Penicillinallergie (1): Wenn die Vermutung nicht zutrifft

Viele Menschen glauben fälschlicherweise, sie seien gegen Penicillin allergisch und erhalten Breitspektrum- und Reserveantibiotika. Gezielte Diagnostik könnte helfen, Antibiotikaresistenzen einzudämmen und Kosten einzusparen.

Penicillium chrysogenum wird zur industriellen Penicillinherstellung genutzt. Der Schimmelpilz wächst auf verdorbenen Nahrungsmitteln und kann Allergien auslösen. Foto: mauritius images

Circa 10 % der Patienten in den USA tragen den Vermerk „Penicillinallergie“ (1, 2). Andererseits soll sich nur bei bis zu 10 % der Patienten mit der anamnestischen Angabe einer Penicillinallergie eine Sensibilisierung nachweisen lassen (2–4). Da ein Patient mit dem Vermerk Penicillinallergie in der Regel andere Antibiotika erhält, ergeben sich Konsequenzen für ihn, aber auf übergeordneter Ebene auch für das Gesundheitssystem.

In der Literatur wurde diese Thematik schon vor über 15 Jahren (5) beschrieben und die Bedeutung der Abklärung einer berichteten Penicillinallergie in Bezug auf Antibiotikaresistenzen und Kosten diskutiert (6, 7). Aufgrund der weiteren Entwicklung der Antibiotikaresistenzen (8–10) hat sie an Aktualität und Relevanz gewonnen.

Soforttyp und Spätreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen¹ auf Arzneimittel können in Bezug auf die Latenzzeit bis zum Auftre- ten der Reaktion nach erfolgter Einnahme/Anwendung in Soforttypreaktionen (Minuten bis 1 Stunde) und verzögerte/Spättypreaktionen (mehr als 1 Stunde bis Tage) unterteilt werden (11–14).

Das klinische Spektrum der Soforttypreaktionen reicht von Urtikaria und Angioödem bis hin zum anaphylaktischen Schock (13, 14). Zu den Spättypreaktionen zählen typischerweise makulopapulöse Exantheme, aber auch die sehr seltenen Maximalvarianten, wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) (13).

Die Inzidenz anaphylaktischer Reaktionen auf Arzneimittel wurde in einer Untersuchung aus der Schweiz mit 1,6/100 000 Einwohner pro Jahr angegeben (15). Die Inzidenz schwerer Spättypreaktionen (SJS, TEN) beträgt circa 1,5/1 Million Einwohner pro Jahr (16). Diese Zahlen sind nur grob orientierend, da die Inzidenz auch von dem angewendeten Arzneimittel abhängt.

Anaphylaktische Reaktionen scheinen somit aber ungefähr 10-mal häufiger vorzukommen als schwere Hautreaktionen wie SJS und TEN (17). In der Literatur wird oft auf die IgE-mediierten Soforttypreaktionen fokussiert, die im schlimmsten Fall mit einer Anaphylaxie verbunden sein können (2).

Penicillinindizierte Anaphylaxien

In Deutschland zählt Amoxicillin zu den 10 Wirkstoffen mit der höchsten Berichtsrate für anaphylaktische Reaktionen (17). Das Risiko einer Anaphylaxie unter Behandlung mit Penicillinen wurde mit 0,015–0,04 % aller behandelten Patienten (1, 4, 18), das einer fatalen Anaphylaxie mit 0,0015– 0,002 % beschrieben (4, 18, 19).

Rechnerisch entwickelten 2,17 von 10 000 gesunden Militärrekruten, die eine einmalige Prophylaxe mit Benzathin-Penicillin erhielten, eine Anaphylaxie (20).

In Europa sollen bis zu 20 % der tödlichen arzneimittelinduzierten Anaphylaxien auf Penicillin zurückzuführen sein, in den USA bis zu 75 % (21–23).

In einer Studie über 151 tödliche penicillininduzierte Anaphylaxien hatte ein Drittel der Patienten bereits vorher eine Soforttypreaktion auf Penicilline erlebt (18, 19).

