Arzneimittelüberempfindlichkeit

Diagnostik, Genetik und Vermeidung

Hintergrund: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) werden in pharmakologische UAW (Typ A) und Hypersensitivitätsreaktionen (Typ B) unterteilt. Typ-B-Reaktionen werden in Sofortreaktionen (< 1 h) mit Urtikaria, Anaphylaxie und Spätreaktionen (> 1 h) mit variablen Manifestationen von Exanthem, Hepatitis oder Zytopenien differenziert. Die Vermeidung von Hypersensitivitätsreaktionen stellt oft eine Herausforderung dar.

Methoden: Selektive Literaturrecherche in Medline/Google Scholar sowie in UAW-Datenbanken wie OpenVigil und SIDER.

Ergebnisse: Labortests (IgE, Lymphozytentransformationstests), Histologie, dermatologische Tests (Pricktest, epikutane Testung) und eventuell Provokationstests können die Diagnose sichern. Es gibt nur wenige prognostisch relevante pharmakogenetische Biomarker. Derzeit ist die HLA-Testung vor dem Einsatz von Abacavir und vor dem Einsatz von Carbamazepin bei Han-Chinesen oder Thai vorgeschrieben. Das sofortige Absetzen des Auslösers ist essenziell. Sofortreaktionen werden mit Antihistaminika, Glukokortikoiden und gegebenenfalls Adrenalin behandelt, Spätreaktionen häufig mit Glukokortikoiden.

Schlussfolgerungen: Eine strukturierte Diagnostik bei Verdacht auf Hypersensitivität zusammen mit adäquater Dokumentation (Allergiepass) ist notwendig, um beim betroffenen Patienten künftig Zwischenfälle zu vermeiden. Durch konsequente Nutzung der vorhandenen Hilfsmittel (Diagnostik, Dokumentation) können Hypersensitivitäten vermieden beziehungsweise zügig erkannt und behandelt werden.

Eine Arzneimitteltherapie führt häufig zu unerwünschten Ereignissen (UE engl. „adverse event“ [AE]). Dazu zählen unter anderem Medikationsfehler, die nicht das Arzneimittel selbst, sondern den Umgang damit betreffen (e1). Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW, „adverse drug reactions“ [ADR], umgangssprachlich „Nebenwirkung“) sind die, die sich aus den pharmakologischen Effekten des Arzneimittels ergeben. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden in pharmakologisch bedingte unerwünschte Arzneimittelwirkung „Typ A“ sowie unerwünschte Arzneimittelwirkung aufgrund von Hypersensitivität („Typ B“) unterteilt (1). Typ-A-Nebenwirkungen können mitunter auch therapeutisch nützlich sein und zu neuen Indikationen führen, zum Beispiel führt Minoxidil zu Haarwuchs, Sildenafil wird zur Behandlung von Erektionsstörungen eingesetzt. Ein bekanntes Typ-A-Beispiel sind arzneimittelinduzierte Leberschäden, die zum Beispiel als Folge einer Paracetamol-Überdosierung auftreten, während Flucloxacillin-induzierte Leberschäden HLA-assoziiert und ein Beispiel für Typ-B sind (2). Typ-A-Reaktionen sind weitgehend dosisabhängig; Typ-B-Reaktionen werden ab Überschreitung einer geringen Schwellendosis in der Regel dosisunabhängig wahrgenommen (3).

Sowohl klassische immunologische (sogenannte allergische) als auch nichtallergische Hypersensitivitätsreaktionen führen hierbei zu einer Aktivierung des Immunsystems oder dessen Endstrecken wie Entzündungsreaktionen (Tabelle 1, Grafik). Klinisch werden Sofortreaktionen (Auftreten < 1 h nach Exposition) und Spätreaktionen (> 1 h) unterschieden. Die klassischen allergischen Reaktionen werden nach Coombs und Gell in vier Typen unterteilt, wovon die Typen I und IV die am häufigsten auftretenden Formen sind.

Grafik

Hypersensitivitätsreaktionen mit immunologischer Einteilung, klassischen Krankheitsbildern sowie Beispielen für auslösende Medikamente (in rot)

Tabelle 1

Einteilung, Häufigkeiten, Mechanismen, Manifestationen von unerwünschten Ereigni

Ein Medikament kann inter- aber auch intraindividuell unterschiedlichste Hypersensitivitätsreaktionen auslösen (4).

So können Penicilline zum Beispiel nicht allergische Hypersensitivitäten und Allergien vom Typ I–IV vermitteln. Diese Reaktionen können prinzipiell zeitgleich auftreten. Topische Penicillinzubereitungen sind wegen des hohen Kontaktallergierisikos (10 %) nicht mehr im Handel.

Lernziele

Lernziele sind Kenntnisse zu erwerben über:

• die typischen Auslöser und den Verlauf häufiger Hypersensitivitätsreaktionen
• die adäquate Behandlung und
• mögliche Vermeidungsstrategien mithilfe von phänotypischen (Labortests, Hauttests) und pharmakogenetischen Testmethoden sowie mithilfe der Desensibilisierung.

