ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2018Häufige Nebenwirkungen und als ursächlich verdächtigte Arzneimittelgruppen

MEDIZIN: Originalarbeit

Häufige Nebenwirkungen und als ursächlich verdächtigte Arzneimittelgruppen

Deskriptive Analyse der Spontanberichte in der Nebenwirkungsdatenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von 1978 bis 2016

Frequent adverse drug reactions, and medication groups under suspicion—a descriptive analysis based on spontaneous reports to the German Federal Institute for Drugs and Medical Devices from 1978–2016

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(23): 393-400; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0393

Dubrall, Diana; Schmid, Matthias; Alešik, Eva; Paeschke, Norbert; Stingl, Julia; Sachs, Bernhardt

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Hintergrund: Die Nebenwirkungsdatenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) enthält Verdachtsmeldungen über Nebenwirkungen, die von Ärzten, Apothekern oder Patienten spontan gemeldet werden. Ziel dieser Untersuchung war eine deskriptive Analyse aller Spontanberichte.

Methode: 345 662 Spontanberichte wurden in Bezug auf die Zahl der Meldungen pro Jahr, Meldequellen, demografischen Parameter, am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen und am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen analysiert.

Ergebnisse: Die Zahl von Spontanberichten pro Jahr hat seit 1978 kontinuierlich zugenommen. Auf der obersten, zusammenfassenden Analyseebene werden „Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems“ am häufigsten als verdächtigte Arzneimittel gemeldet (23,1 %). Erfolgt die Auswertung nach therapeutischen Untergruppen, sind Antithrombotika, systemische Antibiotika und dämpfend wirkende Psychopharmaka die drei am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen – mit der jeweils häufigsten Nebenwirkung Thrombozytopenie, Durchfall und Arzneimittelabhängigkeit. Die Rangfolge bei den Meldungen durch Ärzte (Diazepine, Fluorchinolone, Heparine) unterscheidet sich deutlich von der der Meldungen durch Patienten (Interferone, antithrombotische Mittel, selektive Immunsuppressiva). Patienten melden häufiger subjektiv wahrgenommene Nebenwirkungen, Ärzte häufiger Befunde oder Diagnosen, die ärztliche Expertise voraussetzen.

Schlussfolgerung: Die zunehmende Zahl der Spontanberichte basiert insbesondere auf den von pharmazeutischen Unternehmen an das BfArM weitergeleiteten Berichten – wahrscheinlich aufgrund von Verschärfungen gesetzlicher Meldeverpflichtungen. Die festgestellten Unterschiede zwischen Patienten- und Ärztemeldungen könnten Anlass sein, Patienten gezielter über Nebenwirkungen aufzuklären und zu befragen. Durch Nebenwirkungsmeldungen können Ärzte die Arzneimittelsicherheit verbessern.

LNSLNS
Meldung von Nebenwirkungen durch pharmazeutische Unternehmen
Meldung von Nebenwirkungen durch pharmazeutische Unternehmen
eKasten 2
Meldung von Nebenwirkungen durch pharmazeutische Unternehmen

Eine zentrale Aufgabe des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ist die Überwachung der Arzneimittelsicherheit. Ein wesentliches methodisches Element der behördlichen Arzneimittelsicherheit ist das Spontanberichtssystem (13). Unter Spontanberichten versteht man Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, die durch Ärzte, Apotheker, Patienten oder andere Quellen bei breiter, alltäglicher Anwendung eines Arzneimittels spontan, das heißt nicht im Rahmen von systematisierten Untersuchungen (zum Beispiel Studien), gemeldet werden.

Spontanberichte sind notwendig, da klinische Studien vor der Zulassung eines Arzneimittels nur eine begrenzte Zahl selektierter Patienten einschließen. Seltene Nebenwirkungen und solche, die nur bei bestimmten vulnerablen Patienten oder erst nach längerer Anwendung auftreten, können darin nicht sicher erfasst werden (1, 2, 4, 5). Auch können während des Lebenszyklus eines Arzneimittels neue Nebenwirkungen auftreten, zum Beispiel wenn sich andere Anwendungsgebiete oder Komedikationen ergeben (1, 6).

In den vergangenen zehn Jahren wurden zunehmend ergänzende, aktive Programme zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit entwickelt, wie zum Beispiel die Analyse sogenannter Big Data (7) (elektronische Patientenakten [Krankenkassen], wissenschaftliche Literatur, soziale Medien). Diese Systeme unterliegen ebenso wie das Spontanberichtssystem methodenimmanenten Limitationen (7, 8). Somit bleibt die Analyse von Spontanberichten von zentraler Bedeutung (3, 79).

