ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2018Diagnostik und Therapie primärer ZNS-Lymphome

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Diagnostik und Therapie primärer ZNS-Lymphome

Eine interdisziplinäre Herausforderung

The diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma—an interdisciplinary challenge

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(25): 419-26; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0419

von Baumgarten, Louisa; Illerhaus, Gerald; Korfel, Agnieszka; Schlegel, Uwe; Deckert, Martina; Dreyling, Martin

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Hintergrund: Primäre Lymphome des Zentralnervensystems (PZNSL) sind diffus großzellige B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome mit Manifestation in ZNS, Leptomeningen und Augen. Die Inzidenz beträgt 0,5 : 100 000. Die Behandlungsempfehlungen sind nicht standardisiert.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed für den Zeitraum von 2000 bis 2017

Ergebnisse: Die klinische und bildgebende Präsentation des PZNSL ist häufig unspezifisch, eine histologische Diagnosesicherung ist obligat. Ohne Behandlung ist die Prognose innerhalb weniger Wochen bis Monate infaust. Sofern der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt, sollte eine Chemotherapie, basierend auf hochdosiertem Methotrexat (HD-MTX) kombiniert mit Rituximab und anderen, ZNS-gängigen Zytostatika, durchgeführt werden. Mit einer konsolidierenden, nichtmyeloablativen Chemotherapie oder einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HD-AST) kann bei Patienten unter 70 Jahren ein Langzeitüberleben erzielt werden. Laufende Studien vergleichen die Effektivität und Toxizität beider Therapiestrategien. Eine konsolidierende Ganzhirnbestrahlung birgt das Risiko schwerwiegender Neurotoxizität und sollte Patienten vorbehalten sein, bei denen die medikamentösen Behandlungsoptionen ausgeschöpft oder kontraindiziert sind. Etwa 30 % der Patienten sind primär behandlungsrefraktär und mindestens 50 % der Patienten entwickeln ein Rezidiv. Bei gutem Allgemeinzustand kann die HD-AST oder, bei lang anhaltendem initialen Ansprechen, eine erneute HD-MTX-basierte Chemotherapie erwogen werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate aller behandelten Patienten beträgt basierend auf Registerdaten 31 %.

Schlussfolgerung: Die Therapieempfehlungen basieren auf wenigen prospektiven Studien. Die Behandlung des PZNSL sollte interdisziplinär an erfahrenen Zentren und vorzugsweise im Rahmen kontrollierter Studien erfolgen.

LNSLNS

Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind aggressive Hirntumore. Sie gehören zu den extranodalen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und manifestieren sich ausschließlich in Hirnparenchym, Leptomeningen und Rückenmark. Bei 10 % der Patienten besteht eine Augenbeteiligung (vitroretinales Lymphom); eine leptomeningeale Tumorausbreitung ist bei etwa 15 % der Patienten nachweisbar (13). Nur hochproliferative diffus-großzellige B-Zell-Lymphome ohne Nachweis einer systemischen Manifestation werden gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation als PZNSL bezeichnet (4).

PZNSL machen 2–4 % aller primären Hirntumore aus (5). Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 0,5/100 000, wobei ältere Patienten (> 65 Jahre) häufiger betroffen sind und die Inzidenz in dieser Altersgruppe zunimmt. Männer erkranken häufiger als Frauen (Geschlechterverteilung 1,35 : 1) (6, 7). Eine Immunsuppression gehört zu den Risikofaktoren für das PZNSL, dies ist dann in der Regel Epstein-Barr-Virus(EBV)-assoziiert (8).

Obwohl sich die Prognose des PZNSL in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert hat (Zunahme des medianen Überlebens von 12,5 auf 26 Monate) (7) und durch intensive Therapien insbesondere bei jungen Patienten Langzeitremissionen erreicht werden können, fehlen evidenzbasierte Standardtherapien für alle Patientengruppen. Behandlungsempfehlungen beruhen auf retrospektiven Fallserien und wenigen größeren prospektiven Studien. Bei älteren Patienten sind hochwirksame Therapien häufig mit schweren Nebenwirkungen assoziiert und die Prognose ist unabhängig von der Therapie mit einem medianen Überleben von 7–19 Monaten deutlich schlechter (7, 9).

