ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Infektiologie 1/2018Ebola-Impfstoff-Entwicklung: Im Krisenfall schnell, aber mit hohem Sicherheitsanspruch

SUPPLEMENT: Perspektiven der Infektiologie

Ebola-Impfstoff-Entwicklung: Im Krisenfall schnell, aber mit hohem Sicherheitsanspruch

Dtsch Arztebl 2018; 115(27-28): [16]; DOI: 10.3238/PersInfek.2018.07.09.005

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Der Ebola-Impfstoff rVSV-EBOV steht kurz vor der Lizensierung. Derzeit kommt er bereits im Kongo zum Einsatz. Forscher des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf und des Clinical Trial Center North berichten über die Hürden und Konsequenzen seiner Phase-I-Studie.

Foto: picture alliance
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Die westafrikanische Ebola-Epidemie von 2013 bis 2016 ist mit mehr als 28 000 Erkrankten und 11 000 Todesfällen (1) der bisher größte Ausbruch der Viruserkrankung in der Geschichte. Erstmals waren mehrere Länder großflächig von EbolaFieber betroffen (Guinea, Sierra Leone, Liberia). Im August 2014 deklarierte die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) die Ebola-Epidemie als Public Health Emergency of International Concern (PHEIC, [2]). Dieser ist definiert als außergewöhnliches Ereignis, das folgende Voraussetzungen erfüllt:

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  • öffentliches Gesundheitsrisiko – auch gegenüber anderen, bisher nicht betroffenen Staaten – durch eine potenzielle Weiterverbreitung des Virus;
  • akuter Bedarf einer koordinierten, internationalen Antwort.

Als Konsequenz koordinierte die WHO die Initiierung mehrerer klinischer Phase-I-Studien zur Testung potenzieller Impfstoffkandidaten, die in präklinischen Studien bereits Wirksamkeit gegen das Ebola-Virus gezeigt hatten.

Im Verbund internationaler Zentren

Das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf war Teil eines internationalen Konsortiums (VEBCON = VSV-Ebola-Konsortium), das im September 2014 von der WHO gegründet wurde, um den Impfstoff rVSV-EBOV in einer Phase-I-Studie zu testen. Unabhängig davon wurde der Impfstoff in einer weiteren Phase-I-Studie in den USA getestet (3).

Das VEBCON umfasst 4 Zentren: Hamburg (Deutschland), Genf (Schweiz), Kilifi (Kenia) und Lambaréné (Gabun). Das übergeordnete Ziel war, Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Dosisfindung des Impfstoffes in Afrika und Europa zu generieren, um schnellstmöglich in klinische Studien der Phasen II und III in den betroffenen Ländern Westafrikas überzugehen und letztendlich die Zulassung voranzutreiben.

Impfstoff rVSV-EBOV

Der Impfstoff rVSV-EBOV wurde vom kanadischen Institut für Mikrobiologie im Auftrag der kanadischen Gesundheitsbehörde bereits im Jahr 2003 entwickelt und erstmals 2005 an Affen getestet. Die kanadische Gesundheitsbehörde spendete 800 Dosen dieses Impfstoffes zur klinischen Erprobung an die WHO.

Der Impfvektor basiert auf einem gentechnisch modifizierten und attenuierten, jedoch replikationsfähigen vesikulären Stomatitisvirus (VSV), der das Ebola-Glykoprotein auf seiner Oberfläche exprimiert (Grafik 1). Lebendimpfstoffe, wie auch der Gelbfieberimpfstoff, rufen besonders robuste und lang anhaltende Immunantworten humoraler als auch zellulärer Natur hervor.

Impfstoff rVSV-EBOV: Der Vektor exprimiert anstelle des Wildtyp-VSV-Glykoproteins (G) das Ebola-Virus-Glykoprotein (GP)
Grafik 1
Impfstoff rVSV-EBOV: Der Vektor exprimiert anstelle des Wildtyp-VSV-Glykoproteins (G) das Ebola-Virus-Glykoprotein (GP)

Bei einer einmaligen Verabreichung von rVSV-EBOV zeigten Rhesusaffen nach 4 Wochen 100%igen Schutz vor einer Ebola-Infektion. Ein ähnlicher VSV-basierter Impfstoff gegen das dem EbolaVirus verwandte Marburg-Virus vermittelte auch eine lang anhaltende Immunität (4). Darüber hinaus wurde ebenfalls bei postexpositioneller Anwendung und bei Immundefizienz eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit beobachtet (5, 6). Allerdings waren alle Tiere nach der Immunisierung kurzzeitig virämisch.