Signale aus Spontanberichten können ein wesentlicher Grund für regulatorische Maßnahmen (zum Beispiel Änderungen der Produktinformation, Durchführung von Studien) sein (10). Eine Untersuchung aus 2013 ermittelte, dass 44 % (11/25) der sicherheitsbasierten Marktrücknahmen von Arzneimitteln in den USA oder in der EU auf Spontanberichte zurückzuführen waren (1).

Den Bundesoberbehörden können Spontanberichte dem jeweiligen Zuständigkeitsbereich entsprechend (11) (BfArM: unter anderem chemisch definierte Wirkstoffe, Paul-Ehrlich-Institut [PEI]: unter anderem monoklonale Antikörper, Impfstoffe) auch online über die BfArM/PEI-Website direkt gemeldet werden (12, 13). Sie können aber auch den Arznei­mittel­kommissionen der Heilberufe oder den pharmazeutischen Unternehmen angezeigt werden, die diese weiterleiten (14). Ärzte sind durch ihre Berufsordnung verpflichtet, Nebenwirkungen zu melden (15). Worauf Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten sollten, wird in eKasten 1 ausgeführt.

Worauf müssen Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten?
Worauf müssen Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten?
eKasten 1
Worauf müssen Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten?

Pharmazeutische Unternehmen senden ihre Berichte seit dem 22. November 2017 ausschließlich an die Europäische Datenbank EudraVigilance bei der Europäischen Arzneimittelagentur (16, 17) (eingeschränkte Zugangsrechte: www.adrreports.eu/de/access_policy.html). Das BfArM leitet die ihm aus Deutschland von Ärzten und Apothekern direkt zugehenden Nebenwirkungsmeldungen an EudraVigilance weiter. Zukünftige Analysen im Rahmen der Überwachung der Arzneimittelsicherheit werden in EudraVigilance durchgeführt; darüber sind auch länderspezifische Analysen möglich. Daher bleiben direkte Meldungen von Ärzten und Apothekern an das BfArM weiterhin von großer Bedeutung, da sie sich von Nebenwirkungsmeldungen anderer EU-Staaten, zum Beispiel aufgrund abweichender Arzneimittelanwendungshäufigkeiten, unterscheiden können.

Ziel dieser Arbeit war es, durch eine rückblickende deskriptive Analyse aller in der Nebenwirkungsdatenbank enthaltenen Spontanberichte die Bedeutung von Nebenwirkungsmeldungen und Nebenwirkungsdatenbanken für die Arznei­mittel­therapie­sicherheit aufzuzeigen.

Methoden

Ausgangsbasis der Analyse waren alle in der BfArM-Nebenwirkungsdatenbank enthaltenen Verdachtsmeldungen seit der ersten Erfassung im Jahr 1978 bis zum 31. Dezember 2016 (N = 528 539). Circa 70 % (n = 369 778) dieser Verdachtsmeldungen waren Spontanberichte, circa 28,2 % (n = 149 034) stammten aus systematisierten Untersuchungen/Studien („solicited reports“). Bei circa 1,8 % (n = 9 728) fand sich keine diesbezügliche Angabe. In der Analyse wurden nur Inlands-Spontanberichte berücksichtigt, bei denen das/die Arzneimittel im Bericht als verdächtigt oder interagierend gekennzeichnet wurde/n (im Folgenden: verdächtigte Arzneimittel) und kein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch angezeigt war. Der finale Analysedatensatz enthielt 345 662 Spontanberichte (65,4 % aller Berichte der Nebenwirkungsdatenbank; 93,5 % aller Spontanberichte) (eGrafik 1, eMethoden).

Flussdiagramm zur Generierung des finalen Datensatzes
Flussdiagramm zur Generierung des finalen Datensatzes
eGrafik 1
Flussdiagramm zur Generierung des finalen Datensatzes

Bei sämtlichen Spontanberichten handelt es sich um Verdachtsfälle zu Arzneimittelnebenwirkungen. Die Fallzahlen wurden durch computerbasierte Datenbankabfragen ermittelt, es erfolgte keine Einzelfallbewertung, zum Beispiel Kausalitätsbewertung. Die Arzneimittelwirkstoffe sind in der Nebenwirkungsdatenbank nach der amtlichen Klassifikation für pharmakologische Wirkstoffe (ATC-Code, anatomisch-therapeutisch-chemisches-Klassifikationssystem) (18) (eGrafik 2) und dem Drug Dictionary der Welt­gesund­heits­organi­sation (19), Nebenwirkungen nach MedDRA-Terminologie (MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities), kodiert (20) (eMethoden). Für die verschiedenen Auswertungen wurden jeweils geeignete Hierarchieebenen ausgewählt.