Weil das PZNSL selten ist, oft nicht in die differenzialdiagnostische Erwägung einbezogen wird und weil die Behandlung von der anderer Hirntumore abweicht, soll hier der aktuelle Kenntnisstand zur Diagnostik und Therapie zusammengefasst werden.

Methode

Wir führten eine PubMed-Recherche für die Jahre 2000–2017 durch mit dem Suchalgorithmus: „primary central nervous system lymphoma“ AND/OR „pcnsl“; „filters activated“: „meta-analysis“, „systematic reviews“, „randomized controlled trial“, „guideline“, „clinical trial“, „abstract“, „humans“, „English“, „German“. Die Suche ergab 1 175 Ergebnisse. Nach Durchsicht der Abstracts (LB) wurden im Konsens mit den anderen Autoren für die Manuskripterstellung 85 qualitativ hochwertige Quellen, darunter auch einige ältere Arbeiten, ausgewählt, die für den Artikel relevant erschienen.

Klinische Symptomatik

Die Symptome des PZNSL sind unspezifisch und rasch progredient. Häufig (50–70 %) dominieren Wesensänderung und kognitive Einbußen, bei etwa 50 % der Patienten treten zudem fokalneurologische Defizite auf. Seltener bestehen bereits bei Diagnosestellung Hirndruckzeichen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Vigilanzstörung), epileptische Anfälle oder, bei vitroretinaler Beteiligung, okuläre Symptome (Mouches volantes, Visusstörung).

Eine leptomeningeale Beteiligung verläuft meist asymptomatisch, kann jedoch zu Kopf-, Nacken- oder Rückenschmerzen sowie radikulären Symptomen führen (1, 8).

Bildgebung

Die kranielle kontrastmittelverstärkte Kernspintomographie ist die aussagekräftigste Bildgebung (2, 10), die Befunde sind jedoch nicht selten unspezifisch. Es zeigen sich uni-, bei 35 % der Betroffenen multifokale, vorwiegend supratentorielle periventrikuläre Raumforderungen. Die Kontrastmittelaufnahme ist intensiv und überwiegend homogen, bei 6–17 % der Patienten inhomogen oder fehlend (< 2 %) (10, 11). Typischerweise zeigen PZNSL aufgrund der Zelldichte eine starke Diffusionsrestriktion, sind in der T2-Wichtung hypointens und in der T1-Wichtung iso-/hypointens (10, 11) (Abbildung 1). Auch bildmorphologisch unauffällige Gehirnregionen sind meist befallen (12).

Kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit primärem ZNS-Lymphom (PZNSL)
Kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit primärem ZNS-Lymphom (PZNSL)
Abbildung 1
Kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit primärem ZNS-Lymphom (PZNSL)

Differenzialdiagnosen

Die Bildgebung allein erlaubt keine sichere Abgrenzung zu anderen malignen Hirntumoren (ZNS-Metastasen, maligne Gliome) oder raumfordernden entzündlichen Läsionen nichtinfektiöser (Multiple Sklerose, Sarkoidose, Vaskulitiden), seltener auch infektiöser Natur (Abszesse, opportunistische ZNS-Infektionen wie Toxoplasma-Enzephalitis, progressive multifokale Leukenzephalopathie) (3, 10), weswegen das PZNSL immer in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einbezogen werden sollte. Klinisch und bildgebend tritt unter Steroiden in 40–80 % der Fälle eine Befundregression von variabler Dauer auf (in der Regel Wochen bis Monate, selten länger) (13, 14). Histologisch imponieren dann unspezifische entzündliche und reaktive Veränderungen, während Tumorzellen fehlen (3, 15). Daher sollten Steroide bei PZNSL-Verdacht vor Histologiegewinnung wenn irgend möglich vermieden werden.

Diagnosesicherung

Eine histopathologische Diagnosesicherung ist zwingend erforderlich und sollte angesichts des aggressiven Erkrankungsverlaufs schnellstmöglich durchgeführt werden (2). Überwiegend erfolgt diese mittels stereotaktischer Serienbiopsie, welche ein geringes periinterventionelles Risiko birgt (16), nur selten können bei leptomeningealem oder okulärem Befall mittels (immun)zytologischer, durchflusszytometrischer oder molekularbiologischer Methoden im Liquor beziehungsweise Glaskörperaspirat Lymphomzellen nachgewiesen werden. Letzteres erlaubt allerdings keine eindeutige Klassifikation des Lymphoms gemäß WHO, die eine Immunhistochemie fordert (4). Diagnostische Biomarker (Proteine, RNA, DNA) aus dem Liquor haben bisher keinen festen Stellenwert in der klinischen Routine (17).

