ArchivDeutsches Ärzteblatt33-34/2018Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology: Präzisionsmedizin im Fokus

MEDIZINREPORT

Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology: Präzisionsmedizin im Fokus

Dtsch Arztebl 2018; 115(33-34): A-1480 / B-1247 / C-1239

Siegmund-Schultze, Nicola

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Onkologen berücksichtigen immer häufiger molekularbiologische Parameter der Tumoren. Nach therapierelevanten Merkmalen wird sowohl im Malignom, wie in Körperflüssigkeiten gesucht. Ziel ist, Therapien zu präzisieren, aber auch, Medikamente zu deeskalieren oder ganz zu vermeiden.

Fotos: AKS/stock.adobe.com; pixelfreund/stock.adobe.com [m]
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Die Präzisionsmedizin, bei der für jeden Patienten unter Berücksichtigung molekularbiologischer Parameter die am besten geeignete Therapie gesucht wird, verändert die Versorgung von Krebspatienten grundlegend: „Die Präzisionsmedizin bewirkt einen fundamentalen Wandel in der Onkologie“, sagte Prof. Bruce E. Johnson vom Dana Farber Cancer Institute in Boston beim 54. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago. „Die Effektivität des Therapieprinzips wird künftig noch zunehmen und damit der Anteil der Patienten, die einen klinisch relevanten Vorteil von der Präzisionsmedizin haben“, so der Präsident der ASCO-Jahrestagung.

Übergreifender Schwerpunkt war die Frage, wie klinisch relevante Forschungsergebnisse der Präzisionsmedizin die Patienten rascher als bisher erreichen. Ziele sind, bei Diagnose die Klassifikationen von Tumoren durch molekularbiologisch basierte Subtypisierung in einer Weise auszudifferenzieren, die die Prognose besser abschätzen und Therapieentscheidungen optimieren hilft. Es gehe aber auch darum, Patienten zu identifizieren, bei denen sich Therapien deeskalieren oder komplett vermeiden lassen, sagte Johnson: „Auch diese Möglichkeiten müssen wir intensiv erforschen und nutzen“ (1). Immer häufiger würden zusätzlich zu Tumorgewebe Körperflüssigkeiten untersucht (liquid biopsy).

Molekulardiagnostik in der S3- Leitlinie Lungenkrebs erweitert

So geht zum Beispiel die kürzlich aktualisierte deutsche S3-Leitlinie Lungenkarzinom intensiv auf die molekularbiologische Diagnostik ein. Zur Begründung heißt es: „Die mediane Überlebenszeit von Patienten im Stadium IIIB/IV beträgt bei unselektionierter Behandlung 8–18 Monate und ist deutlich günstiger bei der zielgerichteten Therapie von ausgewählten, therapeutisch angehbaren molekularen Veränderungen mit bis zu mehr als 4 Jahren im Median“ (2). Erstmals wurde liquid biopsy integriert.

Auch die US-amerikanischen Leitlinien für fortgeschrittene nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) sind vor Kurzem erweitert worden (3): Bei Hochdurchsatzsequenzierung (Next-Generation-Sequenzierung, NGS) sollten auch die Gene ERBB2, MET, BRAF, KRAS und RET mituntersucht werden, zumindest in klinischen Studien. Es spare Zeit und Kosten, alle potenziell relevanten Gene direkt mit NGS zu untersuchen und nicht sequenziell, hieß es beim ASCO (4).

International und auch in den deutschen S3-Leitlinien wird empfohlen, Gewebeproben von therapie-naiven Lungenkrebs-Patienten (Stadium IV) zusätzlich zur molekularbiologischen Testung immunhistochemisch auf den PD-1-Liganden PD-L1 zu untersuchen. Nun sind beim ASCO Daten von KEYNOTE-042 präsentiert worden, einer prospektiv randomisierten Phase-3-Studie, in der der PD-1-Antikörper Pembrolizumab beim fortgeschrittenen NSCLC mit Zytostatika verglichen wurde (5).

Checkpoint-Inhibition effektiver und verträglicher als Zytostatika

1 274 unvorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Platten- und Nicht-Plattenepithelkarzinom) wurden randomisiert in eine Gruppe, die Carboplatin plus Paclitaxel oder Pemetrexed erhielt, und in eine zweite Gruppe mit Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (jeweils 637 Patienten). Ausgeschlossen waren Patienten mit ALK-Translokation oder EGFR-Mutation. Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der PD-L1-Expression: ≥ 1 %, ≥ 20 % und ≥ 50 %. Das mediane Follow-up betrug 12,8 Monate.