Beschreibung und graphische Darstellung der ATC-Klassifikation (anatomisch, therapeutisch, chemisches Klassifikationssystem) anhand von Beispielen
Beschreibung und graphische Darstellung der ATC-Klassifikation (anatomisch, therapeutisch, chemisches Klassifikationssystem) anhand von Beispielen
eGrafik 2
Beschreibung und graphische Darstellung der ATC-Klassifikation (anatomisch, therapeutisch, chemisches Klassifikationssystem) anhand von Beispielen

Die primäre Meldequelle beschreibt unabhängig vom Meldeweg (zum Beispiel über das pharmazeutische Unternehmen), von wem die ursprüngliche Meldung stammt. Health Care Professional (HCP) ist definiert als eine Person mit medizinischer Qualifikation, wie zum Beispiel Ärzte, Apotheker oder Krankenschwestern (21). Consumer und Non-HCP sind definiert als Personen, die kein HCP sind, unter anderem Patienten und Angehörige (im Folgenden: Patient). Um mögliche Assoziationen der Meldezahlen mit der Bevölkerungszahl (22), den Verordnungen (23) oder der Zahl der Ärzte (24) zu untersuchen, wurden entsprechende Quotienten berechnet.

Die Klassifikation „schwerwiegende Nebenwirkung“ berücksichtigt die Kriterien der rechtlichen Definition (unter anderem tödlich, lebensbedrohlich, stationäre Behandlung, bleibende Behinderung, kongenitale Anomalie) und nicht klinische Kriterien (11).

Gegen das Studienprotokoll bestanden vonseiten der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn keine berufsrechtlichen Bedenken (Lfd. Nr. 009/17).

Ergebnisse

Die 345 662 Spontanberichte informierten über 904 242 Nebenwirkungen, die mit 421 501 verdächtigten Arzneimitteln/Kombinationsarzneimitteln in Verbindung gebracht wurden. Die primäre Meldequelle war in 64,1 % (221 427) ein Arzt, in 10,3 % (35 776) ein Apotheker, in 2,6 % (9 011) ein anderer HCP, in 9,5 % (32 992) ein Patient und in 0,6 % (2 138) ein Anwalt.

Die Gesamtzahl der Spontanberichte pro Jahr ist seit 1978 kontinuierlich angestiegen (Grafik 1). Der Anstieg der Meldungen durch Ärzte fällt seit 2002 flacher aus; Meldungen von Patienten haben ab 2008, Meldungen von Apothekern und Angehörigen anderer Gesundheitsberufe seit 2005 merklich zugenommen. Berichte von Rechtsanwälten zeigen Peaks, die auf Sonderfaktoren zurückzuführen sind (zum Beispiel Rofecoxib im Jahr 2007).

Zahl eingegangener Spontanberichte pro Jahr nach primärer Meldequelle (Dies bezeichnet die Person, die den Nebenwirkungsbericht erstellt hat, nicht den Sender [zum Beispiel das pharmazeutische Unternehmen], über den der Bericht an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gelangt ist.)
Zahl eingegangener Spontanberichte pro Jahr nach primärer Meldequelle (Dies bezeichnet die Person, die den Nebenwirkungsbericht erstellt hat, nicht den Sender [zum Beispiel das pharmazeutische Unternehmen], über den der Bericht an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gelangt ist.)
Grafik 1
Zahl eingegangener Spontanberichte pro Jahr nach primärer Meldequelle (Dies bezeichnet die Person, die den Nebenwirkungsbericht erstellt hat, nicht den Sender [zum Beispiel das pharmazeutische Unternehmen], über den der Bericht an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gelangt ist.)

Der zeitliche Verlauf bei der Gesamtzahl der Spontanberichte und bei den Spontanberichten, die von pharmazeutischen Unternehmen an das BfArM weitergeleitet wurden, ähnelt sich ab 1988 deutlich (Grafik 2). Dagegen zeigen sich keine eindeutigen Assoziationen der zunehmenden Zahl der Spontanberichte mit der Entwicklung der Bevölkerungszahl (22), der Verordnungsdaten (23) und der Zahl berufstätiger Ärzte (24) (Grafik 3).