Die erste humane Anwendung von rVSV-EBOV erfolgte als Post-Expositionsprophylaxe: 2009 hatte sich eine wissenschaftliche Mitarbeiterin im BSL-4-Labor in Hamburg mit einer kontaminierten Nadel verletzt. Hier zeigte sich bereits eine gute Verträglichkeit, was im Hinblick auf die Phase-I-Initiierungen des Impfstoffes speziell in Hamburg und Deutschland ein wichtiger Aspekt war (7).

UKE hat Sponsorenpflichten

Die Studie wurde im November 2014 am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) als nicht kommerziellen Sponsor als „investigator-initiated trial“ (IIT) durchgeführt. Daher oblagen dem UKE, vergleichbar mit Studien, die von der pharmazeutischen Industrie gefördert werden, neben der Probandenrekrutierung und Studiendurchführung auch klassische Sponsorenpflichten: Finanzierung, regulatorische Einreichung, Erstellung des Studiendesigns und Prüfplans, Einrichtung einer Probandenversicherung und Freigabe des Impfstoffes für die klinische Prüfung.

Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) hatte die initiale Anschubfinanzierung geleistet, die es ermöglichte, die regulatorischen Genehmigungen zu erhalten. Zudem unterstützte das Bundesministerium für Gesundheit und das Bundesministerium für Bildung und Forschung (EBOKON) die Studie in Hamburg. Zusätzlich finanzierte der Wellcome Trust alle Zentren des VEBCON.

Die Dauer der Erstellung relevanter Dokumente und die regulatorische Einreichung beträgt für Phase-I-Studien in der Regel mehrere Monate. Diese Zeit konnte jedoch auf wenige Wochen verkürzt werden: Im September und Oktober 2014 erfolgte die Prüfplanerstellung, im Oktober die regulatorische Einreichung bei der lokalen Ethikkommission und dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und zusätzlich bei der Ethikkommission der WHO. Etwa 3 Wochen später wurde die Genehmigung zur Studiendurchführung erteilt.

Spezielle Hürden

Da es sich bei dem Impfstoff um einen gentechnisch modifizierten Organismus (GMO) handelt, musste neben den regulären Genehmigungen auch ein Antrag nach dem Gendiagnostikgesetz gestellt werden und das Labor vor Studienbeginn S2-zertifiziert werden. Für den Import aus der Schweiz (WHO in Genf) lag zudem eine gesonderte Importgenehmigung vor. Nach Freigabe durch eine „qualifizierte Person“ wurde der erste Proband in Hamburg nur wenige Tage nach Ankunft des Impfstoffes in Hamburg geimpft.

Studiendesign in Hamburg: Der Impfstoff wurde in Hamburg an insgesamt 30 gesunden Probanden (w/m) zwischen 18 und 55 Jahren in 3 unterschiedlichen Dosisgruppen untersucht. Beginnend mit der niedrigsten Dosis, wurde zunächst ein Proband geimpft, um die Verträglichkeit zu bestätigen. Mit jeweils 48 Stunden Abstand erfolgte die Gabe an den zweiten und dritten Probanden. Im Anschluss erfolgte die Impfung der verbleibenden 7 Probanden pro Dosisgruppe.

Die gestaffelte Applikation entspricht seit September 2007 dem Standard der europäischen Guidelines, nachdem 2006 mehrere Probanden im Rahmen einer Phase-I-Studie des Immunmodulators TGN1412 zu Schaden gekommen waren (8). Die Entscheidung, die jeweils nächsthöhere Dosis zu testen, traf das lokale Sicherheitskomittee.

