ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenInfektiologie 1/2018Deutsches Hepatitis C-Register: Aktuelle Auswertungen und ihre Konsequenzen

Supplement: Perspektiven der Infektiologie

Deutsches Hepatitis C-Register: Aktuelle Auswertungen und ihre Konsequenzen

Dtsch Arztebl 2018; 115(27-28): [4]; DOI: 10.3238/PersInfek.2018.07.09.001

Wedemeyer, Heiner

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Daten von etwa 14 000 Patienten belegen, dass die HCV-Ausheilungsraten grundsätzlich höher sind, wenn die antiviralen Behandlungen entsprechend den Leitlinien erfolgen. Das Register konnte zudem zeigen, dass eine verkürzte 8-wöchige Therapie sicher ist.

Eine HCV-Infektion kann heute schnell und effektiv behandelt werden. Foto: stock.adobe.com
Eine HCV-Infektion kann heute schnell und effektiv behandelt werden. Foto: stock.adobe.com

Mehr als 70 Millionen Menschen weltweit sind von einer chronischen Hepatitis C betroffen (1). Für Deutschland liegen keine verlässlichen Daten vor, es wird aber von mindestens 230 000 Personen ausgegangen, die mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind. Von Bedeutung ist, dass die Mehrzahl der Infektionen bisher nicht diagnostiziert ist. In einer prospektiven Testung von Patienten, die sich in allgemeinmedizinischen und internistischen Praxen vorstellen und die auf Anti-HCV untersucht wurden, waren nur etwa ein Drittel der entdeckten Infektionen vorab bekannt (2).

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Eine chronische Hepatitis C ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung von Leberzirrhosen und hepatozellulären Karzinomen (HCC) assoziiert. Im Gegensatz zu vielen anderen Karzinomen steigt die HCC-Inzidenz weiter an, wobei virale Hepatitiden eine Hauptursache sind (3). Die Hepatitis C stellt nach wie vor eine der Hauptursachen für eine Lebertransplantation dar (4).

Erfolgreiche antivirale Therapien führen zu einer kompletten Ausheilung der HCV-Infektion. Es gibt auch keine relevanten Latenzreservoire, sodass ein „sustained virological response“ (SVR) mit einer langfristigen Heilung gleichzusetzen ist (5, 6). Entsprechend kommt es nicht zu HCV-Reaktivierungen im Fall von Immunsuppressionen.

Bis zum Jahr 2013 wurde die chronische Hepatitis C mit Interferon-alpha-basierten Therapieregimen behandelt. Die Ausheilungsraten waren vom HCV-Genotyp, verschiedenen Wirtsfaktoren (z. B. einem Polymorphismus im IL28b-Gen) und dem Behandlungsregime (Dauer der Therapie, Ribavirindosis, dem verwendeten [pegylierten] Interferon, seit 2011 der zusätzlichen Gabe eines HCV-Proteaseinhibitors) abhängig und betrugen zwischen 20 % und 90 %.

Allerdings waren Nebenwirkungen der Therapie häufig und zum Teil schwerwiegend. Viele Patienten konnten aufgrund von Kontraindikationen nicht behandelt werden. Von Bedeutung ist, dass bereits für interfe-ronbasierte Therapien gezeigt wurde, dass eine Ausheilung mit einer deutlichen Verbesserung der Langzeitprognose einer chronischen Hepatitis C assoziiert ist (7).

Neue Therapieoptionen für die Hepatitis C

Seit dem 20. Januar 2014 sind zahlreiche neue direkt antivirale Medikamente gegen HCV zugelassen worden (Tabelle 1). Diese Substanzen greifen spezifische Schritte im HCV-Lebenszyklus an. Dabei handelt es sich um die HCV-Polymerase (Proteaseinhibitoren, „-previrs“), die HCV-Polymerase (nukleotidische und nichtnukleosidische Polymeraseinhibitoren, „-buvirs“) sowie das HCV-NS5a-Protein (NS5a-Inhibitoren; „-asvirs“).

