine Untererfassung über die gesamten Personenjahre, da einige Patienten nicht vollständig nachverfolgt werden konnten. Dies hatte aber keinen Einfluss auf die kumulativen Inzidenzraten, da diese Patienten am Datum des letzten Vitalstatus zensiert wurden.

Das standardisierte Inzidenzratio konnte nur für eine Subgruppe der Kohorte berechnet werden, da bevölkerungsbezogene Inzidenzraten für Fälle über 15 Jahre nicht für die gesamte Zeit und alle Diagnosen verfügbar waren. Dies ist bedauerlich, da nichtmaligne ZNS-Tumore, insbesondere Meningiome und maligne nichtmelanotische Hauttumore, insbesondere Basaliome, 8,9 % (N = 125) aller Folgeneoplasien in unserer Datenbank darstellten.

Ein weiterer möglicher Bias lag darin, dass die erwarteten Fallzahlen auf den Daten der Allgemeinbevölkerung basierten und auch die Folgeneoplasie-Fälle einschlossen. Bei den jungen betrachteten Altersgruppen könnten die Folgeneoplasien einen beachtlichen Teil der Vergleichsraten ausmachen und so zu einer Unterschätzung der standardisierten Inzidenzratio führen. Folgeneoplasien nach Krebs im Kindesalter stellen etwa 1 % aller Krebserkrankungen vor dem 45. Geburtstag in Deutschland dar.

Viele Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen Therapie der Erstneoplasie und dem Risiko für eine Folgeneoplasie (3,–5, 14, 16, 17). Therapieinformationen werden im DKKR leider nicht erfasst, es wird jedoch aktuell eine Fall­kontroll­studie durchgeführt, um diese zu rekonstruieren.

Folgeneoplasien stellen eine schwere Belastung für die Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter dar und betreffen momentan mehr als 8 % der Überlebenden in Deutschland. Um das Risiko von Folgeneoplasien zu reduzieren sind weitere Forschungen über Therapieassoziationen oder genetische Risikofaktoren notwendig. Da in Deutschland die meisten Kinder (> 95 %) im Rahmen einer Therapieoptimierungsstudie behandelt werden, ist es möglich, Therapiestrategien schnell an neu identifizierte Langzeitrisiken anzupassen.

Danksagung
Die Autoren danken der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und den assoziierten Therapieoptimierungs- und Registerstudien sowie den berichtenden Krankenhäusern für die Bereitstellung von Daten. Wir bedanken uns auch bei den Eltern und Patienten für die Erlaubnis, die Daten im DKKR zu sammeln. Das DKKR wird zu gleichen Teilen (je ein Drittel) vom Bundesministerium für Gesundheit, dem Ministerium für Soziales, Arbeit, Gesundheit und Demografie der Landes Rheinland-Pfalz sowie den Ge­sund­heits­mi­nis­terien aller 16 Bundesländer finanziert. Diese Veröffentlichung ist Teil der Dissertation von Peter Scholz-Kreisel. Peter Scholz-Kreisel wird finanziert aus einer Förderung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung, Fördernummer 02NUK042A.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 8. 11. 2017, revidierte Fassung angenommen: 15. 3. 2018

Anschrift für die Verfasser
Peter Scholz-Kreisel

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik

Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz

Langenbeckstrasse 1, 55101 Mainz

peter.scholz-kreisel@uni-mainz.de

Zitierweise
Scholz-Kreisel P, Kaatsch P, Spix C, Schmidberger H, Marron M, Grabow D, Becker C, Blettner M: Second malignancies following childhood cancer treatment in Germany from 1980 to 2014—a registry-based analysis. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 385–92. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0385

►The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eTabelle:
www.aerzteblatt.de/18m0385 oder über QR-Code

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Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz: Dipl.-Biol. Peter Scholz-Kreisel, MSc; Prof. Dr. rer. nat. Maria Blettner
Deutsches Kinderkrebsregister am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz: Dr. rer. physiol. Peter Kaatsch, Dr. rer. nat. Claudia Spix, Dr. sc. hum. Desiree Grabow, Cornelia Becker, MA, MSc
Klinik und Polyklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz: Prof. Dr. med. Heinz Schmidberger
Leibniz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie – BIPS, Bremen: Dr. phil. Manuela Marron
Verteilung der Latenzzeiten zwischen Erstneoplasie und Folgeneoplasie nach Art der Folgeneoplasie für Männer und Frauen getrennt, die mindestens sechs Monate eine Krebserkrankung im Kindesalter zwischen 1980 und 2014 in Deutschland überlebt haben
Verteilung der Latenzzeiten zwischen Erstneoplasie und Folgeneoplasie nach Art der Folgeneoplasie für Männer und Frauen getrennt, die mindestens sechs Monate eine Krebserkrankung im Kindesalter zwischen 1980 und 2014 in Deutschland überlebt haben
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Verteilung der Latenzzeiten zwischen Erstneoplasie und Folgeneoplasie nach Art der Folgeneoplasie für Männer und Frauen getrennt, die mindestens sechs Monate eine Krebserkrankung im Kindesalter zwischen 1980 und 2014 in Deutschland überlebt haben
Kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014, für beide Geschlechter getrennt sowie kombiniert
Kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014, für beide Geschlechter getrennt sowie kombiniert
Grafik 2
Kumulative Inzidenz von Folgeneoplasien mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014, für beide Geschlechter getrennt sowie kombiniert
Wichtige Methoden in der Spätfolgen- Analyse
Wichtige Methoden in der Spätfolgen- Analyse
Kasten
Wichtige Methoden in der Spätfolgen- Analyse
Charakteristika der EN-Kohorte und der FN-Fälle des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) (6-Monats-Überlebende, 1980–2014)
Charakteristika der EN-Kohorte und der FN-Fälle des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) (6-Monats-Überlebende, 1980–2014)
Tabelle 1
Charakteristika der EN-Kohorte und der FN-Fälle des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) (6-Monats-Überlebende, 1980–2014)
Kumulative Folgeneoplasie-Inzidenzen bei einer maximalen Nachbeobachtung von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland*
Kumulative Folgeneoplasie-Inzidenzen bei einer maximalen Nachbeobachtung von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland*
Tabelle 2
Kumulative Folgeneoplasie-Inzidenzen bei einer maximalen Nachbeobachtung von 35 Jahren bei 6-Monats-Überlebenden von Krebs im Kindesalter in Deutschland*
SIRs für Folgeneoplasie von 6-Monats-Überlebenden nach Krebs im Kindesalter im Vergleich zur Krebsinzidenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung*
SIRs für Folgeneoplasie von 6-Monats-Überlebenden nach Krebs im Kindesalter im Vergleich zur Krebsinzidenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung*
Tabelle 3
SIRs für Folgeneoplasie von 6-Monats-Überlebenden nach Krebs im Kindesalter im Vergleich zur Krebsinzidenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung*
Häufige Kombinationen von EN und FN
Häufige Kombinationen von EN und FN
eTabelle
Häufige Kombinationen von EN und FN
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