Häufigkeit einer Penicillinallergie

Die genaue Prävalenz einer Penicillinallergie² in der Bevölkerung ist unbekannt, da prospektive Studien fehlen, die die Sensibilisierungsraten unter Behandlung mit Penicillinen erfassen (24). Die in der Literatur gemachten Angaben schwanken in Abhängigkeit vom untersuchten Kollektiv (ambulant, stationär etc.). Oftmals wird auch nicht differenziert, ob nur Patienten mit Soforttyp- oder auch solche mit Spättypreaktionen erfasst wurden und welchen Schweregrad diese Reaktionen aufwiesen. Die hier referenzierten Studien fokussieren überwiegend auf Soforttypreaktionen und zeigen eine Spannweite penicillin-allergischer Patienten von 2–20 % (3, 6; 24–26).

Vermerk in der Patientenakte

Eine Penicillinallergie kann früh im Leben diagnostiziert werden, und diese Information verbleibt dann in der Krankenakte des Patienten, ohne dass die Diagnose zu einem späteren Zeitpunkt noch einmal überprüft wird (2). Oftmals basiert der Vermerk „Penicillinallergie“ aber auf der anamnestischen Auskunft des Patienten, die sich auf ein zurückliegendes Ereignis (z. B. in der Kindheit) bezieht und von den Ärzten nicht weiter abgeklärt wird (6).

Bei Exanthemen in der Kindheit, die im Zusammenhang mit der Gabe von Penicillinen aufgetreten sind, muss differenzialdiagnostisch aber auch an die Möglichkeit eines Virusexanthems gedacht werden (27). Auch ruft die Anwendung von Ampicillin oder Amoxicillin bei einer im Jugendalter häufigen Virusinfektion, der infektiösen Mononukleose, oft ein Exanthem hervor (28). Diesem Exanthem kann eine echte Sensibilisierung zugrunde liegen (29); in der Regel ist dies aber nicht der Fall und Aminopenicilline werden später problemlos vertragen.

Circa 10–66 % der Patienten können sich an die klinische Symptomatik ihrer allergischen Reaktion auf Penicilline nicht mehr erinnern (30) oder sie ist so vage, dass keine Differenzierung im Hinblick auf den Reaktionstyp (Soforttyp- versus Spättypreaktion) und die Schwere der Reaktion möglich ist (6).

Weiterhin muss differenziert werden zwischen einer „generellen“ Penicillinallergie, die sich gegen alle Penicilline richtet, und einer isolierten (z. B. seitenkettenspezifischen) Sensibilisierung gegen bestimmte Penicilline (oft Aminopenicilline wie Amoxicillin und Ampicillin) (31).

Kreuzallergien häufig überschätzt

Betalaktamantibiotika werden aufgrund ihrer chemischen Struktur mit charakteristischem Betalaktamring als Penicilline, Cephalosporine, Monabactame, Carbapeneme sowie Clavame und Pename klassifiziert.

Allergische IgE-mediierte Soforttypreaktionen gegenüber diesen Betalaktamantibiotika richten sich gegen den gemeinsamen Betalaktamring oder gegen die spezifische Seitenkette. Daraus resultiert, dass Kreuzreaktivitäten typischerweise nur zwischen bestimmten Betalaktamantibiotika bestehen, die strukturell ähnliche R1-Seitenketten, insbesondere eine ähnliche Seitenkette enthalten (32, 33).

So weisen das oft eingesetzte Amoxicillin und Ampicillin die gleiche Seitenkette auf wie Cefadroxil und Cefaclor, 2 noch gängige Cephalosporine der ersten beziehungsweise zweiten Generation (34). Die Häufigkeit einer Kreuzreaktivität beziehungsweise das Risiko hierfür wurde jedoch lange überschätzt, basierend auf ersten Studien aus den 1960er- und 1970er-Jahren, die mit Cephalosporinen der ersten Generation mit ähnlichen Seitenketten wie Penicillinen durchgeführt wurden, und vor dem Hintergrund, dass Cephalosporine oft mit geringen Spuren von Penicillinen verunreinigt waren (34, 35).