Neue direkt antivirale Therapien gegen Hepatitis C
Neue direkt antivirale Therapien gegen Hepatitis C
Tabelle 1
Neue direkt antivirale Therapien gegen Hepatitis C

In der Regel sind Kombinationstherapien notwendig, da Monotherapien mit einem hohen Risiko für die Selektion von Resistenzmutationen einhergehen. Prinzipiell können alle Substanzen Resistenzen induzieren, wobei sich der Polymeraseinhibitor Sofosbuvir durch eine sehr hohe Resistenzbarriere auszeichnet und hier bisher keine klinisch relevanten Resistenzen beschrieben worden sind. In den meisten Fällen wird eine Therapie über 8–12 Wochen durchgeführt (8).

Für einige Therapieregime und bestimmte Konstellationen, bei denen das Stadium der Leberzirrhose, der HCV-Genotyp, die HCV-Viruslast oder antivirale Vortherapien berücksichtigt wurden, war die zusätzliche Gabe von Ribavirin oder eine Therapieverlängerung notwendig. Dies ist jetzt allerdings nur noch sehr selten erforderlich, und die neuen Therapieleitlinien der europäischen Lebergesellschaft empfehlen, entsprechend ribavirinfreie Therapien zu bevorzugen, da die Substanz ohne Interferon zwar deutlich besser verträglich ist als in alten Kombinationstherapien, aber dennoch Nebenwirkungen wie Anämien, Hautentzündungen oder Reizhusten verursachen kann. Einige der direkt antiviralen Substanzen werden von den herstellenden Firmen nicht mehr beworben oder sind komplett vom Markt zurückgezogen worden. Die seit August 2017 verfügbaren und empfohlenen Therapieregime sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Aktuelle IFN-freie Kombinationstherapien
Aktuelle IFN-freie Kombinationstherapien
Tabelle 2
Aktuelle IFN-freie Kombinationstherapien

Das Deutsche Hepatitis C-Register

Um die Sicherheit und Effektivität des Einsatzes der neuen direkt antiviralen Substanzen in Deutschland zu dokumentieren, wurde 2014 von der Deutschen Leberstiftung in Zusammenarbeit mit dem BNG (Berufsverband Niedergelassener Gastroenterologen) das Deutsche Hepatitis C-Register initiiert (DHC-R). Dazu gründete die Deutsche Leberstiftung die Leberstiftungs-GmbH, die das Register als Sponsor der nicht interventionellen Studien führt. An dem Register beteiligen sich mehr als 320 Zentren, wobei es sich um niedergelassene Gastroenterologen mit hepatologischem Schwerpunkt, Infektiologen, Allgemeinmediziner, Krankenhausambulanzen und universitäre Zentren handelt.

Mittlerweile sind annähernd 14 000 Patienten im DHC-R angelegt oder bereits komplett dokumentiert. Die Breite der Therapielandschaft in Deutschland wird damit sehr gut abgebildet. Der Dokumentationsstart war im November 2014, wobei in einer Übergangsphase Therapien retrospektiv ab Februar 2014 dokumentiert werden konnten. Mittlerweile handelt es sich aber um ein ausschließlich prospektives Register, in das Patienten innerhalb von spätestens 12 Wochen nach dem Screening eingeschlossen werden müssen.

Es werden verschiedene Parameter zu virologischem und biochemischem Ansprechen, Nebenwirkungen sowie Entwicklung von klinischen Endpunkten dokumentiert. Eine Nachbeobachtung von bis zu 5 Jahren nach Therapieende ist möglich.

Darüber hinaus gibt es gesonderte „Module“, in denen zusätzliche Information für spezielle Patientengruppen oder Fragestellungen erhoben werden: Pharmakoökonomie, Substitution, HIV-Koinfektion und Lebertransplantation.

