ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenInfektiologie 1/2018Methylenblau-Kombinationstherapie: Wieder eine Schlüsselrolle bei Malaria

Supplement: Perspektiven der Infektiologie

Methylenblau-Kombinationstherapie: Wieder eine Schlüsselrolle bei Malaria

Dtsch Arztebl 2018; 115(27-28): [28]; DOI: 10.3238/PersInfek.2018.04.28.008

Müller, Olaf; Meißner, Peter

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Der von Paul Ehrlich vor 125 Jahren gegen die Malaria eingesetzte Farbstoff Methylenblau erlebt eine Renaissance bei der Prävention und Therapie der Malaria tropica und tertiana.

Foto: Prof. Olaf Müller
Foto: Prof. Olaf Müller

Die Malaria ist weiterhin die wichtigste parasitäre Tropenkrankheit (1). Aufgrund deutlich verbesserter Finanzierung internationaler Maßnahmen zur Kontrolle und Elimination der Erkrankung ist die Inzidenz und die Anzahl der Todesfälle seit dem Beginn des 21. Jahrhunderts signifikant gesunken (2, 3). 2016 erkrankten aber immer noch 216 Millionen Menschen in 91 Ländern an der Malaria, von denen 445 000 starben (3). Die überwiegende Anzahl der schweren Krankheitsverläufe und der Todesfälle werden durch die Malaria tropica verursacht und treten bei Kindern im Afrika südlich der Sahara auf (3, 4). Ein unter Public-Health-Bedingungen sicherer und nachhaltig wirksamer Impfstoff ist weiterhin nicht verfügbar (5).

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Neben den Interventionen zur Bekämpfung der Anopheles-Überträgermücken (Einsatz von Mosquitonetzen, die mit Insektiziden behandelt sind) ist die frühzeitige Behandlung mit Artemisinin-Kombinationsmedikamenten (ACT) die wichtigste Maßnahme zur Verringerung der weiterhin hohen Morbidität und Mortalität der Malaria tropica (3, 4). In Analogie zu anderen Infektionskrankheiten (Tuberkulose, HIV-Infektion) ist seit einigen Jahren auch bei der Malaria die Kombination mehrerer Medikamente (insbesondere ACT) zur Verhinderung von Resistenzentwicklung internationaler Standard (1).

Methylenblau ist ein wasserlöslicher Farbstoff, der bereits seit langer Zeit industriell und medizinisch eingesetzt wird (6). Er wird bei oraler Aufnahme gut resorbiert, hat eine Plasmahalbwertszeit von 20 Stunden und wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (7). Der Farbstoff ist in vielen Ländern für unterschiedliche Indikationen zugelassen (Methämoglobinämie, milde bakterielle Urogenital-infektionen, Prävention der ifosfamidinduzierten Enzephalopathie und diagnostische Zwecke) (8).

Als erstes synthetisches Malariamedikament wurde Methylenblau bereits vor 125 Jahren von Paul Ehrlich in einem deutschen Krankenhaus eingesetzt (9). Bis Anfang des 20. Jahrhunderts war es in Endemiegebieten erfolgreich gegen alle Formen der Malaria, bis es von neueren synthetischen Medikamenten (z. B. Chloroquin) vom Markt verdrängt wurde (10, 11). Erst die Entwicklung von Resistenzen gegen praktisch alle verfügbaren Malariapräparate gegen Ende des 20. Jahrhunderts führte zu einem Neuinteresse und einer verbesserten Charakterisierung von Methylenblau in der Malariatherapie (6).

Der Farbstoff ist ein spezifischer Inhibitor der Glutathionreduktase von Plasmodium falciparum und interagiert in Analogie zum Wirkmechanismus der 4-Aminoquinoline (z. B. Chloroquin) auch mit dem Hämoglobinstoffwechsel des Parasiten (6). In den vergangenen Jahren konnte in mehreren klinischen Studien an über 1 000 Patienten in Westafrika gezeigt werden, dass eine 3-tägige Methylenblau-Gabe in Kombination mit wirksamen Partnermedikamenten (insbesondere mit ACT) sicher, effektiv und synergistisch bei der Behandlung der Malaria tropica wirkt (1220).

ACT-Resistenz in Indien und Afrika

Diese Kombinationstherapien waren mit nur leichten Nebenwirkungen assoziiert, wie einer blaugrünen Verfärbung des Urins und selbstlimitierenden gastro-intestinalen und urogenitalen Irritationen; eine klinisch relevante Hämolyse war auch bei Patienten mit G6PD-Defizienz nicht zu beobachten (12, 18). Bemerkenswert ist auch die ausgeprägte Wirksamkeit von Methylenblau gegen alle Formen der Gametozyten und damit seine Kapazität zur Prävention der Malaria tropica (16, 19, 20) (Tabelle). Als pleiotroper Wirkstoff weist er ein nur sehr geringes Potenzial zur Resistenzentwicklung bei Infektionen mit Plasmodien auf (8, 21).