Zahlreiche neuere Studien legen nahe, dass die Kreuzreaktivität zwischen Penicillinen und Cephalosporinen der 2. oder 3. Generation nur etwa bei 1 % der Patienten liegt, die über eine Penicillinallergie berichten, und bei etwa 2,5 % der Patienten mit nachgewiesener Penicillinallergie (34).

Eine retrospektive amerikanische Kohortenstudie zeigte zudem, dass die Dokumentation einer Beta- laktamallergie sehr unterschiedlich ausfällt und zum Beispiel nur in 24,0–58,2 % der Fälle ein spezifisches Betalaktam als Allergen identifiziert wurde (25, 36). Die oft fehlende diagnostische Abklärung des spezifischen Allergens und Überschätzung des Risikos für eine Kreuzreaktivität führt in diesen Fällen dazu, dass auch Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme nicht verordnet/angewendet werden, obwohl sie Mittel der Wahl gewesen wären.

Es gibt zudem Untersuchungen, die zeigen, dass sich bei 50 % der negativ getesteten Patienten bei Krankenhausentlassung ein Hinweis auf Penicillinallergie in der Krankenakte findet, bei 36 % bei Wiederaufnahme nach einem Jahr (37).

Alternative Antibiotika und Folgen

Penicilline sind die Erstlinienantibiotika für häufige Infektionen (38, 39), und die Anwendung alternativer Antibiotika kann bei bestimmten Infektionen weniger wirksam sein, zum Beispiel bei einer Bakteriämie mit Staphylococcus aureus (40). Zusätzlich sollten bakterielle Infektionen wenn möglich mit Antibiotika mit schmalem Wirkspektrum behandelt werden, die gegen typischerweise das Krankheitsbild verursachende Erreger wirksam sind. Alternativ werden jedoch häufiger Breitspektrumantibiotika verordnet.

Verschiedene Studien berichten, dass Patienten mit einer Penicillinallergie in der Anamnese in der Regel ein alternatives Antibiotikum, beispielsweise Fluorchinolone, Clindamycin, Vancomycin oder Makrolide, erhalten. In diesen Studien werden auch die Folgen der Anwendung solcher alternativen Antibiotika bei Patienten mit Penicillinallergie auf die Entwicklung entsprechender Antibiotikaresistenzen und die daraus entstehenden Probleme der Behandlung einer Infektion mit methicillinresistentem Staphylococcus aureus (MRSA) oder Clostridium difficile diskutiert (1, 25, 36, 40).

Eine retrospektive Kohortenstudie mit gematchten Kontrollen zeigte, dass Patienten mit Penicillinallergie eine um 14,1 % (95-%-KI: 7,1–21,6 %) höhere Prävalenzrate für eine MRSA-Infektion hatten als erwartet, verglichen mit Patienten ohne Penicillinallergie (1). Dies fand sich analog auch für eine Infektion mit Clostridium difficile (um 23,4 % erhöht; 95-%-KI: 15,6–31,7 %) und vancomycinresistenten Erregern (um 30,1 % erhöht; 95-%-KI: 12,5–50,4 %) (1).

Zudem wurde gezeigt, dass es bei Verzicht auf ein Betalaktamantibiotikum (obwohl Mittel der Wahl) aufgrund einer angeblichen Betalaktamallergie zu mehr Komplikationen kam als bei Patienten ohne Angabe einer Allergie (adjustierte Odds Ratio [OR] 3,18; 95-%-KI: 1,28–7,89). Die relevanten Komplikationen waren hauptsächlich unerwünschte Arzneimittelwirkungen (8 %) und Rehospitalisierungen (24 %).

Patienten mit Angabe einer Betalaktamallergie, die trotzdem mit einem Betalaktam behandelt wurden, wiesen keine erhöhte Komplikationsrate auf (adjustierte OR 1,33; 95-%-KI: 0,62–2,87) (41).