Methoden

Recherche in Medline und einschlägigen Datenbanken über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (eKasten 1).

eKasten

Methoden und Suchbegriffe

Einteilung und Ätiologie von Hypersensitivitätsreaktionen

Hypersensitivitätsreaktionen galten als nicht sicher voraussagbar. Das zunehmende Verständnis des Immunsystems sowie Daten aus Kohortenstudien und Pharmakovigilanz haben dazu beigetragen, dass Medikamente, Mechanismen und voneinander abgrenzbare klinische Krankheitsbilder identifiziert werden konnten (5, e2).

Sofortreaktionen

Sofortreaktionen manifestieren sich variabel von Juckreiz über Ödem- und Quaddelbildung bis hin zum anaphylaktischen Schock.

Ätiologie der allergischen Reaktionen von Typ I

Bei Typ-I-Allergien werden IgE-vermittelt Entzündungsmediatoren wie Histamin, Heparin, Tryptase, Plättchen-aktivierender Faktor (PAF) und Prostaglandine freigesetzt, die eine Entzündungsreaktion in Gang setzen. Typische Auslöser sind zum Beispiel Penicilline (Grafik).

Ätiologie nicht allergischer Hypersensitivitätsreaktionen

Nicht allergische Hypersensitivitätsreaktionen machen etwa 77 % aller Hypersensitivitäten aus (6) und werden durch zahlreiche Substanzklassen, darunter Penicilline und nichtsteroidale Antirheumatika hervorgerufen (Grafik) (4, e3). Der Auslöser verdrängt Histamin aus Speichervesikeln (zum Beispiel Vancomycin) oder führt zu Aktivierung des Komplementsystems (zum Beispiel Röntgenkontrastmittel). Die „number needed to harm“ (NNH) beschreibt, wie viele Patienten exponiert werden können, bis eine Reaktion eintritt (1/Inzidenz). Sie liegt bei Vancomycin mit > 1 000 hoch; Ausnahmen sind nichtsteroidale Antirheumatika und Morphin (NNH ~100). Noch deutlich häufiger sind Hypersensitivitätsreaktionen auf Nahrungsmittel beziehungsweise Nahrungszusätze wie Benzoate (NNH 11 bei Patienten mit allergischer Rhinitis (e4) oder Sulfite (NNH 14–58) (e5).

Pharmakogenetik von nicht allergischen Hypersensitivitätsreaktionen

Varianten in Genen der Synthese, der Rezeptoren oder des Abbaus von Entzündungsmediatoren wie Bradykinin, Histamin, Prostaglandine oder Leukotriene fördern Hypersensitivitätsreaktionen. Prominentestes Beispiel ist der Asthmaanfall durch nichtsteroidale Antirheumatika wie Diclofenac (7), gefürchtetes Beispiel das Angioödem durch ACE-Inhibitoren. Hier ist eine genetische Variante der Plasma-Aminopeptidase mit dem Auftrittrisiko assoziiert (8).

Spätreaktionen

Auch unter den Spätreaktionen gibt es immunologische wie auch andere Reaktionen (eGrafik).

eGrafik

Mechanismen für Organschäden

Ätiologie allergischer Reaktionen der Typen II und III

Beim Typ II binden Antikörper das an Blutzellen gebundene Agens und führen so zur Hämolyse oder Thrombozytopenie. Beim Typ III binden Antikörper das freie Agens im Blut, bilden Immunkomplexe und schädigen so durch die ausgelösten Immunreaktionen Gefäßwände und Glomeruli (4).

Ätiologie allergischer Reaktionen vom Typ IV

Der Typ IV ist T-Zell vermittelt (Grafik). Je nach beteiligten Subgruppen von T-Zellen werden die Untertypen a bis d unterschieden (Tabelle 1) (9). Häufige Syndrome sind:

• arzneimittelinduzierte Agranulozytose
  („drug induced agranulocytosis“ [DIA])
• Hautreaktionen
  („drug-induced skin disorder“ [DISI]) wie

  – Kontaktallergien

  – fixes Arzneimittelexanthem
(„fixed drug eruption“ [FDE])

  – akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)

 – makulopapuläres Exanthem
([MPE], auch morbilliformes Exanthem)

  – Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen („drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“ [DRESS])

  – Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom (synonym toxische epidermale Nekrolyse) (SJS/TEN)

• arzneimittelinduzierte Leberschädigung
  („drug induced liver injury“ [DILI])
• arzneimittelinduzierte Nierenschädigung
  („drug induced renal injury“ [DIRI]).

Kontaktallergien der Haut, meist Kontaktekzem, ebenfalls Typ-IV-Reaktionen, werden zum Beispiel durch topische Neomycin-Applikation verursacht. Auch wenn es sich um eine klassisch allergische Reaktion mit obligater vorhergehender Sensibilisierung handelt, besteht eine gewisse Dosisabhängigkeit (3). Ebenso existiert eine HLA-Abhängigkeit (10).