Ausheilungsraten der HCV-Infektion im Register

In den letzten 4 Jahren sind verschiedenste Therapieregime im DHC-R dokumentiert worden. Insgesamt konnte in der „Intent-to-treat-Auswertung“ eine Ausheilung bei knapp 90 % der Patienten sicher dokumentiert werden (Grafik). Hier ist zu berücksichtigen, dass nicht alle Patienten im Zeitfenster zur Nachbeobachtung in die Zentren kamen oder bestimmte Laborwerte nicht dokumentiert waren. Betrachtet man daher die „Per-protocol-Auswertung“ von Patienten, bei denen Daten für Behandlung und Nachbeobachtung vorlagen, betrug die Ausheilungsrate 95,6 %.

Ausheilungsraten nach Daten des Deutschen Hepatitis C-Registers
Ausheilungsraten nach Daten des Deutschen Hepatitis C-Registers
Grafik
Ausheilungsraten nach Daten des Deutschen Hepatitis C-Registers

Es zeigten sich erwartete Unterschiede für die einzelnen HCV-Genotypen, wobei bei dem HCV-Genotyp-1 nur noch knapp 200 der mehr als 6 000 Patienten keine Ausheilung erreichten. Eine detaillierte Analyse der HCV-Genotyp-1-Patienten im DHC-R bestätigte die Effektivität der Therapien über verschiedene Patientengruppen hinweg und zeigte keinen wesentlichen Einfluss verschiedener Faktoren wie einer Vortherapie mit Interferon, HCV-Viruslast oder HCV-Genotyp-1-Subtyp (9). Patienten mit Leberzirrhose wiesen leicht niedrigere Ausheilungsraten auf.

Die relativ schlechten Ausheilungsraten für den Genotyp 2 sind durch frühere Behandlungen mit Sofosbuvir und Ribavirin in den Jahren 2014 und 2015 zu erklären. Für dieses Therapieregime zeigt sich im DHC-R eine niedrigere Ausheilungsrate als in den Phase-3-Studien (10). Mit den aktuell empfohlenen Behandlungen Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir treten beim HCV-Genotyp 2 aber praktisch keine Therapieversagen mehr auf.

Die Therapie von Patienten mit dem HCV-Genotyp 3, der aktuell als der am schwierigsten zu behandelnde HCV-Genotyp anzusehen ist, hatte sich in den Jahren 2014 und 2015 wiederholt geändert durch die Zulassung neuer Substanzen und mehrere Label-Änderungen beziehungsweise Leitlinienänderungen. Eine Analyse, die federführend von Markus Cornberg und Claus Niederau durchgeführt wurde, zeigte, wie schnell die Behandler in Deutschland entsprechende Entwicklungen in der Praxis umgesetzt haben (11). Die hohe Kompetenz in der Therapie in Deutschland und der verantwortungsvolle Umgang mit den teuren Therapien konnte damit eindrucksvoll dokumentiert werden.

Weitere Analysen zu einzelnen Therapieregimen zeigten, dass die Ausheilungsraten grundsätzlich höher waren, wenn die Behandlungen in Übereinstimmung mit dem Zulassungstext und den aktuellen Leitlinien erfolgten (12).

Verkürzte 8-Wochen-Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir

Nach Zulassung der Kombinationstherapie Ledipasvir/Sofosbuvir im November 2014 stellte sich die Frage, bei welchen Patienten die Behandlung von 12 auf 8 Wochen verkürzt werden konnte. Dies hätte entsprechende ökonomische Vorteile, was in Anbetracht der damals relativ teuren Behandlung von großer Relevanz war. Die Empfehlungen im Label
(8 Wochen bei bisher unbehandelten Patienten ohne Zirrhose und Viruslast < 6 Millionen IU/ml) basierten hier nur auf einer relativ kleinen Zahl von Patienten aus den Phase-3-Studien. Das DHC-R hat hier in den letzten Jahren eine sehr große Datenbasis geschaffen. Die Ergebnisse wurden prominent im Journal of Hepatology publiziert (13).