Weiterhin heißt es in einer nationalen Leitlinie, dass die Reduktion von Cephalosporinen und/oder Fluorchinolonen oder ihr Ersatz durch Penicilline die Häufigkeit der Infektion durch Clostridium difficile reduzieren und wahrscheinlich auch die Häufigkeit von Infektionen durch multiresistente Erreger günstig beeinflussen kann (42).

Implikationen: Gesundheitssystem

In den meisten publizierten Studien wurden höhere Kosten für Antibiotika für penicillinallergische Patienten im Vergleich zu nicht penicillinallergischen Patienten festgestellt (40). So beschreibt eine Fall-Kontroll-Studie einer dänischen Universitätsklinik 1,5- bis 1,7-fach höhere Antibiotikakosten (43).

Eine ältere Studie aus Israel zeigte ebenfalls, dass die durchschnittlichen täglichen Antibiotikakosten für stationäre penicillinallergische Patienten um 63 % höher lagen als bei Patienten ohne Penicillinallergie (81,7 ± 80,5 US-Dollar vs. 52,5 ± 53 US-Dollar; p = 0,0154) (6).

Analog errechnete eine Studie aus England zusätzliche Kosten in Höhe von 90 Pfund pro stationären Patienten mit Penicillinallergie (44).

Zudem verweilen Patienten mit dem Vermerk „Penicillinallergie“ einer US-Studie zufolge im Durchschnitt 0,6 Tage länger im Krankenhaus (1).

Andere Untersuchungen zeigen die Einsparmöglichkeiten auf, wenn eine Penicillinallergie abgeklärt wird und Patienten mit im Hauttest ausgeschlossener Allergie doch behandelt werden. Nach einer US-Studie mit 145 Patienten, die bei negativem Haut- und Provokationstest mit Penicillin behandelt werden konnten, ergab sich eine Ersparnis von 225 US-Dollar pro Patient, bezogen auf einen Zeitraum von 5 Monaten (45).

In einer anderen Studie wurden 37 Patienten mit vermeintlicher Penicillinallergie, die im Hauttest aber negativ auf Penicillin reagiert hatten, auf ein Betalaktamantibiotikum umgestellt, was zu einer Einsparung von 297 US-Dollar pro Patient geführt haben soll (46). Zudem sollen – ebenfalls einer US-Studie zufolge – die Kosten für die Behandlung penicillinallergischer Patienten um den Faktor 9,5 höher liegen als die Kosten einer Testung auf Penicillinallergie (1).

In Zusammenhang mit der Diskussion um mögliche Kostenersparnisse wurde kritisiert, dass unklar sei, ob in allen Studien die Kosten für die Durchführung eines Penicillintests (Material, Reagenzien, Arbeitszeit) kalkulatorisch berücksichtigt worden waren. Der ökonomische Vorteil könne daher geringer ausfallen als vermutet (47).

Auch wurden Einschränkungen der Studien bemängelt. So enthielten sie zum Beispiel keine komparativen Analysen („clinical and microbiological cure, mortality“), die Patienten, die nach Hauttestungen mit Penicillin behandelt wurden, mit Patienten verglichen, die ein alternatives Antibiotikum erhalten hatten.

In Deutschland betrugen die durchschnittlichen Nettokosten für die definierten Tagesdosen (DDD) 2016 zulasten der GKV für Phenoxymethylpenicillin 1,71 Euro und für Amoxicillin (Monosubstanz) 0,85 Euro. Zum Vergleich die DDD-Nettokosten für Alternativantibiotika: Clindamycin 2,36 Euro, Erythromycin 2,09 Euro, Fluorchinolone 2,52 Euro und gegebenenfalls Vancomycin 84,61 Euro (48).

Diagnostik bei Penicillinallergie

In Bezug auf das abgestufte diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf Penicillinallergie mit Soforttyp- symptomatik und die Validierung der verschiedenen Testmethoden wird auf die entsprechenden Leitlinien (13, 49) und die Literatur verwiesen (50). Wesentliche Elemente sind:

• Anamnese,
• Hauttestung,
• Bestimmung des spezifischen IgE und
• ggf. Provokationstestungen (13, 49, 50).