Wurde vor Histologiegewinnung eine Steroidtherapie begonnen, sollte diese schnellstmöglich ausgeschlichen und dann biopsiert werden, da eine Diagnosestellung unter Steroiden nur in 50–85 % der Fälle möglich ist (15, 18). Bei persistierender Kontrastmittelaufnahme und rasch progredienter Klinik beziehungsweise Gefährdung des Patienten sollte die Biopsie jedoch nicht zwingend herausgezögert werden. Bei nicht aussagekräftigem Befund sollten engmaschige bildgebende Verlaufskontrollen erfolgen, um bei Befundprogress eine Rebiopsie durchzuführen (2).

Diagnostik

Bei Diagnose eines PZNSL wird eine standardisierte Diagnostik empfohlen (Grafik 1) (19). Neben Liquorpunktion und opthalmologischer Untersuchung sollte mithilfe einer Computertomographie (CT) des ganzen Körpers gegebenenfalls Positronenemmissionstomographie-CT (PET-CT) eine systemische Manifestation ausgeschlossen werden, die bei 10 % der Patienten mit zerebraler Lymphommanifestation vorliegt (20).

Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)
Grafik 1
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)

Die Leitlinien empfehlen noch eine Knochenmarkpunktion zum Ausschluss einer Knochenmarkbeteiligung, obwohl diese das therapeutische Vorgehen nicht ändert und möglicherweise verzichtbar ist (21).

Da ein isoliertes vitroretinales Lymphom im Verlauf in > 80 % der Erkrankungsfälle zu einer ZNS-Mitbeteiligung führt, sollten in diesem Fall immer eine kranielle Magnetresonanztomographie (cMRT) und eine Liquorpunktion durchgeführt werden. Bei allen Patienten sind vor Therapieeinleitung laborchemische Untersuchungen (Leber- und Nierenfunktion), eine HIV-Testung und eine Hepatitis-Serologie obligat (19).

Histolopathologie und molekulare Pathophysiologie

PZNSL sind als reife B-Zell-Lymphome durch die Expression von Pan-B-Zell-Markern (CD20 und CD79a) (Abbildung 2) charakterisiert. Typisch ist eine hohe Proliferationsrate (Ki-67-Index > 70 %). Die Tumorzellen exprimieren Keimzentrumsmarker, mehrheitlich BCL6 sowie MUM1/IRF4, jedoch keine Plasmazellmarker (CD38, CD138). Sie weisen eine Leichtketten-Restriktion auf und zeigen eine IgM-, jedoch keine IgG-Expression (22). Häufig sind der B-Zell-Rezeptor-, der „toll like“-Rezeptor- und der NF-κB-Signaltransduktionsweg durch Veränderungen regulierender Gene aktiviert (2325), was die Proliferation der Lymphomzellen anregt und ihre Apoptose verhindert.

Histologie des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)
Histologie des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)
Abbildung 2
Histologie des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)

Prognose

PZNSL sind hochmaligne und weisen bei rein symptomatischer Therapie eine mediane Überlebenszeit von Wochen bis wenigen Monaten auf; unter Therapie liegt das 5-Jahres-Überleben bei 31 % (6). Hohes Alter und ein schlechter Allgemeinzustand haben den größten negativen Einfluss auf die Prognose, daneben sind eine LDH-Erhöhung, ein erhöhtes Liquor-Eiweiß sowie der Befall tieferer Hirnregionen im International Extranodal Lymphoma Study Group(IELSG)-Score zusammengefasst (Grafik 1), mit einer schlechten Prognose assoziiert. Das 2-Jahres-Überleben für Patienten mit geringem Risiko beträgt dabei 80 %, bei mittlerem Risiko 48 % und bei hohem Risiko nur 15 % (26).

Therapie

Studienlage

PZNSL sind strahlen- und chemotherapiesensibel. Die niedrige PZNSL-Inzidenz erschwert die Durchführung großer randomisierter Studien. Die aktuellen Therapieempfehlungen basieren auf wenigen prospektiven Therapiestudien (Grafik 1 und 2, Tabelle). Ein Vergleich dieser Studien ist aufgrund heterogener Patientenkollektive, geringer Fallzahlen und unterschiedlicher Endpunkte schwierig.

