ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenInfektiologie 1/2018Impfstoffherstellung: Mit feiner Balance

Supplement: Perspektiven der Infektiologie

Impfstoffherstellung: Mit feiner Balance

Dtsch Arztebl 2018; 115(27-28): [30]; DOI: 10.3238/PersInfek.2018.07.09.009

König, Romy

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In der weltweit größten Fertigungsanlage für Impfstoffe im belgischen Wavre stellt der britische Pharmahersteller GlaxoSmithKline täglich rund 2 Millionen Vakzinendosen her. Einblick in einen hochkomplexen und zeitaufwendigen Produktionsablauf.

„Manual Visual Inspectors“ bei der Suche nach partikelkleinen Verunreinigungen in den einzelnen Phiolen. Foto: GSK, Produktionsstätte in Wavre
„Manual Visual Inspectors“ bei der Suche nach partikelkleinen Verunreinigungen in den einzelnen Phiolen. Foto: GSK, Produktionsstätte in Wavre

Heute schon wissen, welcher Impfstoff in 2 Jahren benötigt wird – das ist nur eine der Herausforderungen der Vakzinenherstellung. Zahlreiche Qualitätskontrollen und die Versorgung wirtschaftsschwacher Länder sind weitere. Dennoch hat die Branche stets neue Zielgruppen im Blick: Die Vakzinensparte des Pharmakonzerns GlaxoSmithKline (GSK) will jetzt verstärkt alte Menschen versorgen. Ein Besuch der Fertigungsanlage in Wavre/Belgien.

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Die Kinder strahlen einen an: ein Junge, drei Mädchen, in Schwarz-Weiß fotografiert, die Freude in ihren Gesichtern festgehalten – ein PC-Bildschirmschoner, der inmitten der hochsterilen, hochfunktionalen Fertigungshalle wirkt wie aus der Welt gefallen. Vielleicht braucht es Fotos wie dieses, um den Job als „Manual Visual Inspector“ zu machen – um tagein, tagaus in der fensterlosen Halle zu sitzen, Phiolen zu prüfen, sie in die Hand zu nehmen, immer 3 auf einmal und immer auf die gleiche standardisierte Weise; sie sanft zu schütteln, unter das fluoreszierende Licht einer 15-Watt-Lampe und zugleich abwechselnd gegen eine weiße und eine schwarze Paneele zu halten, die Augen leicht zusammenzukneifen und hochkonzentriert die Flüssigkeit zu betrachten, partikelkleine Verunreinigungen aufzuspüren. Vielleicht braucht es ein Foto, das einen erinnert, wofür man diese Arbeit macht, eine Prise Idealismus im Industriealltag.

Idealismus ist es ganz sicher, was Dr. med. Thomas Breuer zeitgleich in einem Tagungsraum, wenige Hundert Meter von der Halle entfernt, beschwört: „Sie können jeden fragen, den sie hier auf unserem Fertigungsgelände treffen: Jeder hat sich dem Thema Public Health verschrieben.“ Der Mediziner kam 2001 als Epidemiologe nach Wavre, einer kleinen Stadt nahe Brüssel, in der die Fäden der konzerneigenen Vakzinesparte zusammenlaufen.

Auf einer Fläche von 550 000 Quadratmetern steht die weltweit größte Fertigungsanlage für Impfstoffe. Hier sowie in 15 weiteren international angesiedelten Werken werden jährlich rund 2 Millionen Vakzinedosen gegen Hepatitis, Diphterie oder das Rotavirus hergestellt. Breuer hat den GSK-Vakzinensektor mit ausgebaut und verantwortet die Sparte heute als Medizinischer Direktor. Ein Job aus Überzeugung: „2–3 Millionen Todesfälle können laut WHO und UNICEF jährlich aufgrund von Impfungen verhindert werden. Diese Zahlen sind der Antrieb für uns.“

Sein Kollege Mark Doherty, Senior Manager Global Market Affairs, ergänzt: „Heute können 30 Krankheiten mittels Impfungen verhindert oder ihre Inzidenz zumindest verringert werden.“ Die höchste Erfolgsquote verzeichne die Impfmedizin bei Polio, deren Zahl gemeldeter Fälle von 53 000 im Jahr 1980 auf 42 im Jahr 2016 gesunken sei, also ein Rückgang von über 99 %. Im gleichen Zeitraum sei aber auch Tetanus zurückgegangen: „von 114 000 auf nur noch 13 000 Fälle“.