Verglichen mit Patienten, die eine Standardchemotherapie erhalten hatten, überlebten Patienten unter Pembrolizumab signifikant länger: median 20 Monate bei PD-L1-Expression ≥ 50 % vs. 12,2 Monate unter Zytostatika (Hazard Ratio [HR] für Tod: 0,69), 17,7 Monate bei PD-L1 ≥ 20 % vs. 13 Monate bei Zytostatika (HR: 0,77) und 16,7 Monate bei PD-L1-Expression ≥ 1 % vs. 12,1 Monate unter Chemotherapie (HR: 0,81). Das Gesamtüberleben war unter Checkpoint-Inhibition – je nach Expression von PD-L1 im Tumor – um 20 bis 30 % höher und das Überleben damit um median 4 bis 8 Monate länger als unter Chemotherapie.

Die Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad 3–5) betrug 17,8 % unter Pembrolizumab und 41 % unter Chemotherapie. „Die Ergebnisse der KEYNOTE-042-Studie sind ein Meilenstein“, sagte Prof. John Heymach vom MD Anderson Cancer Center in Houston. „Die Immuntherapie war den Zytostatika bei Patienten mit NSCLC und PD-L1-Expression als Erstlinientherapie in der Effektivität überlegen und zugleich weniger toxisch.“

Prof. Leena Gandhi vom Perlmutter Cancer Center in New York wies darauf hin, dass der Vorteil im Gesamtüberleben vor allem auf die stärkere Wirksamkeit bei hoher PD-L1-Expression zurückging. Insgesamt sei aber ein klinischer Benefit im Gesamtüberleben durch Pembrolizumab erzielt worden, definiert nach ASCO-Kriterien: 3,25–4 Monate bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen und 2,5–3 Monate bei Plattenepithelkarzinomen. Wenn die meisten selektierten Patienten einen relevanten Vorteil von Pembrolizumab haben sollen, sei PD-L1 als Marker aber nicht ausreichend. Die Mutationslast könne hinzukommen oder die Infiltration des Tumors mit Immunzellen. Denkbar wäre, bei einer PD-L1-Expression von ≥ 20 % und geringer Mutationslast (≤ 4 Mutationen/Megabase) Pembrolizumab zu geben und eventuell Chemotherapie, bei niedriger PD-L1-Expression und hoher Mutationslast zum Beispiel Nivolumab und Ipilimumabund zielgerichtete Substanzen bei entsprechenden Mutationen. Gandhi: „Wir müssen das gesamte Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten ausschöpfen.“

Checkpointhemmer wirken möglicherweise additiv zu oder synergistisch mit VEGF-Inhibitoren. Darauf weisen Daten der randomisierten Phase-3-Studie IMpower 150 hin. Untersucht werden Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab (Anti-PD-L1) in Kombination mit dem VEGF-Hemmer Bevacizumab und Carboplatin/Paclitaxel bei fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithel-NSCLC (6). Wurde Atezolizumab zusätzlich zu Bevacizumab und Chemotherapie in der Erstlinie gegeben, überlebten Patienten im Median 4,5 Monate länger als unter Bevacizumab/Chemotherapie (19,2 vs. 14,7 Monate [HR: 0,78; p = 0,016]). Das Mortalitätsrisiko war in den Subgruppen mit Lebermetastasen und mit einer EGFR/ALK-Mutation nach vorheriger zielgerichteter Therapie noch deutlicher gesunken als in der Gesamtgruppe, nämlich um 46 % (HR jeweils: 0,54).

Prof. Dr. med. Frank Griesinger vom Pius-Hospital Oldenburg gab eine mögliche Erklärung: Atezolizumab wirke der über Checkpoint-Signalwege vermittelten Suppression einer Immunantwort auf den Tumor entgegen. Bevacizumab könne dies durch Hemmung einer VEGF-vermittelten Immunsuppression verstärken und die Infiltration von T-Zellen in den Tumor fördern (7).

Strategien zum Einsparen von Therapie beim Mammakarzinom

Ein Beispiel dafür, wie sich mit molekulargenetischen Analysen Behandlungen gezielt und sicher einsparen lassen, ist die TAILORx-Studie, eine Phase-3-Untersuchung mit einer Beobachtungszeit von 9 Jahren (810). Frauen mit einem frühen Hormonrezeptor-positiven (HR+)-, Her2-negativen (Her2-)- Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall können bei intermediärem Rückfallrisiko komplett auf Zytostatika verzichten, ohne dass sich das Langzeitrisiko für Rezidive erhöht. Der Rückfallrisiko-Score (RS) basiert auf einem 21-Gen-Test am Primärtumor (Oncotype™).