Therapeutischer Algorithmus bei histologisch gesichertem primärem ZNS-Lymphom (PZNSL) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
Therapeutischer Algorithmus bei histologisch gesichertem primärem ZNS-Lymphom (PZNSL) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
Grafik 2
Therapeutischer Algorithmus bei histologisch gesichertem primärem ZNS-Lymphom (PZNSL) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
Studien zur Primärtherapie des primären ZNS-Lymphoms
Studien zur Primärtherapie des primären ZNS-Lymphoms
Tabelle
Studien zur Primärtherapie des primären ZNS-Lymphoms

Operative Resektion

Eine Subgruppenanalyse der bislang größten PZNSL-Studie ergab Hinweise, dass bei singulären PZNSL-Läsionen die Resektion zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens führt (27). Allerdings ist eine Beteiligung tiefer Hirnstrukturen, die bei nicht resektablen Tumoren vorliegt, mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet, was nicht berücksichtig wurde. Daher hat die Resektion in der Behandlung des infiltrativ wachsenden PZNSL keinen gesicherten Stellenwert (2, 28).

Medikamentöse Therapie

Therapie der Wahl ist die systemische Chemotherapie. Regime zur Behandlung systemischer Lymphome sind bei PZNSL aufgrund der schlechten Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ineffektiv. Auf Basis der aktuellen Datenlage lassen sich folgende Therapieempfehlungen ableiten:

Hochdosiertes Methotrexat (HD-MTX; ≥ 3 g/m² Körperoberfläche über 4 h intravenös) ist die wirksamste Einzelsubstanz und wesentlicher Bestandteil aller Kombinationsregime (2). Außerhalb von Therapiestudien und ohne nachfolgende Konsolidierung sollte eine HD-MTX-basierte Polychemotherapie unter Beachtung adäquater Supportivmaßnahmen (unter anderem Wässerung, Urin-Alkalisierung, Leukovorin-Gabe, Kontrolle der MTX-Spiegel) über mindestens sechs Therapiezyklen durchgeführt werden (2).

Die HD-MTX-Monotherapie führt bei nur 30–40 % der Patienten zu einer kompletten Remission und ist relativ verträglich (mittelschwere Toxizität in < 10 % der Fälle) (29, 30). Zu den möglichen Nebenwirkungen gehören Niereninsuffizienz, Blutbildveränderungen, Leberfunktionsstörungen, Pneumonitis, Mukositis sowie – auf längere Sicht – klinisch relevante Leukenzephalopathien, vor allem bei älteren Patienten (31).

Kombinationstherapien mit anderen Blut-Hirn-Schranken-gängigen Zytostatika, zum Beispiel mit hoch dosiertem Cytarabin (HD-AraC), Thiotepa oder Ifosfamid, erhöhen das Gesamtansprechen bei erhöhter Toxizität und gleichbleibender therapieassoziierter Mortalität (30, 32).

Das Therapieansprechen auf HD-MTX/AraC konnte durch die Zugabe des anti-CD20-Antikörpers Rituximab weiter gesteigert werden, allerdings war der Effekt nur bei zusätzlicher Gabe von Thiotepa (MATRIX-Protokoll, [eTabelle 2]) signifikant (Gesamtansprechen: 53 versus 74 versus 86 %). Hämatologische Nebenwirkungen waren im intensivierten Arm häufiger, die Rate schwerer infektiöser Komplikationen sowie die therapieassoziierte Mortalität unterschieden sich hingegen nicht signifikant (33). Kritisch ist anzumerken, dass nur 54 % aller Patienten die Konsolidierungssphase der Studie erreichten. Gründe hierfür waren unter anderem unzureichende Stammzellsammlung, prolongierte Nebenwirkungen sowie eine neurologische Verschlechterung trotz Tumorregression (34). Die am häufigsten eingesetzten Protokolle sowie aktuell rekrutierende Studien sind im eSupplement sowie eTabelle 1, eTabelle 2 zusammengestellt.