Impfstoffe zu entwickeln unterscheidet sich stark von der Herstellung von Arzneimitteln. „Jeder Impfstoff ist eine einzigartige Entität. Er wird ‚from scratch‘, also von Grund auf neu erschaffen; es gibt keine Generika“, so Breuer, der vor seinem Wechsel in die Industrie das Fachgebiet Infektionsepidemiologie des Robert Koch-Instituts (RKI) geleitet hat. „Und wenn ein Impfstoff auf dem Markt ist, trägt man als Hersteller Verantwortung dafür, ihn weiterzuentwickeln – etwa um die Kosten für ihn zu senken.“ Ein Geschäft für Idealisten also, folgt man den beiden Managern. Aber auch ein lukratives: 4,6 Milliarden Britische Pfund (GBP) setzte die GSK-Vakzinensparte 2016 um und trug damit zu 16 % des Gesamtumsatzes des Pharmagiganten bei. 2017 ist der Umsatz ein weiteres Mal gestiegen: auf 5,2 Milliarden Pfund. Zu den Haupteinnahmequellen zählten der Absatz von Impfstoffen gegen Meningitis (0,9 Milliarden GBP) und Influenza (0,5 Milliarden GBP).

10-jährigen Preisstopp für Entwicklungsländer vereinbart

GSK fahre ein mehrstufiges Preismodell, betonte Breuer: „Einen Impfstoff wie Rotarix verkaufen wir in Deutschland oder den USA zu höheren Preisen als etwa in Vietnam.“ 77 % der eigenen Vakzineproduktion gehe heute an wirtschaftsschwache Länder. Die niedrigsten Preise räumt der Konzern Ländern ein, die von der GAVI-Impfallianz unterstützt werden: „Mehr als 850 Millionen Vakzinedosen werden wir bis 2024 über GAVI in Entwicklungsländer liefern. Das haben wir zugesichert“, so Breuer. Erst 2015 habe sich GSK zu einem 10-jährigen Preisstopp verpflichtet.

Ein Engagement, das Begehrlichkeiten weckt: „Wir bekommen tatsächlich Anfragen aus einigen Ländern, darunter den USA, Spanien, Italien und auch Deutschland, ihnen die Vakzine zu GAVI-Preisen zu verkaufen“, verriet der Manager. Denen müsse er dann erklären, dass die hohen Preise notwendig seien, um die Impfstoffversorgung in wirtschaftsschwachen Ländern aufrechtzuerhalten und um in jahrelange Forschung zu investieren: 10–30 Jahre braucht es für die marktfähige Entwicklung einer Vakzine.

Qualitätskontrollen machen 70 % der Produktionszeit aus

Der Produktionsablauf sei hochkomplex, wie John McGrath, Global Industrial Operations, anhand einer Analogie veranschaulichte: „Wenn Sie die komplizierte Produktion von Medikamenten mit der Fertigung eines Sportwagens gleichsetzen, dann ist die Entwicklung und der Herstellungsprozess von Vakzinen mit ihren zum Teil 10 Komponenten mindestens so kompliziert wie das Bauen eines Raumschiffs.“ Vor allem aber sei er zeitaufwendig: „Im Schnitt vergehen für die Herstellung bis zur Auslieferung an Praxen und Kliniken 24 Monate“, erklärt McGrath.

Die Annahme der Rohstoffe sowie die Fertigung und Reife des Bulkmaterials erfordern je 2 Wochen; Das Formulieren, Abfüllen und die Qualitätskontrollen jedoch dauern 6–10 Monate; Freigabe, Verpacken und Verschiffen brauchen je nach Produkt weitere 4 Monate. „Das, was Sie heute hier in Wavre sehen, kommt also nicht vor 2019 auf den Markt“, betont McGrath. Das bedeute auch, dass die Marketingfachleute den zu erwartenden Impfstoffbedarf gut 2 Jahre im Voraus abschätzen müssten.