Die Abgrenzung zu Typ-A-Nebenwirkungen ist schwierig: So kann Glutathionmangel zytotoxisch sein: Paracetamol ist indirekt hepatotoxisch; Clozapin führt zur Agranulozytose. Auch bei „DRESS“ gibt es eine relevante Beteiligung des Metabolismus (eGrafik).

Mortalität

Obwohl Spätreaktionen nur gering zur Gesamtzahl aller unerwünschte Ereignisse beitragen, sind sie aufgrund der Schwere der Reaktion hochrelevant: akute generalisierte exanthematische Pustulose, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom (synonym toxische epidermale Nekrolyse) und „DRESS“ haben eine hohe Mortalität (> 1 %) und werden daher auch als schwere Hautreaktionen bezeichnet. Die Mortalität von arzneimittelinduzierter Agranulozytose liegt bei etwa 5 % (11), von „DRESS“ bei 2–10 % (12, e6), von schwerwiegenden Hautreaktionen bei etwa 34 % (13), von arzneimittelinduzierten Leberschädigungen bei 0 % bis über 10 % (14).

Haut und Leber sind metabolisch hochaktive Organe, was als Ursache für die leichte Reagibilität angenommen wird. Insbesondere die Haut ist aufgrund ihrer exponierten Lage zu Pathogenen und Noxen immer konstant immunologisch stimuliert. Vergleichbares gilt für die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, die ebenfalls Manifestationsort von Hypersensitivitäten ist (gastrointestinale Krämpfe, Diarrhö).

Pharmakogenetische Biomarker

Für einige Spätreaktionen wurden Biomarker, zumeist humane Leukozytenantigene (HLA), identifiziert. HLA kodieren für Proteine des Major Histocompatibility Complex (MHC). HLA-A, HLA-B und HLA-C kodieren für MHC-Klasse-I-Proteine, während HLA-DM bis HLA-DR für MHC-Klasse-II-Proteine kodieren, die mit T-Zellen interagieren. Die Nomenklatur ist mindestens *:, zum Beispiel HLA-B*57:01.

Zeitverlauf

Die im Körperinneren ablaufenden Spätreaktionen werden im Gegensatz zu den Hautreaktionen gegebenenfalls nicht erkannt. Die Reaktionen treten bei Patienten, die nicht bereits zu Beginn der Arzneimittelbehandlung gegen das Medikament sensibilisiert sind, mit Verzögerung von einigen Tagen bis Wochen auf – manchmal nach Therapieende – und führen erst dann zu Beschwerden.

Auslöser

Antibiotika (vor allem Betalaktam-Antibiotika) und Antikonvulsiva sind mit etwa 75 % aller Hypersensitivitätsfälle die häufigsten Auslöser (e7). Weitere Auslöser wie zum Beispiel nichtsteroidale Antirheumatika, antiretrovirale Medikamente, Sulfonamide oder Allopurinol sind in der Grafik (klassische Beispiele) und in eTabelle 1 (Spontanmeldungen) und eTabelle 2 (Fachinformationen via SIDER) dargestellt.

Tabelle 2

Empfohlene diagnostische Maßnahmen bei Verdacht auf Hypersensitivität*

eTabelle 2

Laut Fachinformationen Stevens-Johnson-Syndrom-verursachende Medikamente*

Eine Übersicht pharmakogenetischer Biomarker ist in der HLADR-Datenbank einsehbar (15).

Andere Faktoren

Bestimmte Krankheitsbilder verändern die Manifestationswahrscheinlichkeit: HIV-Patienten reagieren häufiger auf Sulfonamide, Mastozytose-Patienten variabel auf zahlreiche Substanzen (9).

Diagnostik

Um die Diagnose einer Hypersensitivitätsreaktion abzusichern und adäquat dokumentieren zu können, sind Maßnahmen erforderlich (Tabelle 2), die in der klinischen Routine derzeit häufig aus Zeit- und Kostengründen, aber auch aufgrund fehlender Erfahrung mit Hypersensitivitätsreaktionen nicht durchgeführt werden. Die Erfassung der Abacavir-induzierten Hautreaktionen wurde anfangs beispielsweise durch eine zu schlechte Dokumentation des Phänotyps gefährdet (e8). Standardisierte Fragebögen (16) und Fotodokumentation verbessern entscheidend die Dokumentation von Hypersensitivitätsreaktionen.

Die Diagnostik von Hypersensitivitätsreaktionen umfasst eine ausführliche Anamnese, in-vitro-Labortests sowie in-vivo-Haut- und Provokationstests (17).

Anamnese

Anamnestisch müssen die Zeitintervalle zwischen Medikamentenexposition und Ereignis, eine genaue Beschreibung des Ereignisses (inklusive gastrointestinaler und respiratorischer Symptome) sowie die begleitenden Umstände (Komedikation, virale Infekte, Grunderkrankung) erfasst werden.