Aktuell in Deutschland rekrutierende Studien
Aktuell in Deutschland rekrutierende Studien
eTabelle 1
Aktuell in Deutschland rekrutierende Studien
Gängige Therapieprotokolle mit Dosierungen
Gängige Therapieprotokolle mit Dosierungen
eTabelle 2
Gängige Therapieprotokolle mit Dosierungen

Strahlentherapie

Die perkutane fraktionierte Ganzhirnbestrahlung führt bei der Mehrzahl der Patienten zu einer raschen, meist vollständigen Remission, jedoch kommt es frühzeitig zu Rezidiven. Die mediane Überlebenszeit beträgt nur 12–18 Monate (35). Mit einer kombinierten Radiochemotherapie können die Tumorkontrolle deutlich verbessert und – in prospektiven Studien – mediane Überlebenszeiten von 31–90 Monaten erzielt werden (30, 3640, e1). Als gravierendes Problem erwies sich eine im Verlauf von Monaten bis Jahren auftretende Neurotoxizität. Betroffene Patienten zeigen eine ausgeprägte Leukenzephalopathie, die zu einer kortikalen/subkortikalen Atrophie und zu zum Teil schwerwiegenden kognitiven Einbußen, Gangstörungen, Inkontinenz und zur Pflegebedürftigkeit führt (e2). Die 5-Jahres-Inzidenz der klinisch manifesten Neurotoxizität beträgt 12–65 %, sie ist mit einer 16- bis 66-prozentigen Mortalität behaftet und betrifft insbesondere Patienten > 60 Jahre (30, 3640, e1, e35). Verzögerte Neurotoxizität ist auch im Rahmen von intensiven Chemotherapien zu beobachten (e1, e6), umfangreiche neurokognitive Analysen zeigen jedoch, dass insbesondere die Bestrahlung die kognitive Leistung sowie die Lebensqualität herabsetzt (e5, e7).

Eine konsolidierende Ganzhirnbestrahlung führte in der bislang größten, randomisierten Phase-III-Studie gegenüber der HD-MTX-basierten Chemotherapie zu keiner Verlängerung des Gesamtüberlebens (e1) und sollte daher nicht routinemäßig durchgeführt werden (1, 2).

Strategien zum langfristigen Remissionserhalt

Mehrere Konzepte zur Intensivierung der konventionellen Chemotherapie wurden in prospektiven Studien mit zum Teil vielversprechenden Ergebnissen untersucht und sind möglicherweise der Radiochemotherapie gleichwertig (34, e3).

Die nichtmyeloablative konsolidierende Chemotherapie erzielte eine der Radiochemotherapie vergleichbare Effektivität (medianes Gesamtüberleben > 59 Monate) (e8). Auch eine HD-MTX-basierte Polychemotherapie kombiniert mit intensiver intraventrikulärer Chemotherapie über ein Reservoir („Bonner-Protokoll“, [eTabelle 2]) führt zu langem rezidivfreien Überleben (> 80 Monate) insbesondere bei jüngeren Patienten (e9, e10). Bedingt durch die hohe Rate an Reservoirinfektionen (19 %) fand das Regime allerdings keine breite Akzeptanz. Ohne intraventrikuläre Chemotherapie konnten die guten Ergebnisse nicht reproduziert werden (e11). Bisher fehlen kontrollierte Studien, die den Stellenwert der intrathekalen Therapie weiter adressieren.

Durch eine konsolidierende, hoch dosierte myeolablative Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HD-AST) werden durch besonders hohe Wirkspiegel im ZNS persistierende Lymphomzellen erfasst. Die Wirksamkeit der HD-AST wurde in mehreren Phase-II-Studien bei jüngeren Patienten ohne wesentliche Komorbiditäten untersucht und stellt in diesem selektionierten Kollektiv eine hochwirksame, potenziell kurative Therapieoption dar (Gesamtansprechen 80–96 %, medianes Gesamtüberleben 64–104 Monate) (e1214). Neue Daten legen nahe, dass die HD-AST der konsolidierenden Ganzhirnbestrahlung in der Effektivität gleichwertig, aber mit weniger neurotoxischen Nebenwirkungen behaftet ist (34). Die HD-AST weist in prospektiven Studien eine Mortalität von 0–12 % auf (e13, e14), kommt aber aufgrund ihrer Toxizität vor allem für ältere Patienten häufig nicht infrage. Aktuelle Studien untersuchen daher einer altersadaptierten HD-AST für Patienten > 65 Jahre (eTabelle 1). Der Stellenwert der unterschiedlichen Konsolidierungsstrategien (nichtmyeloablativ versus myeloablativ) wird im Rahmen randomisierter Studien auch in Deutschland untersucht (28, e15) (eTabelle 1) und kann, bis belastbare Daten vorliegen, nicht eindeutig beurteilt werden.