Nach der Impfung erfolgte eine engmaschige Überwachung der Probanden: Vitalparameter, Injektionsstelle und Befinden wurden alle 2 Stunden für 12 Stunden und im Anschluss alle 24 Stunden durchgeführt. Die Probanden wurden bis zum 7. Tag täglich und im Anschluss an Tag 14, 28, 56, 84 und 180 nach Impfung zu ambulanten Besuchen eingeladen.

Eine Besonderheit der Hamburger Studie im Unterschied zu den anderen Studienzentren des VEBCON war, dass die Probanden aus Sicherheitsgründen nicht direkt nach der Impfung, sondern erst nach mindestens 3 Tagen stationärer Beobachtung aus der Studienstation des CTC North entlassen wurden. Die Sicherheitsvorkehrungen wurden zum besonderen Schutz der Probanden getroffen und um eine potenzielle Virusexkretion zu überwachen. Eine Entlassung erfolgte nach dem lokalen Hamburger Prüfplan erst, sobald keine Virämie oder Virus-exkretion in andere Körperflüssigkeiten mehr nachzuweisen war. Die Viruslast in Urin, Speichel und Blutplasma wurde insgesamt über 14 Tage überwacht.

Routinelaborwerte wurden am Zentrallabor des UKE kontrolliert. An definierten Zeitpunkten erfolgten zusätzliche Blutentnahmen für Antikörper- und Immunzellanalysen (Grafik 2). Die Bestimmung Ebola-spezifischer Antikörper wurde am Institut für Virologie der Philipps-Universität Marburg durchgeführt.

Inhalte der Studienvisiten
Grafik 2
Inhalte der Studienvisiten

Arthritisfälle am Zentrum Genf

Während am Studienzentrum Hamburg überwiegend nur leichte bis mittlere Nebenwirkungen auftraten, entwickelten 22 % der Probanden am Genfer Zentrum Arthritiden, die etwa 11 Tage nach Impfung auftraten (9). Bei einem Probanden konnte das Virus im Gelenkpunktat nachgewiesen werden. Begleitend wurden in einigen Fällen auch Exantheme beobachtet. In keinem anderen Zentrum wurde diese Nebenwirkung in vergleichbarer Häufigkeit beobachtet.

Das VEBCON-Sicherheitskommittee setzte die Studien daraufhin jedoch an allen 4 Zentren aus. Diese Maßnahme stellt aufgrund seiner Seltenheit einen Ausnahmefall dar, ist jedoch essenziell für die Probandensicherheit und eine ethisch verpflichtende Voraussetzung für die Durchführung von Studien am Menschen.

Der Studienstopp führte zu einiger Verzögerung und letztendlich zu einer Veränderung des Studiendesigns in Hamburg. Statt mit der Dosis in der letzten Gruppe auf 1x108 PFU anzusteigen, wurde eine niedrigere Dosis verabreicht (3x105 PFU).

Studienergebnisse

Die Analyse der 4-Wochen-Daten (Verträglichkeits- und erste Immunogenitätsdaten) der VEBCON-Zentren erfolgte noch während der laufenden Studie. Die Ergebnisse wurden am 1. April 2015 veröffentlicht (9). Die Langzeitergebnisse wurden laufend aktualisiert und die Daten über die angeborene und adaptive Immunantwort im Anschluss veröffentlicht (10, 11). Zudem gibt es nun auch erste Daten über die Persistenz von Ebola-spezifischen Antikörpern über einen längeren Zeitraum (12).

Die gute Verträglichkeit sowie die Induktion einer vielversprechenden humoralen Immunantwort führten zu einer zügigen Initiierung von Phase-II- und -III-Studien in den Ausbruchsgebieten, noch während die Phase-I-Studien weitergeführt wurden.

Der Impfstoff wurde in einer großen Phase-II-Studie in Liberia (PREVAIL [13]), einer Phase-II/III-Studie in Sierra Leone (STRIVE [14]) sowie einer innovativen Ringvakzinierungs-Phase-III-Studie in Guinea (Ebola Ça Suffit [15]) untersucht.