Zahl der Spontanberichte pro Jahr, die von pharmazeutischen Unternehmen (pU) an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitergeleitet wurden
Zahl der Spontanberichte pro Jahr, die von pharmazeutischen Unternehmen (pU) an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitergeleitet wurden
Grafik 2
Zahl der Spontanberichte pro Jahr, die von pharmazeutischen Unternehmen (pU) an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitergeleitet wurden
Quotienten der Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, pro 100 000 Verordnungen und pro 100 Ärzte im zeitlichen Verlauf
Quotienten der Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, pro 100 000 Verordnungen und pro 100 Ärzte im zeitlichen Verlauf
Grafik 3
Quotienten der Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, pro 100 000 Verordnungen und pro 100 Ärzte im zeitlichen Verlauf

Die Zunahme bei der Zahl der Spontanberichte von 1989–1996 findet sich nicht bei den Spontanberichten, die über andere Sender an das BfArM geschickt wurden. Diese Zunahme könnte daher Folge anderer gesetzlicher Meldeverpflichtungen in diesem Zeitraum sein (25), da pharmazeutische Unternehmer auch nichtschwerwiegende Nebenwirkungen zu diesem Zeitpunkt an das BfArM weiterleiten mussten (eKasten 2).

66,9 % aller Spontanberichte sind als schwerwiegend (11) klassifiziert. Der Anteil von Spontanberichten mit der Angabe eines tödliches Ausgangs lag bei 5,5 %.

Bei der Stratifizierung nach Patientenalter zeigt sich eine kontinuierliche Zunahme der kumulierten Berichte zu Patienten ab dem 10. bis zum 70. Lebensjahr (eGrafik 3). Die meisten Spontanberichte liegen zur Altersgruppe der 66- bis 70-Jährigen vor.

Stratifizierung der Spontanberichte nach Alter und Geschlecht
Stratifizierung der Spontanberichte nach Alter und Geschlecht
eGrafik 3
Stratifizierung der Spontanberichte nach Alter und Geschlecht

54,6 % aller Spontanberichte betreffen das weibliche, 38,8 % das männliche Geschlecht (6,6 % keine Angabe). Bei Kindern überwiegen bis zu einem Alter von ≤ 15 Jahren Spontanberichte zum männlichen Geschlecht. In dieser Gruppe liegen die meisten Berichte zu Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems vor, mit der untergeordneten Gruppe „Psychostimulanzien, Mittel gegen ADHS, Nootropika“ (11,9 %; 830). Die dazu am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Aggression (6,1 %; 51), Suizidgedanken (6,1 %; 51) und Kopfschmerzen (5,9 %; 49).

Bei jungen Frauen (> 15 bis ≤ 20 Jahre) liegen am meisten Nebenwirkungsberichte zur Arzneimittelgruppe „hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung“ vor (23,7 %; 1 046). Die im Zusammenhang damit am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Lungenembolie (20,1 %; 217), tiefe Beinvenenthrombose (17,4 %, 182) und Beckenvenenthrombose (11,9 %; 124).

Die drei im gesamten Beobachtungszeitraum über alle Alters- und Geschlechtsgruppen kumulativ am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Nausea, Pruritus und Schwindelgefühl (eTabelle 1). Unter den 15 häufigsten Nebenwirkungen finden sich viele weitere unspezifische Allgemeinsymptome (zum Beispiel Erbrechen, Kopfschmerz, Fieber). Drei der 15 Nebenwirkungen sind sichtbare, kutane Nebenwirkungen (Ausschlag, Erythem, Urtikaria), zwei weitere (Überempfindlichkeit, Pruritus) können kutan sichtbare Symptome zeigen.

Die 15 am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im generierten Datensatz
Die 15 am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im generierten Datensatz
eTabelle 1
Die 15 am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im generierten Datensatz

Werden die als verdächtigt gemeldeten Arzneimittel auf der obersten Hierarchieebene der ATC-Arzneimittelgruppen zusammengefasst, so liegen „Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems“ deutlich an erster Stelle (23,1 %), da allein vier der zehn meist gemeldeten therapeutischen Untergruppen dieser übergeordneten Arzneimittelgruppe angehören (dämpfend wirkende Psychopharmaka, Psychoanaleptika [Antidepressiva], Analgetika, Antiepileptika). Es folgen „Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen“ (13,0 %) und „antineoplastische und immunmodulierende Arzneimittel“ (12,4 %) (eTabelle 2).

Die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen auf übergeordneter Ebene
Die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen auf übergeordneter Ebene
eTabelle 2
Die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen auf übergeordneter Ebene

In Tabelle 1 sind die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten therapeutischen Untergruppen mit ihren jeweils am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen dargestellt. Das Ziel der Untersuchung war eine deskriptive Analyse aller Spontanberichte. Daher finden sich in Tabelle 1 viele bekannte Assoziationen – zum Beispiel Blutungsereignisse unter antithrombotischen Mitteln.