Dechallenge

Dechallenge-Rechallenge, also Symptomfreiheit nach Absetzen des vermuteten Auslösers und erneute Symptome bei beabsichtigter (Provokationstestung) oder versehentlicher Reexposition, ist der überzeugendste Kausalitätsnachweis. Für Dechallenge muss eine Hypothese generiert werden, welches Medikament einer eventuell langen Medikationsliste das auslösende sein könnte. Hinweise geben Fachinformationen oder Recherchen in Datenbanken über unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie SIDER oder OpenVigil (18, 19). Entscheidend ist der zeitliche Verlauf von Medikamentenexposition und Symptomauftritt: Abgesehen von Spätreaktionen ist meist das zuletzt hinzugefügte Medikament für ein unerwünschtes Ereignis verantwortlich.

Labordiagnostik

In-vitro-Testungen umfassen spezifisches IgE (Typ-I-Allergie) sowie die Freisetzung von Leukotrienen oder Histamin. Spezifische IgE können durch Bindung an einen allergenbesetzten Zelluloseschwamm (CAP) mittels Radioaktivität (RAST) oder Fluoreszenz (FEIA) detektiert und semiquantifiziert werden. Typ-I-Reaktionen können auch mit dem Basophilenaktivierungstest nachgewiesen werden. Der Lymphozytentransformationstest (LTT) liefert Informationen über Typ-IV-Allergien, ist aber nicht standardisiert. Die Sensitivität und Spezifität sämtlicher Testmethoden sind begrenzt. Nicht jedes Positivergebnis korreliert mit klinisch relevanten Symptomen und umgekehrt.

Für eine Vielzahl genetischer Marker (Varianten in zum Beispiel 5‘-Lipooxygenase, Histaminrezeptor, Cysteinyl-Leukotriensynthetase, Arylamin-N-Acetyltransferase, Aminopeptidase P, Plättchen-aktivierender Faktor-Acetylhydrolase, HLA) ist eine Assoziation mit Überempfindlichkeitsreaktionen nachgewiesen. Eine prädiktive Testung ist derzeit jedoch nur für wenige Arzneimittel in Bezug auf den HLA-Status klinisch relevant. Für viele Marker ist die Vorhersagekraft gering (9).

Dermatologische Testung

Dermatologische Testmethoden umfassen den Pricktest und den Intrakutantest bei Verdacht auf Typ-I-Allergie (Sofort-Typ-Reaktion, Ablesung nach 20 Minuten) sowie den epikutanen Pflastertest oder den spätabgelesenen Intrakutantest bei Verdacht auf Typ-IV-Allergie (Spätreaktion, Ablesung nach 24–72 Stunden). Im Unterschied zu den Labortests ist hierbei aber eine Gefährdung des Patienten nicht ausschließbar (zum Beispiel anaphylaktische Reaktion bei Typ-I-Allergie oder Sensibilisierung bei Typ-IV-Allergie).

Da häufig Metaboliten eines Arzneistoffes eine Hypersensitivitätsreaktion verursachen, sind die Ergebnisse von Testungen an der Haut, die ein anderes Metabolisierungsprofil als die Leber aufweist, nur bedingt auf andere Applikationswege übertragbar. Zusätzlich können irritative Reaktionen auftreten.

Probebiopsie

Bei arzneimittelinduzierten Hautreaktionen können Hautbiopsien entnommen werden, um insbesondere die Diagnose von Typ-III-Reaktionen (Vaskulitis) und Typ-IV-Reaktionen abzusichern, insbesondere da einige schwerwiegende arzneimittelinduzierte Hautreaktionen und per Epikutan- oder Intrakutantest nicht detektierbar sind.

Provokationstestung

Eine Provokationstestung (systemische Reexposition mit dem im Verdacht stehenden Arzneimittel, zum Beispiel intravenös oder oral) verbietet sich gegebenenfalls bei schwerwiegenden Hypersensitivitäten. Die Reexpositionsreaktion von Abacavir verläuft beispielsweise deutlich schneller (wenige Stunden) und mit höherer Mortalität (20).

Klinik ausgewählter Spätreaktionen

Arzneimittelinduzierte Agranulozytosen

Neben toxischen (Typ-A-)Wirkungen von Medikamenten auf Granulozyten (e9) führt vor allem die HLA-abhängige Aktivierung von T-Zellen zur arzneimittelinduzierten Agranulozytose (21).