Die Sensitivität der Hauttestungen hängt unter anderem davon ab, welche Komponenten (Major-, Minordeterminanten) und Testsubstanzen (auch Amoxicillin und Ampicillin) eingesetzt werden. Grob orientierend soll nach Literaturangaben die Sensitivität circa 70 % und die Spezifität circa 97 % betragen (50). In einer anderen Studie wurde von einem negativen prädiktiven Wert von 97–99 % (Major- und Minordeterminanten) berichtet (51, 52).

Hervorzuheben ist, dass sich der Prozentsatz der Patienten, die im Hauttest positiv auf Penicillin rea- gieren, über die Jahre verändert hat: Von initial 77,7 % über 42,1 % auf 22,1 % in derselben Population (12). Allerdings: Ein Verlust der Hauttestreaktivität ist aber nicht mit einem Verlust der Sensibilisierung gleichzusetzen.

Generell werden Hauttestungen mit Penicillinen als relativ sicher angesehen (4, 52). Allerdings wurden systemische Reaktionen bei 0,7–11 % der Patienten mit positivem Hauttest beschrieben (3, 4, 53). In der älteren Literatur wird auch über Todesfälle im Rahmen einer Penicillinhauttestung berichtet (4).

Für die Bestimmung des spezifischen IgE sind in der Literatur Sensitivitäten von 38–54 % und Spezifitäten von 87 % bis 95–100 % beschrieben (12).

Berichtete Allergie und Hauttest

Ein wichtiger Punkt ist, wie sicher Patienten mit Penicillinallergie per Hauttest zuverlässig identifiziert werden können. Einer Übersichtsarbeit zufolge traten IgE-mediierte Soforttypreaktionen wie Urtikaria und Angioödem bei 0–4,3 % der Patienten auf, die einen negativen Hauttest gehabt und ein Penicillin erhalten hatten (52). In der Tabelle sind die Ergebnisse einiger Untersuchungen dargestellt. Die Spannweite der Patienten mit anamnestischer Penicillinallergie, die im Hauttest negativ waren, aber bei Gabe von Penicillinen reagierten, liegt je nach Größe der Studie zwischen Null und 11,4 %.

Tabelle

Studien zur Penicillinanwendung bei Patienten mit berichteter Penicillinallergie und negativem Hauttest

Angaben der Literatur zufolge sollen Patienten mit negativem Hauttest kein größeres Risiko in Bezug auf eine allergische Reaktion auf Betalaktamantibiotika als die Allgemeinbevölkerung haben (53, 54).

Regulatorische Sicht

Die derzeitigen Warnhinweise in den Fachinformationen von Penicillin V in Bezug auf schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Kreuzallergien mit anderen Betalaktamen sind ähnlich, aber nicht vereinheitlicht. So findet sich in der Regel folgende absolute Kontraindikation:

„Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Penicillin, Natriummethyl-4-hydroxybenzoat, Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (Gefahr eines anaphylaktischen Schocks). Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Betalaktamantibiotika kann bestehen.“

Der Hinweis auf eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Betalaktamen gibt allerdings keine Häufigkeiten an. Zudem findet sich in einzelnen Produktinformationen auch eine zusätzliche absolute Kontraindikation in Bezug auf „Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) auf ein anderes Betalaktamantibiotikum in der Anamnese“.

Unter Berücksichtigung der oft nicht vorhandenen Kreuzallergie erscheint eine solche absolute Kon- traindikation fraglich. Als Warnhinweis finden sich teilweise recht gute Hinweise in den Fachinformationen, die auf eine bessere Abklärung der möglichen Penicillinallergie drängen:

„Vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimittel x sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Betalaktamantibiotika und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich dem oralen Phenoxymethylpenicillin) behandelten Patienten beobachtet.“