Am häufigsten als verdächtigt gemeldete Arzneimittelgruppen und ihre am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im gesamten Datensatz (N = 345 662)
Am häufigsten als verdächtigt gemeldete Arzneimittelgruppen und ihre am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im gesamten Datensatz (N = 345 662)
Tabelle 1
Am häufigsten als verdächtigt gemeldete Arzneimittelgruppen und ihre am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im gesamten Datensatz (N = 345 662)

Nebenwirkungsmeldungen von Ärzten und Patienten ähneln sich in Bezug auf die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, jedoch mit Unterschieden in der Rangfolge (eTabelle 3). Bei den Ärzten finden sich unter den 50 am häufigsten genannten Nebenwirkungen insbesondere auch solche, die typischerweise durch einen Arzt festgestellt werden, zum Beispiel spezifische Diagnosen (Lungenembolie, Rang 35) oder Laborbefunde (Leukopenie, Rang 14). Von Patienten werden vorwiegend Nebenwirkungen gemeldet, die von diesen subjektiv wahrgenommen werden (Angst, Rang 29; Geschmacksstörung, Rang 45) und/oder die individuelle Lebensqualität einschränken (Gewichtszunahme, Rang 40; Alopezie, Rang 28). Dies wird auch beim direkten Vergleich der von den Ärzten am häufigsten gemeldeten Arzneimittel mit den diesbezüglich vorliegenden Patientenberichten deutlich (Tabelle 2). Patienten melden im Durchschnitt mehr Nebenwirkungen pro Bericht als Ärzte (3,5 versus 2,5) sowie mehr schwerwiegende Nebenwirkungen (75,6 % versus 65,8 %). Nur drei der am häufigsten von Ärzten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen sind auch unter den ersten zehn bei den Patienten. Auffallend ist, dass Patienten häufiger zu „Immunstimulantien“ (zum Beispiel Interferone, Rang 1) und Kontrazeptiva (Gestagene und Estrogene, fixe Kombination, Rang 5; intrauterine Kontrazeptiva, Rang 6) berichten (bei den Ärzten Rang 18, 16 und 21).

Ärztemeldungen (n = 221 427) versus Patientenmeldungen (n = 32 992): Gegenüberstellung der häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen nach Rangordnung der Ärzte*1
Ärztemeldungen (n = 221 427) versus Patientenmeldungen (n = 32 992): Gegenüberstellung der häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen nach Rangordnung der Ärzte*1
Tabelle 2
Ärztemeldungen (n = 221 427) versus Patientenmeldungen (n = 32 992): Gegenüberstellung der häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen nach Rangordnung der Ärzte*1
Die zehn häufigsten Nebenwirkungen, die von Ärzten und Patienten berichtet wurden
Die zehn häufigsten Nebenwirkungen, die von Ärzten und Patienten berichtet wurden
eTabelle 3
Die zehn häufigsten Nebenwirkungen, die von Ärzten und Patienten berichtet wurden

Diskussion

In dieser unserer Kenntnis nach ersten und größten kumulativen Auswertung von Spontanberichten aus Deutschland in der BfArM-Nebenwirkungsdatenbank zeigte sich eine kontinuierliche Zunahme der Meldungen von 1978 bis 2016. Weiterhin fanden sich ein Anstieg der Berichtszahl mit zunehmendem Alter (11–70 Jahre) sowie mehr Berichte zu Frauen. Die drei am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen (häufigste Nebenwirkung in Klammern) waren Antithrombotika (Thrombozytopenie, Gastrointestinalblutung, Blutung), systemische Antibiotika (Durchfall, Ausschlag, Pruritus) und dämpfend wirkende Psychopharmaka (Arzneimittelabhängigkeit, Leukopenie, Fieber).

Der kontinuierlich zunehmende Zahl der Spontanberichte in der BfArM-Datenbank ist vor allem auf einen Zunahme der Berichte zurückzuführen, die von pharmazeutischen Unternehmen an das BfArM weitergeleitet wurden. Dies könnte an verschiedenen Faktoren, unter anderem an einer generell gestiegenen Meldebereitschaft von Ärzten und Patienten (primäre Meldequellen), zum Beispiel durch ein gesteigertes Bewusstsein für Nebenwirkungen und deren Meldemöglichkeit, und an der Zunahme von Informationsquellen (Internet) liegen. Allerdings zeigte der Anteil der direkten Meldungen an das BfArM (Spontanberichte ohne Berichte pharmazeutischer Unternehmen) keine vergleichbar starke Zunahme (Grafik 2). Auch fand sich keine eindeutige Assoziation der Zunahme der Spontanberichte mit der Bevölkerungszahl, der Zahl der Verordnungen oder der berufstätigen Ärzte (Grafik 3), wobei bestehende Limitationen berücksichtigt werden müssen (eKasten 3). Daher sind für die zunehmende Zahl der von den pharmazeutischen Unternehmen an das BfArM weitergeleiteten Berichte wahrscheinlich Änderungen beziehungsweise Verschärfungen der gesetzlichen Vorgaben zur Weiterleitung von Nebenwirkungsberichten an das BfArM (eKasten 3) von größerer Bedeutung.