Die Diagnose erfolgt mittels Differenzialblutbild (weniger als 500 Granulozyten/µL Blut). Ein schneller und schwerer Krankheitsverlauf bei einem eigentlich banalen Infekt ist ein erstes klinisches Zeichen. Auch Sepsis bei ungewöhnlichen Infektionen (wie beispielsweise Mykosen, Brucella, Helicobacter) sind Hinweise. Klassische Symptome sind schwere Entzündungen der typischen Keimeintrittspforten Rektum, Harnblase und Rachen. Unbehandelt kommt es zu Sepsis und Tod. Der verdächtigte Auslöser ist abzusetzen, der Patient zu isolieren und eine prophylaktische antibiotische (Pseudomonas aeruginosa erfassende) und antimykotische Abdeckung durchzuführen.

Pharmakogenetik der Clozapin-induzierten Agranulozytose

Bei der Clozapin-induzierten Agranulozytose, die mit einer Häufigkeit von 0,8 % auftritt (e10), interagiert das atypische Antipsychotikum mit HLA-DQB1 und einer HLA-B-Variante (158T) direkt zum Hapten. Diese Merkmale traten mit einer Häufigkeit von 12 % beziehungsweise 17 % und gemeinsam mit 4 % in der Studienpopulation auf (21). Individuen, die zum Beispiel Träger des HLA-DQB1-Merkmals sind, wiesen ein 2,6-fach erhöhtes Risiko einer Agranulozytose unter Clozapin auf (22).

Schwerwiegende Hautreaktionen

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

„DRESS“ manifestiert sich variabel, initial mit makulopapulösem Exanthem, später mit Lymphknotenvergrößerungen und Hepatitis sowie Eosinophilie. Abacavir-induzierte Hypersensitivitäten unterscheiden sich hierbei nur im geringen Maße von den Reaktionen auf andere Medikamente, da seltener eine Eosinophilie auftritt (e11, e12), jedoch kann die Abacavir-Reaktion auch zu „DRESS“ gezählt werden (e13). Scoring-Systeme ermöglichen eine objektive Diagnosestellung (23). Auch hier ist das Absetzen des Auslösers die einzige kausale Behandlung.

Akute generalisierte exanthematische Pustulose

Die akute generalisierte exanthematische Pustulose manifestiert sich mit Erythem und zahlreichen stecknadelgroßen Pusteln an Gesicht, Hautfalten und Stamm. Ein Scoring-System unterstützt die Diagnosestellung (24).

Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse

Das Stevens-Johnson-Syndrom beziehungsweise die toxische epidermale Nekrolyse führen zu großflächigen Blasen und Erosionen, vor allem stammbetont, im Gesicht und auf Schleimhäuten, von kranial nach kaudal fortschreitend. Es sind histologisch eine überwiegend subepidermale Spaltbildung und epidermale Nekrosen nachweisbar. Differenzialdiagnostisch muss ein Erythema exsudativum multiforme unterschieden werden. Das Erythema exsudativum multiforme ist keine Hypersensitivitätsreaktion, meist postinfektiös, klinisch aber dem Stevens-Johnson-Syndrom beziehungsweise der toxischen epidermalen Nekrolyse ähnlich. Das Erythema exsudativum multiforme unterscheidet sich durch erhabene, schießscheibenförmige Läsionen (Kokarden). Eine generalisierte bullöse fixe Arzneimittelreaktion ist eine seltene Differenzialdiagnose.

Beurteilung von Exanthemen

Warnzeichen für einen schweren Reaktionsverlauf und eine erhöhte Mortalität können sein : bullöse Hautreaktion, Beteiligung von Gesicht und Schleimhäuten, Eosinophilie, erhöhte Leberwerte, Dyspnoe sowie allgemeine Symptome wie Fieber > 38,5 °C und Lymphadenopathien (Abbildung). Differenzialdiagnostisch sollten mikrobiell bedingte Exantheme ausgeschlossen werden (zum Beispiel Epstein-Barr-Virus, Staphylokokken-Exotoxin). Bei Kindern sind Viren die häufigsten Auslöser, bei Erwachsenen Arzneimittel. Ein Hinweis auf ein virales Exanthem sind vorausgehende Beschwerden im Rachenraum und ein Befall der Haut beginnend im Gesicht.

Abbildung

Abbildung: Hautmanifestationen von Typ IV-Hypersensitivitätsreaktionen mit aufsteigender Mortalität

Pharmakogenetik von schwerwiegenden arzneimittelinduzierten Hautreaktionen

Die Typisierung auf HLA-B*57:01 vor dem Einsatz des HIV-Therapeutikums Abacavir hat einen 50-%-igen positiven prädiktiven Wert für das Auftreten von schwerwiegenden Hautreaktionen, der negative Wert beträgt > 99 % (25). Europaweit ist eine HLA-Statusdokumentation vor der Gabe erforderlich, denn bei HLA-B*57:01-Trägern darf das Medikament nicht verabreicht werden (70 % Auftrittswahrscheinlichkeit einer Reaktion innerhalb von im Median elf Tagen), während für Nichtträger mit etwa 2 % ein deutlich geringeres Risiko für eine kutane Reaktion besteht (25, e14). Auch das Antikonvulsivum Carbamazepin weist HLA-Assoziationen (HLA-A31:01, HLA-B*15:02) zu kutanen Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die stark vom ethnischen Hintergrund abhängen (Tabelle 3) (26, e15). Bei Carbamazepin ist das Risiko für schwere Hautreaktionen innerhalb von Tagen bis etwa einen Monat nach Therapiestart etwa 3 % und steigt bei Vorliegen des entsprechenden Biomarkers HLA-B*15:02 bei Han-Chinesen und Thai auf 100 % an (27). HLA-B*15:02 ist ebenfalls mit schwerwiegenden arzneimittelinduzierten Hautreaktionen des Antikonvulsivums Lamotrigin assoziiert (28).