Prävalenz von Plasmodium-falciparum-Gametozyten in Abhängigkeit von der Studienmedikation bei einer Phase-IIb-Studie* in Burkina Faso (16)
Prävalenz von Plasmodium-falciparum-Gametozyten in Abhängigkeit von der Studienmedikation bei einer Phase-IIb-Studie* in Burkina Faso (16)
Tabelle
Prävalenz von Plasmodium-falciparum-Gametozyten in Abhängigkeit von der Studienmedikation bei einer Phase-IIb-Studie* in Burkina Faso (16)

Trotz globaler Akzeptanz verschiedener ACT-Regime als Standard der Behandlung der unkomplizierten Malaria tropica kam es in den letzten Jahren in Südostasien zu einer sich zunehmend ausbreitenden Resistenzentwicklung gegen die Artemisinin-Derivate und ihre Kombinationspartner, die eine große Gefahr für die bisherigen Erfolge in der Malariabekämpfung bedeutet (3, 2224).

Die Hauptursachen sind die weiterhin verbreitete Gabe von Artemisinin-Monotherapien in privaten Apotheken, die unterschiedliche Halbwertszeit der ACT-Partnermedikamente und eine oftmals schlechte Compliance der Patienten (4, 25).

Falls sich die beobachteten Resistenzen gegen ACT auch in Indien und im Afrika südlich der Sahara etablieren sollten, könnte sich hieraus eine ähnliche Public-Health-Katastrophe entwickeln wie bei der Ausbreitung der Chloroquin-Resistenz in den 1990er-Jahren (26, 27).

Neben den Standardmaßnahmen zur Malariabekämpfung wird in Südostasien auch der umfassende Einsatz von Dreifach-Kombinationstherapien diskutiert (28). Die Dreifachtherapie ACT-Primaquin (mit niedrig dosierter Primaquin-Einzeldosis) ist von der WHO bereits seit 2012 für die Therapie der Malaria tropica (außer in der Schwangerschaft und bei Säuglingen) in Endemiegebieten empfohlen worden – insbesondere für Länder mit dem Risiko einer Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinine und für Länder mit dem Ziel der Malaria-Elimination (28).

In Kambodscha war eine Therapie der gesamten Bevölkerung mit einer PQ-basierten Dreifachtherapie bereits erfolgreich gegen die Malaria tropica (29). Eine randomisierte und kontrollierte Studie zur Wirksamkeit einer methylenblaubasierten Dreifachtherapie bei der Plasmodium-vivax-Malaria ist für den Zeitraum 2018–2020 in Südostasien geplant.

Fazit

  • Methylenblau ist eine weitere und hochwirksame Partnersubstanz für eine Dreifachkombination (z. B. Artesunat-Amodiaquin-MB oder Dihydroartemisinin-Piperaquin-Methylenblau) gegen die Malaria tropica (15, 20).
  • Der Einsatz einer solchen Kombination hat nicht nur das Potenzial, die Übertragung der Malariaparasiten deutlich zu verringern, sondern auch eine Resistenzentwicklung gegen ACT zu verhindern (25).
  • Mit der Entwicklung von ACT-Methylenblau steht somit ein weiteres Kombinationspräparat zur Bekämpfung der Malaria tropica zur Verfügung, das vor Zulassung in unterschiedlichen Populationen und Endemiegebieten getestet werden muss.

DOI: 10.3238/PersInfek.2018.04.28.008

Prof. Dr. med. Olaf Müller

Institut für Public Health, Klinikum, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Priv.-Doz. Dr. med. Peter Meißner

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm

Interessenkonflikt: Prof. Müller gibt finanzielle Unterstützung bei der Durchführung klinischer Studien durch BASF an. PD Dr. Meißner erhielt Reise- und Übernachtungskostenerstattungen von BASF.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2718

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Foto: Prof. Olaf Müller
Foto: Prof. Olaf Müller
Abbildung
Foto: Prof. Olaf Müller
Prävalenz von Plasmodium-falciparum-Gametozyten in Abhängigkeit von der Studienmedikation bei einer Phase-IIb-Studie* in Burkina Faso (16)
Prävalenz von Plasmodium-falciparum-Gametozyten in Abhängigkeit von der Studienmedikation bei einer Phase-IIb-Studie* in Burkina Faso (16)
Tabelle
Prävalenz von Plasmodium-falciparum-Gametozyten in Abhängigkeit von der Studienmedikation bei einer Phase-IIb-Studie* in Burkina Faso (16)
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