Limitationen bei der Bewertung des zeitlichen Verlaufs der Quotienten Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, 100 000 Verordnungen und 100 Ärzte
Limitationen bei der Bewertung des zeitlichen Verlaufs der Quotienten Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, 100 000 Verordnungen und 100 Ärzte
eKasten 3
Limitationen bei der Bewertung des zeitlichen Verlaufs der Quotienten Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, 100 000 Verordnungen und 100 Ärzte

Ungefähr jeder zehnte Spontanbericht stammt von einem Patienten. Berichte aus dieser Meldequelle sind ab 2008 deutlich angestiegen. Hierzu könnte eine erhöhte Sensibilität für die Thematik aufgrund medienwirksamer Arzneimittelskandale, die 2009 geschaffene Möglichkeit, dem BfArM Nebenwirkungen online zu melden, sowie die Aufforderungen zur Meldung von Nebenwirkungen in der Packungsbeilage (26) beigetragen haben. Auch in anderen europäischen Ländern melden Patienten im zeitlichen Verlauf häufiger (27, 28).

Der relativ hohe Anteil als schwerwiegend (11) klassifizierter Berichte (66,9 %) ist wahrscheinlich auf diesbezügliche gesetzliche Meldeverpflichtungen für pharmazeutische Unternehmen zurückzuführen. Wie viele Nebenwirkungen tödlich sind, kann nicht bestimmt werden, da der rechnerisch ermittelte Anteil (5,5 %) keine Aussage zur Todesursache zulässt. Vielen Berichten ist nicht zu entnehmen, ob die Nebenwirkung selbst, Folgen der Nebenwirkung oder Grunderkrankungen für den Tod verantwortlich sind.

Die Zunahme von Nebenwirkungsmeldungen mit zunehmendem Alter (11–70 Jahre) ist bekannt (2931) und könnte durch einen höheren Arzneimittelgebrauch im Alter bedingt sein (32, 33). Ein höheres Risiko für Nebenwirkungen bei Älteren kann auch die Folge sein von Komorbidität, Polymedikation oder verringerter Leber- und Nierenfunktion (32, 3436).

Das Überwiegen des weiblichen Geschlechts in den Nebenwirkungsmeldungen (54,6 % versus 38,8 %) wurde auch in anderen Analysen beschrieben (2931). Ursächlich könnten häufigere Arztbesuche (34, 37) und ein höherer Arzneimittelgebrauch durch Frauen (29, 33) sowie geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik (38) sein.

13 der 15 am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind unspezifische Allgemeinsymptome. Dies könnte auch daran liegen, dass neben der zur Meldung führenden Nebenwirkung unspezifische Allgemeinsymptome, die assoziiert mit der führenden Nebenwirkung auftreten, mitgemeldet werden und daher in der Auswertung übermäßig häufig erscheinen.

Ein Fünftel der häufigsten Nebenwirkungen betrifft die Haut und ein Drittel der gemeldeten Nebenwirkungen hatte einen Bezug zu Haut. Arzneimittelnebenwirkungen sollten deswegen als Differenzialdiagnose bei Hautveränderungen mit in Betracht gezogen werden.

Auffallend ist, dass „Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems“ in unserer Studie, wie auch in anderen Studien (29, 31), bei den Arzneimittelgruppen auf der höchsten Hierarchieebene am häufigsten als verdächtigt gemeldet wurden. Die Daten lassen allerdings keine Schlussfolgerung zu, ob diese Arzneimittel häufiger Nebenwirkungen auslösten oder diese häufiger berichtet wurden, unter anderem da die korrespondierende Anwendungshäufigkeit nicht bekannt ist. Auswertungen in Deutschland im Zeitraum 2008–2011 zeigten allerdings die höchste Arzneimittelanwendungsprävalenz für Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen (28,4 %), gefolgt von Varia (22,5 %) und Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems (21,2 %) (33).

Die Bedeutung der ärztlichen Expertise wird mit Blick auf Nebenwirkungen deutlich, die typischerweise durch einen Arzt festgestellt werden, zum Beispiel spezifische Diagnosen (Lungenembolie) oder Laborbefunde (Thrombozytopenie). Dagegen berichten Patienten öfter als Ärzte über Nebenwirkungen, die von ihnen subjektiv wahrgenommen werden, sowie über solche, die möglicherweise von besonderer Bedeutung für die persönliche Lebensqualität sind (zum Beispiel Gewichtsveränderungen, Schlafstörungen, Alopezie). Insofern können Patientenmeldungen eine wichtige Ergänzung zu Ärztemeldungen darstellen. Weiterhin können Nebenwirkungen, welche die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen, die Therapietreue beeinflussen. Das Wissen um solche Nebenwirkungen und deren Bedeutung für den Patienten kann daher, verbunden mit einer entsprechenden Aufklärung, relevant für den Therapieerfolg sein.