Therapie im Rezidiv

Etwa ein Drittel aller PZNSL-Patienten ist primär behandlungsrefraktär und bei mindestens der Hälfte der Patienten mit initialem Therapieansprechen kommt es zum Rezidiv (e16, e17). Für diese Situation konnte bisher keine Standardtherapie etabliert werden, Behandlungsempfehlungen basieren mehrheitlich auf retrospektiven und wenigen prospektiven Studien (28).

Übersichtsarbeiten zeigen ein Gesamtansprechen im Rezidiv von 10–85 %, die Remissionen sind jedoch von kurzer Dauer (medianes progressionsfreies Überleben [PFS] circa drei Monate) (28). Eine erneute HD-MTX-haltige Chemotherapie erwies sich bei Patienten mit lang anhaltender Remission nach initialer Therapie (median 24–26 Monate) mit einer hohen Ansprechrate (85–91 %) und einem medianen Überleben von 41–62 Monaten als wirksam (e18, e19). Für Patienten < 65 Jahre liegen vielversprechende Daten zur HD-AST aus der Freiburger ZNS-NHL-Studie vor (2-Jahres-Überleben: 56 %), die sich inzwischen an vielen deutschen Zentren etabliert hat (e20) (eTabelle 2). Durch die HD-AST konnten auch dann Langzeitremissionen erzielt werden, wenn unter HD-MTX-basierter Induktion kein Ansprechen erzielt wurde (e20, e21). Andere publizierte Regime im Rezidiv sind Pemetrexed (e22), Topotecan (e23), Temozolomid in Kombination mit Rituximab (e24), das PCV-Schema (Procarbazin, CCNU und Vincristin) (e25) und Rituximab, Ifosfamid plus Etoposid (e26). Eine Ganzhirnbestrahlung ist im Rezidiv mit Ansprechraten von 74–79 % und einem medianen Überleben von 10–16 Monaten eine wirksame Therapieoption (e27, e28). Sie sollte jedoch möglichst spät im Krankheitsverlauf eingesetzt werden, da sie bei intensiv chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit einer hohen Rate schwerer neurotoxischer Folgeschäden einhergeht (e28).

Neue Wirkstoffe und Immuntherapien

In die B-Zell-Signaltransduktion und damit in Proliferation und Überleben von Lymphomzellen eingreifende Substanzen wie Temsirolimus (e29), Lenalidomid (e30) und Ibrutinib (e31) sowie sogenannte Checkpoint-Inhibitoren (e32), die die T-Zell vermittelte Immunantwort modulieren, zeigen Aktivität, aber zum Teil nicht unerhebliche Toxizität bei therapierefraktären und multipel vorbehandelten Patienten. Sollten aktuell rekrutierende Studien Effektivität und Verträglichkeit bestätigen, so eröffnen sich möglicherweise neue Optionen in der Behandlung des PZNSL.

Spezielle Therapiesituationen

Behandlung älterer Patienten

Die Therapie älterer Patienten ist limitiert durch Komorbiditäten und das erhöhte Risiko therapieassoziierter Nebenwirkungen. Die HD-MTX-basierte Polychemotherapie ist prinzipiell sicher und wirksam, sofern die Nierenfunktion berücksichtigt wird (Dosisreduktion bei einer Kreatinin-Clearance < 100 mL/min) (29). Es lassen sich so 36–60 % Komplettremissionen erzielen, das mediane Gesamtüberleben liegt aber nur bei 14–31 Monaten (e6, e33, e34) (Tabelle). Im deutschsprachigen Raum hat sich an vielen Zentren das PRIMAIN-Protokoll (Rituximab, Methotrexat, Procarbazin, [eTabelle 2]) etabliert, welches in einer großen multizentrischen randomisierten Studie untersucht wurde (e33).

Ist HD-MTX kontraindiziert, so kann eine Therapie mit Temozolomid erfolgen, für die in einer retrospektiven Analyse ein Gesamtansprechen von 47 % und ein Gesamtüberleben von 21 Monaten berichtet wurde (e35). Die Ganzhirnbestrahlung sollte angesichts des hohen Risikos für neurotoxische Komplikationen nur eingesetzt werden, wenn andere Therapiealternativen nicht möglich oder ausgeschöpft sind (2).