Eine 8-Wochen-Therapie wurde bei 968 Patienten durchgeführt, und die Ergebnisse konnten 1 415 Patienten gegenübergestellt werden, die mit dem gleichen Regime eine 12-Wochen-Therapie erhalten hatten. Wurde die Behandlung nach dem Zulassungstext durchgeführt, konnte eine Ausheilung mit verkürzter Therapie bei 98,7 % der Patienten erreicht werden. Interessant war der Befund, dass sowohl vorbehandelte Patienten als auch HIV-positive Patienten mit hoher Heilungsrate mit 8 Wochen therapiert werden konnten. Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit Leberzirrhose verkürzt werden; denn hier wurde bei 2 von 21 Patienten ein Rückfall beobachtet.

Zusammenfassend ist diese Analyse weltweit viel beachtet worden. Die 8-wöchige Therapie ist sicher und eine Verlängerung der Behandlung ist in der Regel nicht notwendig. Diese Befunde haben eine große Relevanz für den klinischen Alltag.

HIV-HCV-koinfizierte Patienten

Historisch galten HIV-HCV-Koinfizierte als schwierig zu behandelnde Patienten, bei denen intensivere Therapien notwendig waren, um eine Ausheilung der HCV-Infektion zu erreichen. Das DHC-R bestätigte nun auch im „Real-life-Setting“, dass dies nicht mehr der Fall für neue interferonfreie Therapien ist (14).

Die SVR-Daten von 488 HIV-HCV-koinfizierten Patienten wurden mit Ausheilungsraten von 5 657 monoinfizierten Patienten verglichen. Sie unterschieden sich nicht in den beiden Kohorten, was auch für Subgruppen wie Patienten mit Leberzirrhose der Fall war. Auch waren Therapieverkürzungen auf 8 Wochen ohne Probleme möglich.

Substitutionstherapierte Patienten

Ein großer Teil der HCV-Patienten hat die Infektion über Drogenkonsum erworben, und viele Patienten, die sich in einer Substitutionstherapie befinden, sind HCV-positiv. In Anbetracht der besonderen Bedeutung dieser vulnerablen Patientengruppe war es wichtig, Daten darüber zu generieren, ob die neuen HCV-Therapien auch bei diesen Patienten gleichermaßen sicher und effektiv sind. Aufgrund des häufigen Beikonsums wären zum Beispiel auch unerwartete Interaktionen mit den HCV-Therapien denkbar. Das DHC-R hat hier weltweit auch erstmals in einer großen Kohorte wichtige Daten generieren können (15).

Grundlage der Analyse waren 7 747 Patienten, von denen 739 eine Substitutionstherapie erhielten. Die Ausheilungsraten waren nicht verändert; auch traten keine vermehrten Nebenwirkungen auf. Allerdings war die „Lost-to-follow-up“-Rate bei substituierten Patienten erhöht, sodass in der ITT-Analyse niedrigere SVR-Raten dokumentiert wurden. Dieses Phänomen galt aber auch für nichtsubstituierte Patienten, die die HCV-Infektion mutmaßlich über Drogenkonsum erworben hatten.

Von praktischer Bedeutung ist, dass erniedrigte Lost-to-follow-up-Raten beobachtet wurden, wenn die HCV-Therapie und die Substitutionsbehandlung vom gleichen Arzt durchgeführt wurden. In einer weiteren Analyse konnte gezeigt werden, dass weder Alkohol- noch Cannabiskonsum die SVR-Raten beeinflussten. Die Lost-to-follow-up-Raten wurden durch ausgeprägten Alkoholkonsum weiter verschlechtert (16).

Zahlreiche weitere Analysen aus dem DHC-R sind bereits auf verschiedenen nationalen und internationalen Kongressen vorgestellt worden, entsprechende Manuskripte befinden sich in Vorbereitung oder sind zur Publikation eingereicht worden. Dies betrifft die Sicherheit und Effektivität bei älteren Patienten mit Hepatitis C (> 70 Jahre), die Wertigkeit von nichtinvasiven Fibrosemarkern, Gründe für persistierend erhöhte Leberwerte trotz HCV-Ausheilung, die Therapie von Patienten mit Niereninsuffizienz, Therapieversagen und Retherapien nach initial erfolgloser DAA-Therapie, virale Kinetiken unter Therapie oder Behandlungen mit neuen Therapieregimen wie Sofosbuvir/Velpatasvir, Elbasvir/Grazoprevir oder Glecaprevir/Pibrentasvir.