Tabelle 3

Beispiele für Auslöser von allergischen Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ IV, möglicher prädiktiver Test, „number needed to screen“ (NNS) und „number needed to harm“ (NNH)

Arzneimittelbedingte Leberschädigungen

Typische äußerlich erkennbare Zeichen eines schweren Leberschadens sind: Müdigkeit, Schwäche, abdominale Schmerzen, Übelkeit, dunkler Urin, Ikterus, Juckreiz und Fieber. Labormedizinisch sind erhöhte Aminotransferasen (ALT, AST) und alkalische Phosphatase (AP) nachweisbar. Quotienten wie zum Beispiel ALT/AP ermöglichen eine Differenzierung des hepatobiliären Schadens. Eine isolierte Erhöhung von ALT beziehungsweise eine fünfmal stärkere Erhöhung von ALT als AP über die jeweiligen oberen Referenzbereiche zeigt einen hepatozellulären Schaden an (zum Beispiel durch Paracetamol). Umgekehrt deutet eine führende AP-Erhöhung auf Cholestase (Beispielauslöser: ACE-Inhibitoren) oder Fibrose (Beispielauslöser: Methotrexat) hin (29). Der Schweregrad kann ebenfalls abgeschätzt werden (30). Eine Reexposition führt in der Regel zu einer erneuten Hypersensitivitätsreaktion, die schneller (Tage statt Woche) und schwerer verläuft (31).

Differenzialdiagnostisch sind vor allem virale Hepatitiden auszuschließen. Neben den in der Grafik genannten Antibiotika und den genannten Substanzen sind weitere in der Datenbank LiverTox einsehbar (32). Informationen zum Konsum von besonderen Pflanzenextrakten und Nahrungsergänzungsmitteln sind relevant: Das „natürliche“ Anxiolytikum Kava kava wurde zum Beispiel aufgrund des Hepatotoxizitätsrisikos nach einem einstweiligen Verbot der Rezeptpflicht unterstellt. Die Hepatotoxizität ist mit Varianten der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) assoziiert (e16).

Pharmakogenetik

Auch einige arzneimittelbedingte Leberschädigungen weisen Assoziationen zu HLA-Markern auf, zum Beispiel die durch die Betalactam-Antibiotika Flucloxacillin (2) und Amoxicillin/Clavulansäure (33) bei HLA-B*57:01-Trägern. Ferner wurde eine Assoziation von HLA-A*33:01 mit Enalapril, Erythromycin, Fenofibrat, Methyldopa, Sertralin, Terbonafin und Ticlopidin (30) und von HLA-DRB1*16:01-DQB1*05:02 zur Flupirtin-bedingten Lebertoxizität nachgewiesen (34).

Dokumentation

Die Diagnostik der Arzneimittelüberempfindlichkeit sollte adäquat dokumentiert werden. Krankenhausinformationssysteme bieten Ablagemöglichkeiten, dass bei Weiterbehandlung/Wiederaufnahme die hinterlegten Hypersensitivitäten verfügbar sind. Bei Entlassung müssen diese Informationen weitergegeben werden. Damit kann verhindert werden, dass ein ungeeignetes Medikament poststationär wieder angesetzt wird, wie es schätzungsweise bei 27 % aller Patienten innerhalb von sechs Monaten aufgrund mangelnder Kommunikation derzeit passiert (35).

Wurde eine Reaktion aufgrund von Patientenangaben aufgenommen, ist die Zuverlässigkeit dieser Information zu prüfen und zu dokumentieren. Der Patient soll einen Allergiepass erhalten, in dem die Auslöser zusammen mit Beispielen, worin sie enthalten sind, aufgeführt werden. Ein prominentes Beispiel für fehlende Dokumentation ist die hohe Zahl angeblicher „Penicillinallergien“. Häufig wurden hier Typ-A-Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden als Überempfindlichkeit interpretiert. Auch werden Ärzte gelegentlich mit unklaren Angaben aus der Patientenkindheit konfrontiert, an die sich der Patient selbst nicht oder nur unzureichend erinnert. Unkritische Übernahme von solchen „Allergien“ führt zur unnötigen Vermeidung effektiver Therapiemöglichkeiten mit möglicherweise höheren Therapiekosten. Maximal 20 % der angegebenen „Penicillinallergien“ sind klassische Allergien (36).