„Da der globale Impfstoffbedarf von Krisensituationen, Bevölkerungswachstum, aber auch der voraussichtlichen Produktionsmenge anderer Hersteller abhängt, ist hier stets eine feine Balance zu halten“, so McGrath. Er berichtete von Situationen, in denen ein bestimmter Impfstoff in einem Land besonders gebraucht wurde, das GSK-Lager zwar in dieser Zeit gefüllt war, aber noch Qualitätschecks abgewartet werden mussten.

Qualitätskontrollen machen 70 % der Fertigungszeit einer Vakzine aus. Bevor etwa ein Pneumokokken-Impfstoff in den Vertrieb gehe, sei er „mehr als 500-mal getestet“ worden. Die Mitarbeiter der Qualitätskontrolle, die Manual Visual Inspectors (MVI), werden in umfassenden Trainings geschult; an ihre Supervisoren werden hohe Anforderungen gestellt: Sie müssen wenigstens einen Studienabschluss in Pharmazie oder Ingenieurwesen vorweisen, besser noch einen Master oder PhD in der Tasche haben.

Doch die Qualitätskontrollen gehen weit über die hauseigenen Material- und Produktprüfungen hinaus. Alle am Prozess beteiligten Länder, zum Beispiel jene, die Rohstoffe ex- und importieren, prüfen die Materialien. Zudem wird GSK regelmäßig von nationalen und internationalen Regulierungsbehörden inspiziert. „Im Mittel findet jede Woche in einem unserer 16 Werke eine behördliche Begehung statt“, so McGrath.

An die Sicherheit von Impfstoffen werden höhere Erwartungen gerichtet als an Medikamente, betont Mark Doherty. „Während einer Therapie nehmen Patienten auch mal unerwünschte Ereignisse in Kauf, sie wollen schließlich gesund werden.“ Da Impfungen jedoch vorrangig gesunden Menschen, darunter größtenteils Kindern und Babys, verabreicht werden, sei die Toleranzschwelle niedriger. Hier gibt es – und diese Erkenntnis basiert auf Daten der WHO – nur eine sehr geringe Akzeptanz von Nebenwirkungen.

Ältere und Immunschwache rücken vermehrt ins Blickfeld

Jahrelang konzentrierte sich die Impfforschung vor allem auf Wirkstoffe für Kinder und Neugeborene. Durchaus mit Erfolg: „Durch Impfungen werden nicht nur jährlich 2,5 Millionen Todesfälle unter Kindern im Alter von 5 Jahren und jünger abgewendet“, sagt Doherty: „750 000 Kinder werden außerdem jährlich vor Behinderungen bewahrt.“ GSK ist einer der Hauptlieferanten dieser Impfstoffe: Laut McGrath sind weltweit 40 % aller Kinder mit mindestens einer GSK-Vakzine geimpft. Nun aber rücken Ältere und Immunschwache vermehrt ins Blickfeld der Vakzinenindustrie.

Doherty begründet das nicht zuletzt mit der Tatsache, dass sich in den einkommensstarken Ländern die Krankheitslast von den Kindern hin zu Erwachsenen verschoben habe. „Von den 40 000 Menschen, die in den USA jährlich aufgrund von impfpräventablen Krankheiten sterben, sind 99 % Erwachsene“, so der Manager. „In Europa trat zum Beispiel die Hälfte aller Masernfälle 2011 nicht bei Kindern auf, sondern bei Menschen, die älter waren als 15 Jahre.“ Doherty zeigte auf, dass Impfungen chronisch kranke Senioren vor kardio- und zerebrovaskulären Erkrankungen schützen können: So habe eine chinesische Studie aus 2010 ergeben, dass Personen, älter als 65 Jahre und mit der Pneumokokken-Impfung PPV-TIV geimpft, um 50 % seltener einen Myokardinfarkt erleiden als die ungeimpfte Kontrollgruppe. Das Risiko einer Pneumonie war um 43 % niedriger, das eines ischämischen Schlaganfalls um ein Drittel. Das Todesrisiko sank um 35 %. Dohertys Fazit: „Immunisierung muss in Form eines lebenslangen Ansatzes, also über alle Altersgruppen hinweg, angegangen werden.“