Welche Konsequenzen ergeben sich für den Hausarzt?

  • Annähernd jeder Patient mit einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion kann mit den neuen Therapien innerhalb von 8–12 Wochen geheilt werden, wobei keine wesentlichen Nebenwirkungen auftreten. Dies gilt auch für die erst kürzlich zugelassenen neuen Therapieoptionen. Es gibt praktisch keine Kontraindikationen mehr gegen eine antivirale Therapie. Eine antivirale Therapie reduziert das Risiko für klinische Komplikationen einer Leberentzündung und wird langfristig nicht nur kosteneffektiv, sondern sogar kostensparend sein.
  • Möglichst alle Patienten mit einer HCV-Infektion sollten identifiziert und einer antiviralen Therapie zugeführt werden. Alle Patienten mit erhöhten Leberwerten und Patienten, die vor 1990 eine Bluttransfusion erhalten haben, müssen in jedem Fall auf Anti-HCV untersucht werden. Weiterhin sollten Personen, die aktuell oder ehemals Drogen konsumiert haben, getestet werden. Dies betrifft nicht nur intravenösen Drogenkonsum, da HCV auch über andere Wege (z. B. nasalen Konsum) übertragen werden kann.
  • HIV-koinfizierte Patienten zeigen die gleichen Ausheilungsraten wie monoinfizierte Patienten und können identisch antiviral behandelt werden.
  • Eine (Opiat-)Substitution ist keine Kontraindikation für eine HCV-Therapie. Idealerweise sollte die HCV-Therapie vom substituierenden Arzt durchgeführt werden.
  • Patienten mit Leberzirrhose müssen auch nach Ausheilung der HCV-Infektion regelmäßig nachuntersucht werden, da das Risiko für klinische Endpunkte (Dekompensationen, HCC) zwar reduziert, aber nicht eliminiert wird. In einer Kohorte von erfolgreich therapierten Zirrhosepatienten war die HCC-Inzidenz in den ersten 400 Tagen nach Therapiebeginn nicht verändert gegenüber einer historischen Kontrollkohorte (17).
  • Eine Dokumentation von HCV-Therapien im DHC-R ist weiterhin wünschenswert, wobei insbesondere die Langzeitnachbeobachtung von Interesse ist, um den klinischen Nutzen einer Ausheilung der HCV-Infektion zu untersuchen.

DOI: 10.3238/PersInfek.2018.07.09.001

Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie,
Universitätsklinikum Essen,
Leberstiftungs-GmbH Deutschland, c/o Deutsche Leberstiftung

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Vortrags- und Beraterhonorare sowie Reisekostenerstattungen von den Firmen AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD und Roche, darüber hinaus als Honorarverantwortlicher Gelder für Forschung und klinische Studien auf Drittmittelkonten von AbbVie, Gilead, MSD, BMS, Roche und Janssen.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2718

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Eine HCV-Infektion kann heute schnell und effektiv behandelt werden. Foto: stock.adobe.com
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Abbildung
Eine HCV-Infektion kann heute schnell und effektiv behandelt werden. Foto: stock.adobe.com
Ausheilungsraten nach Daten des Deutschen Hepatitis C-Registers
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Grafik
Ausheilungsraten nach Daten des Deutschen Hepatitis C-Registers
Neue direkt antivirale Therapien gegen Hepatitis C
Neue direkt antivirale Therapien gegen Hepatitis C
Tabelle 1
Neue direkt antivirale Therapien gegen Hepatitis C
Aktuelle IFN-freie Kombinationstherapien
Aktuelle IFN-freie Kombinationstherapien
Tabelle 2
Aktuelle IFN-freie Kombinationstherapien
1.Polaris Observatory HCV Collaborators: Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 161–76 CrossRef
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