ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2018Immuntherapie bei soliden Tumoren: Bei der Effektivität von Checkpointinhibitoren gibt es Geschlechterdifferenzen

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Immuntherapie bei soliden Tumoren: Bei der Effektivität von Checkpointinhibitoren gibt es Geschlechterdifferenzen

Dtsch Arztebl 2018; 115(25): A-1222 / B-1029 / C-1021

Siegmund-Schultze, Nicola

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Foto: luismmolina/iStockphoto
Foto: luismmolina/iStockphoto

Bei der Aktivität des Immunsystems gibt es Unterschiede zwischen Männern und Frauen. Angeborene und adaptive Immunreaktivität sind bei Frauen und Mädchen im Allgemeinen stärker als beim männlichen Geschlecht, Frauen eliminieren pathogene Erreger im Durchschnitt rascher als Männer, sie entwickeln aber auch häufiger Autoimmunerkrankungen (1). Diese Geschlechterdifferenzen werden mit Interaktionen von Genen, Hormonen, Umwelt und mit der Zusammensetzung des Mikrobioms erklärt.

Daher hat sich ein Team italienischer und US-amerikanischer Forscher die Frage gestellt, ob Checkpointinhibitoren bei den beiden Geschlechtern unterschiedlich effektiv sind. Diese vergleichsweise neue Substanzklasse soll eine – oft malignominduzierte – verminderte Reaktivität des Immunsystems gegenüber Tumorzellen wieder aufheben.

In die Metaanalyse wurden randomisierte Studien eingeschlossen, in denen die Effektivität von Checkpointinhibitoren bei soliden Tumoren mit anderen systemischen Therapien verglichen wurden (Kontrollen) und die Daten zur Wirksamkeit für Männer und Frauen auswiesen (2).

Den Einschlusskriterien entsprachen 20 klinische Studien: 2 der Phase 2 und 18 der Phase 3. Insgesamt hatten 11 351 Patienten teilgenommen mit den Diagnosen malignes Melanom, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Tumoren, kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), Nierenzell- und Urothelkarzinome, gastroenterologische Malignome (Magenkrebs) und Mesotheliome.

Behandelt wurde mit Antikörpern gegen Proteine von Checkpointsignalwegen wie CTLA4 und PD-1. Die geprüften Substanzen waren Ipilimumab (Ipi), Nivolumab (Nivo), Pembrolizumab und Tremelimumab, meist als Monotherapie und in einer Studie als Kombination (Ipi plus Nivo). 67 % der Gesamtgruppe waren Männer. Die häufigsten Indikationen für die Immuntherapien waren Melanome (zu 32 %) und NSCLC (zu 31 %; 94 % EGFR- und ALK-Wildtyp).

Primärer Endpunkt war das multifaktoriell adjustierte Gesamtüberleben. Die Sterblichkeit wurde bei Männern unter Immuntherapie um 28 % reduziert im Vergleich zu den männlichen Kontrollen (Hazard Ratio [HR] für Tod: 0,72; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI] [0,65; 0,79]), bei Frauen betrug die Reduktion nur 14 % (HR: 0,86; [0,79; 0,93]). Die Differenz zwischen den Geschlechtern beim Überlebensvorteil war statistisch hoch signifikant (p = 0,0019). Bei SCLC gab es für beide Geschlechter keinen relevanten Überlebensvorteil durch Immuntherapie im Vergleich zu Zytostatika.

Fazit: „Die Metaanalyse belegt die Berichte aus früheren Studien, nach denen Männer besser auf Therapien mit PD-1-inhibierenden Antikörpern ansprechen, und sie ist daher für die Rekrutierung und Stratifizierung von Patienten in immunonkologische Studien relevant“, kommentiert Prof. Dr. med. Peter Brossart, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III, Innere Medizin mit den Schwerpunkten Onkologie, Hämatologie und Rheumatologie der Universität Bonn. „Eine einfache Erklärung für diese Beobachtung gibt es nicht, denn die Induktion einer effizienten Immunantwort ist ein sehr dynamischer und multifaktorieller Prozess. Das Ansprechen auf die immunmodulierenden Antikörper hängt von zahlreichen tumorintrinsichen Faktoren ab wie PD-L1-Expression, Mutationslast, Vorliegen von Mutationen im IFN-γ-Signaltransduktionsweg, Aktivierung des Wint-Pathways, Verlust von HLA-Molekülen und Antigenexpression, aber auch von extrinsischen Faktoren wie der Infiltration von Immunzellen, dem Darm-Mikrobiom und Umweltfaktoren.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

  1. Klein S, Flanagan KL: Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016; 16: 626-38.
  2. Conforti F, Pala L, Bagnardi V, et al.: Cancer immunotherapy efficacy and patients‘ sex: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2018; http://dx.doi.org/10.1016/S 1470–2045(18)30261–4.

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