Das Immunsystem alter Menschen sei schwächer als das von Jugendlichen oder Erwachsenen mittleren Alters, betont auch Breuer. Das sei vor allem bei latenten Viren fatal, wie das Beispiel Herpes zoster zeigt: „Die meisten von uns haben die Windpocken überwunden, und der Körper hält die latenten Varizella-Zoster-Viren in Schach.“ Doch wenn das Immunsystem im Alter nachlasse, steige das Risiko einer Reaktivierung. In den USA gebe es jährlich 1 Million Herpes-zoster-Neuerkrankungen. „Dort liegt das Risiko, an einer Gürtelrose zu erkranken, bei 32 %; im Alter von über 85 Jahren gar bei 50 %.“ Die Erkrankung gehe häufig mit einer postherpetischen Neuralgie einher, die die Lebensqualität dämpft und nur sehr schwer zu behandeln ist.

GSK hat deshalb in den letzten 20 Jahren an einem Impfstoff für diese Bevölkerungsgruppe geforscht: „Dafür hatten wir uns einige Ziele gesetzt: Wir wollten eine Subunit-Vakzine, einen Totimpfstoff, der auch immungeschwächten Menschen verabreicht werden kann und der auch hocheffektiv und langfristig bei über 50-Jährigen wirkt.“ Der Impfstoff, der mittlerweile als Shingrix® auf dem Markt ist, baut auf 2 Komponenten: Glykoprotein E agiert als Antigen, AS01 wirkt als verstärkendes und verlängerndes Adjuvanssystem. Seine Wirksamkeit sei in 2 Studien belegt worden, sagte Breuer: So senke die Impfung die Häufigkeit von Herpes zoster bei Personen ab 50 Jahren um 97,2 %, bei über 70-Jährigen um 91,3 %. „Bei pädiatrischen Impfungen sind so hohe Zahlen geläufig“, so Breuer, „sie in einer älteren Bevölkerungsgruppe zu erreichen, ist bemerkenswert.“ Auch die postherpetische Neuralgie kam bei den Geimpften um 88,8 % seltener vor.

Antigen plus AS01-Adjuvanssystem – ein wissenschaftliches Design, auf das GSK laut Yannick Vanloubbeeck nun auch bei der Entwicklung anderer Seniorenimpfstoffe setzt: „Wir bauen von nun an auf das, was wir von den Zoster- und Malaria-Vakzinen gelernt haben“, sagte der GSK-Director Research and Development in Wavre.

Nur Zugang zu reinem Trinkwasser rettet mehr Menschenleben

Derzeit arbeite man an einem Impfstoffkandidaten für das respiratorische Synzytial-Virus (RSV), einen der häufigsten Auslöser von Atemwegserkrankungen, die nicht selten zu Kranken­haus­auf­enthalten führen: „In den USA gibt es 2 Millionen RSV-Infektionen im Jahr“, so Vanloubbeeck, „die Todesrate liegt bei 12 %.“ Besonders komplikationsreich verliefen die Erkrankungen nicht nur bei Neugeborenen, sondern auch bei Menschen über 65 Jahren. „Speziell auch für diese Bevölkerungsgruppe entwickeln wir nun einen Impfstoff.“ Der Eintritt in die klinische Entwicklung stehe kurz bevor.

Für Thomas Breuer bleibt die Impfung auch künftig eines der wichtigsten Mittel zur Vermeidung komplikationsreicher oder tödlicher Krankheiten. „Es gibt nur eines, was mehr Menschenleben rettet als das Impfen. Und das ist der Zugang zu reinem Trinkwasser.“

DOI: 10.3238/PersInfek.2018.07.09.009

Romy König

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