Es können auch Ausweichpräparate getestet und im Allergiepass dokumentiert werden, so dass im Falle einer Behandlung Optionen zur Verfügung stehen, wobei zu berücksichten ist, dass Testungen immer eine Momentaufnahme sind und „prophetische“ Testungen, wie oft von Patienten gefordert, nicht möglich sind. Die HLA-Genotypisierung eines Patienten stellt die Methode der Wahl bei einigen Typ-IV-Reaktionen dar (e2).

Mehrere weitere genetische Tests stehen zur Verfügung, weisen aber einen eher geringen prädiktiven Wert, daher eine hohe „number needed to screen“ (NNS) und ein schlechtes Kosten-Nutzen-Verhältnis auf (Tabelle 3). Vielmehr können diese genetische Marker zur wissenschaftlichen Erklärung bereits aufgetretener Überempfindlichkeitsreaktionen herangezogen und in Überlegungen zur Reexpositionsvermeidung einbezogen werden.

Therapie

Beim Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion ist das sofortige Absetzen des Auslösers die sicherste Option. Die Reaktion selbst kann nur supportiv und nicht kausal behandelt werden (Tabelle 1). Arzneimittelexantheme werden bei fraglicher Wirksamkeit traditionell mit Glukokortikoiden behandelt (e17, e18). Das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse scheinen weder auf Glukokortikoide noch andere anti-inflammatorische Medikamente zuverlässig anzusprechen (e19, e20). Möglicherweise kann Ciclosporin A die Mortalität senken (37). Hochdosierte intravenöse Immunglobuline werden bei „DRESS“, dem Stevens-Johnson-Syndrom und der toxischen epidermalen Nekrolyse eingesetzt. Als Wirkmechanismus beim Stevens-Johnson-Syndrom und der toxischen epidermalen Nekrolyse wird die Anwesenheit von Antikörpern gegen Apoptose-assoziierte Moleküle Fas („first apoptosis signal-Rezeptor“), FasL („Fas-LigandL“) vermutet (e21).

Vermeidung von Hypersensitivitäten

In Anbetracht von im Mittel mit 2 700 € geschätzten Behandlungskosten für ein aufgetretenes unerwünschtes Ereignis in Deutschland (e22), kommt der Vermeidung von unerwünschten Ereignissen aus ethischen und finanziellen Aspekten eine hohe Bedeutung zu. Ein Großteil dieser Ereignisse ist vermeidbar (Tabelle 1).

Der Hinweis des Patienten auf eine „Allergie“ in der Vergangenheit ist Anlass für eine weitergehende allergologische Testung, falls keine exakte Dokumentation (Allergiepass) vorliegt. Eine Kombination von Testmethoden ist häufig für eine Bestätigung oder Ablehnung der Verdachtsdiagnose notwendig.

Bei möglicher beziehungsweise erforderlicher Reexposition kann bei Soforttypreaktionen eine Desensibilisierung durchgeführt werden (e23).

Ökonomische Aspekte

Die Vermeidung von unerwünschten Ereignissen erscheint wirtschaftlich sinnvoll. Pharmakogenetische Diagnostik (wie sie zum Beispiel bei der modernen Krebstherapie im Rahmen der „Companion Diagnostic“ bereits etabliert ist) kann insbesondere zur Vermeidung von schwerwiegenden Reaktionen beitragen. Beispielsweise wurde die genetische Testung vor Carbamazepintherapie als kosteneffektiv bewertet (e24).

Im Gegensatz dazu zeigen Daten aus dem Gesundheitssystem von Hongkong, dass die Ärzteschaft anstelle der vorgeschriebenen genetischen Testung auf HLA-B*15:02 vor dem Einsatz von Carbamazepin direkt die teureren Ausweichpräparate verschrieben hat (38). Diese Lösung verhindert den Einsatz bewährter Präparate zugunsten weniger erprobter Medikamente und schadet durch seine Mehrkosten dem Gesundheitssystem und erschwert eine Bewertung der aktuellen Empfehlungen, da die neueren Daten durch solch Ausweichverhalten verzerrt sind.

Definition

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden in pharmakologisch bedingte unerwünschte Arzneimittelwirkung „Typ A“ (wie „augmented“) sowie unerwünschte Arzneimittelwirkung aufgrund von Hypersensitivität („Typ B“) (wie „bizarr“) unterteilt.

Typ-A-Nebenwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Typ A sind zum Beispiel arzneimittelinduzierte Leberschäden bei Paracetamol-Überdosierung, während Flucloxacillin-induzierte Leberschäden HLA-assoziiert und somit ein Beispiel für Typ-B sind.

Relevanz der unerwünschten Arzneimittelreaktionen vom Typ B
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen vom Typ B tragen zwar nur wenig zu unerwünschten Ereignissen bei, sind aufgrund ihrer „Unberechenbarkeit“ jedoch klinisch relevant.