Die Vorteile des Spontanberichtsystems liegen in der Überwachung des gesamten Arzneimittelspektrums (inklusive freiverkäuflicher Arzneimittel [OTC]), der großen Anwendungspopulation, die Risikogruppen (unter anderem Kinder, Schwangere) einschließt, sowie einer zeitlich unbegrenzten Erfassung. Zu den methodenimmanenten Limitationen des Spontanberichtssystems zählt das Underreporting (3, 14, 39), das Schätzungen zufolge circa 90 % beträgt (40), aber von Art, Schwere und Bekanntheit der Nebenwirkung sowie des verdächtigten Arzneimittels (alt/neu) abhängt, wie in einer deutschen Studie gezeigt wurde (e1). Weitere Limitationen sind teilweise unvollständige Dokumentationen der Fallberichte und die fehlenden Möglichkeiten, Nebenwirkungshäufigkeiten zu bestimmen.

Das BfArM informiert regelmäßig über neue Risiken, die im Rahmen der Überwachung der Arzneimittelsicherheit festgestellt werden. Die Analyse von Spontanberichten trägt wesentlich zum Erkennen solcher neuen Arzneimittelrisiken bei und kann Grundlage für ein Spektrum unterschiedlicher regulatorischer Maßnahmen sein. Diese reichen von einer intensivierten Überwachung, der Anordnung von Studien, über die Aufnahme neuer Kontraindikationen in die Produktinformation eines Arzneimittels bis hin zum Widerruf der Zulassung.

Beispiele für Maßnahmen des BfArM, denen Spontanberichte zugrunde lagen, sind:

  • Änderungen der Überwachungsvorgaben aufgrund progressiver multifokaler Leukenzephalopathie unter Anwendung von Fumaraten (e2)
  • behandlungsbegleitende Verpflichtung zur Bestimmung der Leberwerte aufgrund hepatotoxischer Ereignisse unter Anwendung von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln (e3)
  • Widerruf der Zulassung aufgrund kontaktallergischer Reaktionen bei topisch angewandten Bufexamac-haltigen Arzneimitteln (e4).

Da regulatorische Maßnahmen, die zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit erforderlich sind, auf der Grundlage relevanter Daten und Informationen getroffen werden, sind Nebenwirkungsmeldungen und die Qualität dieser Meldungen von großer Bedeutung für die Arzneimittelsicherheit. Das BfArM möchte mit diesem Artikel daher auch dazu auffordern, Verdachtsfälle von Nebenwirkungen (14) zu melden.

Danksagung
Wir danken dem Rechercheteam sowie dem Team zur Erfassung von Nebenwirkungsmeldungen der Abteilung Pharmakovigilanz am BfArM für die Unterstützung. Ebenso danken wir den Kolleginnen und Kollegen des Instituts für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie (IMBIE) am Universitätsklinikum Bonn für die Unterstützung.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 10. 2017, revidierte Fassung angenommen: 29. 3. 2018

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Bernhardt Sachs
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
53175 Bonn

Zitierweise
Dubrall D, Schmid M, Alešik E, Paeschke N, Stingl J, Sachs B: Frequent adverse drug reactions, and medication groups under suspicion—a descriptive analysis based on spontaneous reports to the German Federal Institute for Drugs and Medical Devices from 1978–2016. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 393–400. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0393