Die Abschnitte „Therapie des vitroretinalen Lymphoms“ sowie „Therapie immunsupprimierter Patienten“ finden sich im eSupplement.

Nachsorge

Kontrolluntersuchungen sollten mithilfe der neurologischen Untersuchung und der kraniellen Kernspintomographie erfolgen; weitere Untersuchungen werden nur bei entsprechendem Verdacht empfohlen. Eine Komplettremission besteht, wenn sich die kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen vollständig zurückgebildet haben, keine malignen Zellen im Liquor nachweisbar sind und eine vorher bestehende Augenbeteiligung komplett zurückgegangen ist. Bei allen Patienten sollten bildgebende und klinische Kontrollen dreimonatig für zwei Jahre, dann halbjährlich für den Zeitraum von drei Jahre und anschließend jährlich für den Zeitraum von fünf Jahre erfolgen (2). Zusätzliche Kontrollen sollten bei entsprechendem klinischem Verdacht durchgeführt werden. Im Hinblick auf potenzielle neurotoxische Spätfolgen ist eine Nachsorge in einem Neuroonkologischen Zentrum sinnvoll.

Schlussfolgerungen

Aufgrund seiner spezifischen biologischen und klinischen Besonderheiten stellt das PZNSL eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar, die eine multidisziplinäre Behandlung erfordert. Es ist daher entscheidend, dass Patienten vorzugsweise an erfahrenen Zentren und im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

Interessenkonflikt
Prof. Illerhaus erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit vom Riemser. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten von Riemser und Roche erstattet. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien wurden im Honorare zuteil von Riemser.

PD Korfel erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und ihr wurden Honorare für Vorbereitungen von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen zuteil von PIQUR, Mundipharma und Riemser.

Prof. Schlegel erhielt Honorare für Vortragstätigkeiten für Neuro-update von medupdate.

Prof. Dreyling erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bayer, Celgene, Gilead, Janssen, Mundipharma Roche und Sandoz. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurde er honoriert von Bayer, Celgene, Gilead, Janssen und Roche. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Celegne, Janssen Mundipharma und Roche.

PD von Baumgarten und Prof. Deckert erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 9. 2017, revidierte Fassung angenommen: 6. 3. 2018

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Louisa von Baumgarten
Neurologische Klinik und Poliklinik
Klinikum der Universität München
LMU München
Marchioninistraße 15
81377 München
Louisa.vonBaumgarten@med.uni-muenchen.de

Zitierweise
von Baumgarten L, Illerhaus G, Korfel A, Schlegel U, Deckert M, Dreyling M: The diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma—an interdisciplinary challenge. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 419–26. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0419

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2518 oder über QR-Code

eSupplement, eTabellen:
www.aerzteblatt.de/18m0419 oder über QR-Code

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Neurologische Klinik, Universitätsklinikum, Knappschaftskrankenhaus Bochum:
Prof. Dr. med. Uwe Schlegel
Zentrum für Neuropathologie, Universitätsklinikum Köln: Prof. Dr. med. Martina Deckert
Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München, LMU München:
Prof. Dr. med. Martin Dreyling
Kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit primärem ZNS-Lymphom (PZNSL)
Kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit primärem ZNS-Lymphom (PZNSL)
Abbildung 1
Kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit primärem ZNS-Lymphom (PZNSL)
Histologie des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)
Histologie des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)
Abbildung 2
Histologie des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)
Grafik 1
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)
Therapeutischer Algorithmus bei histologisch gesichertem primärem ZNS-Lymphom (PZNSL) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
Therapeutischer Algorithmus bei histologisch gesichertem primärem ZNS-Lymphom (PZNSL) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
Grafik 2
Therapeutischer Algorithmus bei histologisch gesichertem primärem ZNS-Lymphom (PZNSL) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
Studien zur Primärtherapie des primären ZNS-Lymphoms
Studien zur Primärtherapie des primären ZNS-Lymphoms
Tabelle
Studien zur Primärtherapie des primären ZNS-Lymphoms
Aktuell in Deutschland rekrutierende Studien
Aktuell in Deutschland rekrutierende Studien
eTabelle 1
Aktuell in Deutschland rekrutierende Studien
Gängige Therapieprotokolle mit Dosierungen
Gängige Therapieprotokolle mit Dosierungen
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