„Kreuzallergien können in Verbindung mit Cephalosporinen und anderen Betalaktamantibiotika auftreten. Personen mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline oder Cephalosporine in der Vorgeschichte und Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft (z. B. Heuschnupfen, Asthma bronchiale) tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen, weshalb Arzneimittel x in solchen Fällen mit besonderer Vorsicht angewendet werden muss. Beim Auftreten allergischer Reaktionen sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene Behandlung mit den üblichen Wirkstoffen (z. B. Adrenalin bzw. andere blutdrucksteigernde Amine, Antihistamine oder Kortikosteroide) erfolgen.“

Fazit

• In verschiedenen Publikationen wird darüber berichtet, dass bei einem großen Teil der Patienten mit anamnestischer Penicillinallergie diese nicht verifiziert werden kann und die Betroffenen im Anschluss mit Penicillin behandelt werden können.
• Es gibt eine im Verhältnis sehr kleine Anzahl von Patienten mit anamnestischer Penicillinallergie, bei denen – möglicherweise aufgrund der nicht optimalen Sensitivität der Testungen – eine Penicillinallergie nicht nachgewiesen werden kann. Diese Patienten können dann bei Gabe von Penicillinen reagieren. In maximaler Ausprägung der Reaktion kann eine Anaphylaxie auftreten, die in seltenen Fällen tödlich verläuft.
• Das Risiko einer Kreuzallergie ist insgesamt sehr gering. Selbst bei nachgewiesener Penicillinallergie kann bei entsprechender Indikation eine Therapie mit zuvor definierten Cephalosporinen und negativem Hauttest in Betracht gezogen werden.
• Generell wird empfohlen, Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel weiter abklären zu lassen. Bezogen auf die Penicillinallergie könnte sich dadurch möglicherweise die Verwendung alternativer Antibiotika reduzieren, die gegebenenfalls eine schlechtere Wirksamkeit und höhere Nebenwirkungsraten aufweisen.
• Dies würde in vielen Fällen nicht nur eine optimalere Antibiotikatherapie ermöglichen, sondern könnte in der Folge möglicherweise auch die Häufigkeit von Infektionen mit Clostridium difficile und vancomycinresistenten Erregern verringern.
• Darüber hinaus würde der geringere Einsatz von Breitspektrum- und Reserveantibiotika auch positive Auswirkungen in Bezug auf Antibiotikaresistenzen vermuten lassen und könnte Kostenersparnisse mit sich bringen. Dabei müssen allerdings die zusätzlichen Kosten für die allergologischen Testungen mitberücksichtigt werden. ▄

DOI: 10.3238/PersPneumo.2018.06.15.005

Prof. Dr. med. Bernhardt Sachs

Dr. rer. nat. Thomas Grüger

Dr. med. Ellen Pantke

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

¹ Der Begriff Überempfindlichkeit umfasst echte allergische und nichtallergische Überempfindlichkeitsreaktionen. Da es sich bei den Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline in der Regel um echte allergische Reaktionen handelt (positive Hauttests, Nachweis von spezifischen IgE), wird im Folgenden der Begriff Penicillinallergie verwendet.

² In Publikationen über Penicillinallergien findet sich nicht immer eine klare Angabe, auf welche konkreten Wirkstoffe sich die Penicillinallergie bezieht. Also ob damit eine Allergie nur auf die Beta-Lactamase-sensitiven Penicilline Phenoxymethylpenicillin und Benzylpenicillin (Penicillin V und G) gemeint ist oder ob Penicilline als übergeordneter Gruppenbegriff für verschiedene Penicilline verwendet wird (z. B. auch auf solche mit erweitertem Wirkspektrum und Beta-Lactamase-resistente Penicilline). Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin) werden allerdings oft separat benannt. Diese Unschärfe muss bei der Interpretation der Daten berücksichtigt werden.