Eine der weltweit größten klinischen Untersuchungen zu Deeskalationsstrategien bei Brustkrebs wiederum ist die Persephone-Studie. Geprüft wurde, ob bei Frauen mit Her2+- frühen Mammakarzinomen die Dauer der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab von den üblichen 12 Monaten auf 6 reduziert werden kann, ohne das Rezidivrisiko zu erhöhen (11). 4 089 Frauen wurden an 152 britischen Kliniken rekrutiert und prospektiv randomisiert in eine Gruppe mit dem Standard der systemischen adjuvanten Behandlung (Chemotherapie + 12 Monate Trastuzumab) und in eine zweite Gruppe mit 6 Monaten Trastuzumab. Das krankheitsfreie 4-Jahres-Überleben lag bei 89,4 % nach 6 Monaten Trastuzumab und bei 89,9 % nach 12 Monaten. Die Nichtunterlegenheit war mit einem p-Wert von 0,01 belegt. Kardiale Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten, halbierten sich bei verkürzter Therapiedauer signifikant. Ein „Win-win-Ergebnis“ sei dies, kommentierte ASCO-Präsident Johnson bei einer Vorabpressekonferenz: weniger Kardiotoxizität, kürzere Behandlungsdauer, geringere Kosten. Es spreche viel dafür, die Standardtherapie von 12 Monaten auf 6 Monate zu verkürzen.

Beim Mammakarzinom wird wie bei anderen soliden Tumoren erforscht, wie sich mit liquid biopsy genetische Veränderungen und Tumorlast bei Diagnose, aber auch im Verlauf der Therapie erfassen und bewerten lassen, also klonale Evolution, Medikamentenresistenz und minimale Resterkrankung (12, 13).

Ziel einer Studie mit 2 436 Patientinnen im Stadium IV war es, auf Basis von CTC-Zählungen eine Untergruppe von indolenten, wenig aggressiv wachsenden Mammakarzinomen zu definieren, für die eine Therapie-Deeskalation infrage kommen könnte (14). Die Teilnehmerinnen wurden stratifiziert in eine Gruppe mit ≥ 5 CTC/7,5 mL Blut und eine zweite mit < 5 CTC/7,5 mL (CTC CellSearch™). Das mediane Überleben war bei Frauen mit hoher Tumorlast (CTC ≥ 5/7,5 mL) um den Faktor 2,43 vermindert im Vergleich zu niedrigeren CTC-Zahlen. Bei HR+-Patientinnen im Stadium IV mit niedrigeren CTC-Zahlen betrug das mediane Überleben 44, bei höherer Tumorlast 17,3 Monate. Bei triple-negativem Mammakarzinom lagen die medianen Überlebenszeiten bei 23,8 vs. 9,0 Monaten (CTC < 5 vs. CTC ≥ 5) und bei Her2+-Tumoren bei 36,6 Monaten vs. 20,4 Monaten.

Die hoch signifikanten Unterschiede bestanden über verschiedene molekulare Subtypen hinweg und unabhängig von der Behandlungslinie. Eine Klassifikation von metastasierten Mammakarzinomen, die zirkulierende Tumorzellen miteinbeziehe, könne therapierelevant werden, indem bei niedriger Tumorlast und vergleichsweise guter Prognose eher Monotherapien als Kombinationen in der Erstlinie erwogen würden, kommentierte Prof. Dr. med. Nadia Harbeck von der LMU München (15). Dies gelte es, gezielt weiter zu untersuchen. In der Sekundäranalyse einer randomisierten Phase-3-Studie zur Zytostatika- und Bevacizumabtherapie von Frauen mit operablem Her2-Mammakarzinom ergab sich ein um den Faktor 13 erhöhtes Rückfallrisiko 5 Jahre nach Diagnose, wenn zu diesem Zeitpunkt CTC im Blut nachgewiesen wurden (≥ 1 CTC/7,5 mL [16]).

Eine Genotypisierung mithilfe von NGS an ctDNA könnte sogar zuverlässiger therapierelevante Genveränderungen aufspüren als NGS an Gewebeproben (17). Bei 84,5 % der Frauen, bei denen die Analyse an ctDNA erfolgt war, fanden sich Mutationen, aber nur bei 65,6 % mit Biopsatuntersuchungen. 46,7 % in der Gruppe mit ctDNA-Analyse konnten eine molekular angepasste Therapie erhalten vs. 27,7 % bei Biopsie-Analysen. Bei einer genotypgematchten Therapie wiederum war das Gesamtüberleben nach 18 Monaten deutlich besser als bei nicht gematchter Behandlung (HR: 0,45; p = 0,002).

CDK4/6-Inhibition schützt vor Resistenz bei Hormontherapie

Für Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+-Brustkrebs ist eine endokrine Erstlinienbehandlung Standard. Häufig aber entwickeln sich im Verlauf der Behandlung Resistenzen gegen eine Hormontherapie, bei 30 bis 40 % durch Mutationen im Estrogenrezeptor-Gen ESR1 (18). Ein Ansatz, solchen Resistenzen entgegenzuwirken, sind Cyclin-dependent-kinase-4/6-(CDK4/6-)Inhibitoren: Sie hemmen überaktivierte Signalkaskaden, die den Zellzyklus und damit die Proliferation regulieren.