Bei letzterer Effektivitätsstudie wurden die Kontaktpersonen einer erkrankten Person entweder sofort oder nach 21 Tagen mit rVSV-EBOV prophylaktisch geimpft. Dabei trat in der frühen Impfgruppe kein Erkrankungsfall auf.

Die Zulassung durch die amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) soll spätestens 2019 erfolgen.

Chancen und Konsequenzen

Die WHO war zwar bereits im März 2014 über den Ebola-Ausbruch in Westafrika informiert worden, rief jedoch erst im August 2014 den PHEIC aus. Diese Verzögerung löste starke öffentliche Kritik aus (16). Als Konsequenz hat die WHO im Mai 2016 für potenziell epidemische und bedrohliche Infektionserkrankungen Prioritäten eingeräumt und einen „Blueprint for Research & Development for Action to Prevent Epidemics“ veröffentlicht. Das Ziel ist die proaktive Förderung präklinischer Forschung an Impfstoffen und Therapieformen sowie die Erstellung von koordinierten, internationalen Handlungsstrategien („roadmaps“) bei Ausbrüchen dieser Erkrankungen (18).

Ein Beispiel für eine positive Konsequenz aus der Ebola-Krise war die überaus schnelle Reaktion auf vermehrte Zikavirus-Erkrankungsfälle im Juli 2015 und auf das damit zusammenhängende Auftreten von Mikrozephalien in Südamerika: Bereits im November 2015 wurden präklinische Studien zur Testung von Impfstoffen gegen ZIKV initiiert, sodass bereits im Juni 2016 die erste Phase-I-Studie eingeleitet werden konnte (17).

Aber auch öffentliche Gelder werden nun vermehrt für infektiologische Forschung bereitgestellt, zum Beispiel durch das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und Organisationen zur Forschungsförderung im Bereich von „Emerging Infections“ (z. B. Coalition for Epidemic Preparedness Innovations; www.cepi.net) (19), die die internationale Entwicklung von Impfstoffen und Medikamenten gegen potenziell hochkontagiöse Erkrankungen enorm beschleunigen.

Am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf wird aktuell in Zusammenarbeit mit dem CTC North eine Phase-I-Studie zur Prüfung eines Impfstoffes gegen das MERS-Coronavirus (einem nahen Verwandten von SARS-Coronavirus) durchgeführt.

Nicht zuletzt aber wird man mit dem voraussichtlich in Kürze zugelassenen Impfstoff rVSV-EBOV für neue Ebola-Ausbrüche gewappnet sein, um sowohl Menschen in Ebola-endemischen Regionen als auch internationalen Helfern einen sicheren Impfschutz zu bieten.

DOI: 10.3238/PersInfek.2018.07.09.005

Dr. med. Madeleine E. Zinser1,2

Dr. phil. Saskia Borregaard3

Dr. rer. nat. Christine Dahlke1,2

Prof. Dr. med. Marylyn M. Addo1,2

1Medizinische Klinik und Poliklinik, Sektion Infektiologie,
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

2Deutsches Zentrum für Infektionsforschung,
Standort Hamburg-Lübeck-Borstel-Riems

3CTC North GmbH & Co. KG

Interessenkonflikt: Dr. Zinser und Dr. Dahlke erhielten als Honorarverantwortliche Gelder für klinische Studien von DZIF, BMBF und BMG. Dr. Dahlke gibt außerdem Kongress- und Reisegebührenerstattungen durch das DZIF an. Dr. Borregaard erhielt als Honorarverantwortliche Gelder für Forschung und klinische Studien von der UKE. Prof. Addo erhielt Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen von der Firma MSD.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2718

1.
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Foto: picture alliance
Abbildung
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Impfstoff rVSV-EBOV: Der Vektor exprimiert anstelle des Wildtyp-VSV-Glykoproteins (G) das Ebola-Virus-Glykoprotein (GP)
Grafik 1
Impfstoff rVSV-EBOV: Der Vektor exprimiert anstelle des Wildtyp-VSV-Glykoproteins (G) das Ebola-Virus-Glykoprotein (GP)
Inhalte der Studienvisiten
Grafik 2
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