Der Artikel entstand auf Basis einer Veröffentlichung im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 1/2018.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2018

Literatur

1. Macy E, et al.: Health care use and serious infection prevalence associated with penicillin „allergy“ in hospitalized patients. A cohort study. J Allergy Clin Immunol 2014; 133 (3): 790–6

2. Trubiano JA, et al.: Penicillin Allergy Is Not Necessarily Forever. JAMA 2017; 318 (1): 82–3

3. Gadde J, et al.: Clinical experience with penicillin skin testing in a large inner-city STD clinic. JAMA 1993; 270 (20): 2456–63

4. Mirakian R, et al.: Management of allergy to penicillins and other beta-lactams. Clinical & Experimental Allergy 2015; 45 (2): 300–27

5. MacLaughlin EJ, et al.: Costs of beta-lactam allergies: selection and costs of antibiotics for patients with a reported beta-lactam allergy. Arch Fam Med 2000; 9 (8): 722–6

6. Sade K, et al.: The economic burden of antibiotic treatment of penicillinallergic patients in internal medicine wards of a general tertiary care hospital. Clin Exp Allergy 2003; 33 (4): 501–6

7. Arroliga ME, et al.: Penicillin allergy: consider trying penicillin again. Cleve Clin J Med 2003; 70 (4): 313–4, 317–8, 320–1 passim

8. Robert Koch-Institut: ARS – Antibiotika-Resistenz-Surveillance. https://ars.rki.de (last accessed on 24 May 2018).

9. European Centre for Disease Prevention and Control: Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2016. https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2016 (last accessed on 24 May 2018).

10. WHO: Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/surveillancereport/en/ (last accessed on 24 May 2018).

11. Johansson SGO, et al.: Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113 (5): 832–6

12. Blanca M, et al.: Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009; 64 (2): 183–93

13. Brockow K, et al.: Leitlinie Allergologische Diagnostik von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel. Allergo J Int 2015; 24: 94–105

14. Klimek L, et al.: Die zwei Seiten der „Antibiotika-Medaille“: eindeutig diagnositizieren oder sicher ausschließen. Allergo J Int 2017; 26: 212–8

15. Helbling A, et al.: Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms: a study over a 3-year period comprising 940 000 inhabitants of the Swiss Canton Bern. Clin Exp Allergy 2004; 34 (2): 285–90

16. Mockenhaupt M: Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen. Der Hautarzt 2014; 65 (5): 415–23

17. Sachs B, et al.: Reporting rates for severe hypersensitivity reac-tions associated with prescription-only drugs in outpatient treatment in Germany. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24 (10): 1076–84

18. Idsoe O, et al.: Nature and extent of penicillin side-reactions, with particular reference to fatalities from anaphylactic shock. Bull World Health Organ 1968; 38 (2): 159–88

19. Kaufman DW: Risk of anaphylaxis in a hospital population in relation to the use of various drugs: an international study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12 (3): 195–202

20. Napoli DC, et al.: Anaphylaxis to Benzathine Penicillin G. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2000; 14 (4): 329–32

21. Neugut AI, et al.: Anaphylaxis in the United States: an investiga-tion into its epidemiology. Arch Intern Med 2001; 161 (1): 15–21

22. Delage C, et al.: Anaphylactic deaths: a clinicopathologic study of 43 cases. J Forensic Sci 1972; 17 (4): 525–40

23. Lenler-Petersen P, et al.: Drug-related fatal anaphylactic shock in Denmark 1968–1990. A study based on notifications to the Committee on Adverse Drug Reactions. J Clin Epidemiol 1995; 48 (9): 1185–8

24. Solensky R: Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 24 (3): 201–19

25. Shah NS, et al.: Documenting Penicillin Allergy: The Impact of Inconsistency. PLoS One 2016; 11 (3): e0150514

26. Salden OA, et al.: Diagnosis of allergy against beta-lactams in primary care: prevalence and diagnostic criteria. Fam Pract 2015; 32 (3): 257–62.

27. Keighley CL, et al.: Viral exanthems. Curr Opin Infect Dis 2015; 28 (2): 139–50.

28. Di Lernia V, et al.: Epstein-Barr virus and skin manifestations in childhood. Int J Dermatol 2013; 52 (10): 1177–84.

29. Renn CN, et al.: Amoxicillin-induced exanthema in young adults with infectious mononucleosis: demonstration of drug-specific lymphocyte reactivity. Br J Dermatol 2002; 147 (6): 1166–70.