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Zentrum für Translationale Medizin, Universität Bonn: Prof. Dr. med. Julia Stingl
Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinik RWTH Aachen: Prof. Dr. med. Bernhardt Sachs
Zahl eingegangener Spontanberichte pro Jahr nach primärer Meldequelle (Dies bezeichnet die Person, die den Nebenwirkungsbericht erstellt hat, nicht den Sender [zum Beispiel das pharmazeutische Unternehmen], über den der Bericht an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gelangt ist.)
Zahl eingegangener Spontanberichte pro Jahr nach primärer Meldequelle (Dies bezeichnet die Person, die den Nebenwirkungsbericht erstellt hat, nicht den Sender [zum Beispiel das pharmazeutische Unternehmen], über den der Bericht an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gelangt ist.)
Grafik 1
Zahl eingegangener Spontanberichte pro Jahr nach primärer Meldequelle (Dies bezeichnet die Person, die den Nebenwirkungsbericht erstellt hat, nicht den Sender [zum Beispiel das pharmazeutische Unternehmen], über den der Bericht an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gelangt ist.)
Zahl der Spontanberichte pro Jahr, die von pharmazeutischen Unternehmen (pU) an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitergeleitet wurden
Zahl der Spontanberichte pro Jahr, die von pharmazeutischen Unternehmen (pU) an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitergeleitet wurden
Grafik 2
Zahl der Spontanberichte pro Jahr, die von pharmazeutischen Unternehmen (pU) an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitergeleitet wurden
Quotienten der Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, pro 100 000 Verordnungen und pro 100 Ärzte im zeitlichen Verlauf
Quotienten der Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, pro 100 000 Verordnungen und pro 100 Ärzte im zeitlichen Verlauf
Grafik 3
Quotienten der Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, pro 100 000 Verordnungen und pro 100 Ärzte im zeitlichen Verlauf
Am häufigsten als verdächtigt gemeldete Arzneimittelgruppen und ihre am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im gesamten Datensatz (N = 345 662)
Am häufigsten als verdächtigt gemeldete Arzneimittelgruppen und ihre am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im gesamten Datensatz (N = 345 662)
Tabelle 1
Am häufigsten als verdächtigt gemeldete Arzneimittelgruppen und ihre am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im gesamten Datensatz (N = 345 662)
Ärztemeldungen (n = 221 427) versus Patientenmeldungen (n = 32 992): Gegenüberstellung der häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen nach Rangordnung der Ärzte*1
Ärztemeldungen (n = 221 427) versus Patientenmeldungen (n = 32 992): Gegenüberstellung der häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen nach Rangordnung der Ärzte*1
Tabelle 2
Ärztemeldungen (n = 221 427) versus Patientenmeldungen (n = 32 992): Gegenüberstellung der häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen nach Rangordnung der Ärzte*1
Flussdiagramm zur Generierung des finalen Datensatzes
Flussdiagramm zur Generierung des finalen Datensatzes
eGrafik 1
Flussdiagramm zur Generierung des finalen Datensatzes
Beschreibung und graphische Darstellung der ATC-Klassifikation (anatomisch, therapeutisch, chemisches Klassifikationssystem) anhand von Beispielen
Beschreibung und graphische Darstellung der ATC-Klassifikation (anatomisch, therapeutisch, chemisches Klassifikationssystem) anhand von Beispielen
eGrafik 2
Beschreibung und graphische Darstellung der ATC-Klassifikation (anatomisch, therapeutisch, chemisches Klassifikationssystem) anhand von Beispielen
Stratifizierung der Spontanberichte nach Alter und Geschlecht
Stratifizierung der Spontanberichte nach Alter und Geschlecht
eGrafik 3
Stratifizierung der Spontanberichte nach Alter und Geschlecht
Worauf müssen Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten?
Worauf müssen Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten?
eKasten 1
Worauf müssen Ärzte und Ärztinnen bei der Meldung von Nebenwirkungen achten?
Meldung von Nebenwirkungen durch pharmazeutische Unternehmen
Meldung von Nebenwirkungen durch pharmazeutische Unternehmen
eKasten 2
Meldung von Nebenwirkungen durch pharmazeutische Unternehmen
Limitationen bei der Bewertung des zeitlichen Verlaufs der Quotienten Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, 100 000 Verordnungen und 100 Ärzte
Limitationen bei der Bewertung des zeitlichen Verlaufs der Quotienten Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, 100 000 Verordnungen und 100 Ärzte
eKasten 3
Limitationen bei der Bewertung des zeitlichen Verlaufs der Quotienten Spontanberichte pro 100 000 Einwohner, 100 000 Verordnungen und 100 Ärzte
Die 15 am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im generierten Datensatz
Die 15 am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im generierten Datensatz
eTabelle 1
Die 15 am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im generierten Datensatz
Die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen auf übergeordneter Ebene
Die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen auf übergeordneter Ebene
eTabelle 2
Die zehn am häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittelgruppen auf übergeordneter Ebene
Die zehn häufigsten Nebenwirkungen, die von Ärzten und Patienten berichtet wurden
Die zehn häufigsten Nebenwirkungen, die von Ärzten und Patienten berichtet wurden
eTabelle 3
Die zehn häufigsten Nebenwirkungen, die von Ärzten und Patienten berichtet wurden
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  • Offene Fragen
    Dtsch Arztebl Int 2018; 115(41): 682; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0682a
    Lichtenstein, Burger
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2018; 115(41): 682; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0682b
    Dubrall, Diana; Sachs, Bernhardt

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