Häufige Typ-B-Arzneimittel reaktionen
Sofortreaktionen (Auftritt der Reaktion innerhalb einer Stunde) sind die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen vom Typ B.

Sofortreaktionen
Sofortreaktionen manifestieren sich variabel von Juckreiz über Ödem- und Quaddelbildung bis hin zum anaphylaktischen Schock.

Ätiologie der allergischen Reaktionen vom Typ I
Bei Typ-I-Allergien werden IgE-vermittelt Entzündungsmediatoren wie Histamin, Heparin, Tryptase, Plättchen-aktivierender Faktor und Prostaglandine freigesetzt, die eine Entzündungsreaktion in Gang setzen.

Pharmakogenetik von nicht allergischen Hypersensitivitätsreaktionen
Varianten in Genen der Synthese, der Rezeptoren oder des Abbaus von Entzündungsmediatoren wie Bradykinin, Histamin, Prostaglandine oder Leukotriene fördern Hypersensitivitätsreaktionen.

Ätiologie allergischer Reaktionen vom Typ IV
Der Typ IV ist T-Zell vermittelt. Je nach beteiligten Subgruppen von T-Zellen werden vier Untertypen unterschieden.

Haut und Leber
Haut und Leber sind metabolisch hochaktive Organe, was als Ursache für die leichte Reagibilität angenommen wird. Insbesondere die Haut ist aufgrund ihrer exponierten Lage zu Pathogenen und Noxen immer konstant immunologisch stimuliert.

Häufige Auslöser
Antibiotika (vor allem Betalaktam-Antibiotika) und Antikonvulsiva sind mit etwa 75 % aller Hypersensitivitätsfälle die häufigsten Auslöser.

Dechallenge
Dechallenge-Rechallenge, also Symptomfreiheit nach Absetzen des vermuteten Auslösers und erneute Symptome bei beabsichtigter (Provokationstestung) oder versehentlicher Reexposition, ist der überzeugendste Kausalitätsnachweis.

Labordiagnostik
In-vitro-Testungen umfassen spezifisches IgE (Typ-I-Allergie) sowie die Freisetzung von Leukotrienen oder Histamin.

Dermatologische Testung
Diese umfassen den Pricktest und den Intrakutantest bei Verdacht auf Typ-I-Allergie (Sofort-Typ-Reaktion, Ablesung nach 20 Minuten) sowie den epikutanen Pflastertest oder den spätabgelesenen Intrakutantest bei Verdacht auf Typ-IV-Allergie (Spätreaktion, Ablesung nach 24–72 Stunden).

Arzneimittelinduzierte Agranulozytosen
Neben toxischen (Typ-A-)Wirkungen von Medikamenten auf Granulozyten führt vor allem die HLA-abhängige Aktivierung von T-Zellen zur arzneimittelinduzierten Agranulozytose.

Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse
Das Stevens-Johnson-Syndrom beziehungsweise die toxische epidermale Nekrolyse führen zu großflächigen Blasen und Erosionen, vor allem stammbetont, im Gesicht und auf Schleimhäuten, von kranial nach kaudal fortschreitend.

Beurteilung von Exanthemen
Warnzeichen für einen schweren Reaktionsverlauf und eine erhöhte Mortalität können sein: bullöse Hautreaktion, Beteiligung von Gesicht und Schleimhäuten, Eosinophilie, erhöhte Leberwerte, Dyspnoe sowie allgemeine Symptome wie Fieber > 38,5 °C und Lymphadenopathien.

Arzneimittelbedingte Leberschädigungen
Typische äußerlich erkennbare Zeichen eines schweren Leberschadens sind: Müdigkeit, Schwäche, abdominale Schmerzen, Übelkeit, dunkler Urin, Ikterus, Juckreiz und Fieber.

Dokumentation der Arzneimittelüberempfindlichkeit
Bei Entlassung müssen die Informationen bezüglich der Arzneimittelüberempfindlichkeit weitergegeben werden. Damit kann verhindert werden, dass ein ungeeignetes Medikament poststationär wieder angesetzt wird.

Therapie
Beim Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion ist das sofortige Absetzen des Auslösers die sicherste Option. Die Reaktion selbst kann nur supportiv, zum Beispiel mit Glukokortikoiden, behandelt werden.

Vermeidung von Hypersensitivitäten
In Anbetracht der hohen Behandlungskosten für ein aufgetretenes unerwünschtes Ereignis in Deutschland,
kommt der Vermeidung von unerwünschten Ereignissen
aus ethischen und finanziellen Aspekten eine hohe
Bedeutung zu.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 5. 2017, revidierte Fassung angenommen: 07. 06. 2018

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ingolf Cascorbi

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Arnold-Heller-Straße 3, 24105 Kiel

Zitierweise
Böhm R, Proksch E, Schwarz T, Cascorbi I: Drug hypersensitivity—
diagnosis, genetics, and prevention. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 501–12. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0501

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