30. Li M, et al.: A real-time prospective evaluation of clinical pharmaco-economic impact of diagnostic label of „penicillin allergy“ in a UK teaching hospital. J Clin Pathol 2014; 67 (12): 1088–92.

31. Sachs B, et al.: Combined in vivo and in vitro approach for the characterization of penicillin-specific polyclonal lymphocyte reactivity: tolerance tests with safe penicillins instead of challenge with culprit drugs. Br J Dermatol 2004; 151 (4): 809–16.

32. Audicana M, et al.: Allergic reactions to betalactams: studies in a group of patients allergic to penicillin and evaluation of cross-reactivity with cephalosporin. Allergy 1994; 49 (2): 108–13.

33. Stejskal VD, et al.: Side-chain-specific lymphocyte responses in workers with occupational allergy induced by penicillins. Int Arch Allergy Appl Immunol 1987; 82 (3–4): 461–4.

34. Campagna JD, et al.: The Use of Cephalosporins in Penicillinallergic Patients: A Literature Review. J Emerg Med 2012; 42 (5): 612–20.

35. Lee QU: Use of cephalosporins in patients with immediate penicillin hypersensitivity: cross-reactivity revisited. Hong Kong Med J 2014; 20 (5): 428–36.

36. Lee CE, et al.: The incidence of antimicrobial allergies in hospital-ized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance. Arch Intern Med 2000; 160 (18): 2819–22.

37. Chen JR, et al.: Evaluation of Penicillin Allergy in the Hospitalized Patient: Opportunities for Antimicrobial Stewardship. Curr Allergy Asthma Rep 2017; 17: 40.

38. AWMF: Therapie entzündlicher Erkrankungen der Gaumenmandeln – Tonsillitis. Stand: 08/2015. AWMF-Register-Nr. 017/024; www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/017-024.html (last accessed on 24 May 2018).

39. AWMF: Rhinosinusitis. Stand: 04/2017. AWMF-Register-Nr. 017/049 und 053–012. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/017-049.html und www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/053-012.html (last accessed on 24 May 2018).

40. Li Y, et al.: Economic impact of drug allergy. In: Khan D, Banerji A (Hrsg): Drug Allergy Testing, 1st Ed. Amsterdam: Elsevier 2017; 11–8.

41. MacFadden DR: Impact of Reported Beta-Lactam Allergy on Inpatient Outcomes: A Multicenter Prospective Cohort Study. Clin Infect Dis 2016; 63 (7): 904–10.

42. AWMF: S3-Leitlinie – Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus. AWMF-Register-Nr. 092/001; www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/092-001.html (last accessed on 24 May 2018).

43. Borch JE, et al.: The prevalence of suspected and challenge-verified penicillin allergy in a university hospital population. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98 (4): 357–62.

44. Satta G, et al.: b-lactam allergy: clinical implications and costs. Clin Mol Allergy 2013; 11 (1): 2.

45. Rimawi RH, et al.: The impact of penicillin skin testing on clinical practice and antimicrobial stewardship. J Hosp Med 2013; 8 (6): 341–45.

46. King EA, et al.: Penicillin skin testing in hospitalized patients with beta-lactam allergies: Effect on antibiotic selection and cost. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 117 (1): 67–71

47. Unger NR, et al.: Penicillin skin testing: potential implications for antimicrobial stewardship. Pharmacotherapy 2013; 33 (8): 856–67.

48. Kern WV: Antibiotika und Chemotherapeutika. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungsreport 2015 – Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 2016.

49. Brockow K, et al.: General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57 (1): 45–51.

50. Torres MJ, et al.: Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2003; 58 (10): 961–72.

51. Lieberman P, et al.: The diagnosis and management of anaphy-laxis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005; 115 (3, Suppl 2): 483–523.

52. Fox S, et al.: Penicillin skin testing in the evaluation and management of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 106 (1): 1–7.

53. Valyasevi MA, et al.: Frequency of systematic reactions to penicillin skin tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85 (5): 363–5.

54. Bhattacharya S: The Facts Abaout Penicillin Allergy: A Review. J Adv Pharm Technol Res 2010; 1 (1): 11–7.