Der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib ist in Europa als Erst- und Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei fortgeschrittenen HR+/Her2- Mammakarzinomen zugelassen. Daten der MONALEESA-3-Studie belegen nun einen klinischen Benefit auch in der Kombination mit Fulvestrant (19, 20). Die MONALEESA-3-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib (600 mg/Tag für 3 Wochen, 1 Woche Pause) in Kombination mit Fulvestrant (500 mg/Tag) oder von Placebo plus Fulvestrant. Der CDK4/6-Inhibitor wird in der Erst- und der Zweitlinie geprüft. Die 726 postmenopausalen Patientinnen hatten ein fortgeschrittenes HR+-, Her2-Mammakarzinom. Sie wurden nach Leber-, Lungenmetastasen und endokriner Vorbehandlung stratifiziert und 2 : 1 randomisiert zu Verum (n = 484) oder Placebo (n = 242). Zwischen Randomisierung und Daten-cut-off lagen median 20,4 Monate. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS).

Es betrug im Kombinationsarm durchschnittlich 20,4 Monate vs. 12,8 Monate unter Placebo (HR für Progress unter Ribociclib: 0,59). Die Verträglichkeit von Ribociclib war allgemein gut. Neutropenien, die häufigste unerwünschte Wirkung des CDK4/6-Inhibitors, seien nicht so ausgeprägt und anhaltend wie bei Zytostatika, so die Autoren.

Die Verlängerung des PFS um durchschnittlich fast 8 Monate mit Kombinationstherapie sei ein großer Fortschritt für die Patientinnen, sagte Prof. Dennis J. Slamon vom UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center in Los Angeles zum Deutschen Ärzteblatt (DÄ). „Frauen in allen Subgruppen haben profitiert von der Kombination, auch nach vorangegangener endokriner Behandlung. Stärker allerdings war der Vorteil bei neu diagnostizierten Patientinnen, die von Anfang an parallel zur Hormontherapie den CDK4/6-Inhibitor erhielten.“

So war im first-line-Setting bei Neudiagnosen zum Zeitpunkt der Auswertung – median 20,4 Monate nach Randomisierung – das mediane PFS im Ribociclibarm noch nicht erreicht: 70 % waren nach 16,5 Monaten noch progressionsfrei. Im Placeboarm betrug das PFS bei Erstlinienbehandlung median 18,3 Monate. Die Datenlage spreche insgesamt dafür, bei fortgeschrittenen HR+/Her2-Mammakarzinomen die Hormontherapie direkt mit einer CDK4/6-Inhibition zu kombinieren, so Slamon. Dies gelte auch für die Hormontherapie mit Tamoxifen oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer und auch bei Krankheitsbeginn vor der Menopause, wie eine Subgruppenanalyse aus der MONALEESA-7-Studie belege (21). In der Zweitlinie sei die Kombination ebenfalls wirksamer und damit sinnvoll.

Eine Biomarker-Analyse hatte ergeben, dass das Risiko für einen Progress bei hoher ESR1-Expressionsrate und Ribociclib als Teil einer Erstlinientherapie tendenziell geringer war als bei niedriger ESR1-Expression (22). Es profitierten aber alle molekulargenetischen Subgruppen, betonte Slamon. „Die Expression des Hormonrezeptors ist bisher der aussagekräftigste prädiktive Biomarker für ein Ansprechen auf die CDK4/6-Inhibition.“

IDO1-Hemmer überrascht: beim Melanom ist er nicht wirksam

Mit großer Spannung waren Daten für den IDO1-Hemmer Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab beim nicht operablen oder metastasierten malignen Melanom aus der ECHO-301/KEYNOTE-252-Studie erwartet worden, einer prospektiv randomisierten Phase-3-Untersuchung (23). Frühere Phase-1/2-Studien hatten eine sehr deutliche Verlängerung des PFS durch Inhibition des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) ergeben bei zugleich minimaler Toxizität. Eine Hochregulation von IDO1 in der Mikroumgebung des Tumors bewirkt, dass die Aktivität von T-Effektorzellen herunter-, und die von immunsupprimierenden T-reg-Zellen hochreguliert wird: ein Mechanismus, wie Malignome einer Surveillance durch das Immunsystem entkommen. Checkpoint- plus IDO1-Inhibition könnten synergistisch wirken oder zumindest additiv. Das ist der Ansatz.

706 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom waren randomisiert worden in eine Gruppe, die Epacadostat (E) oral 2-mal täglich plus Pembrolizumab (Pembro) i.v. alle 3 Wochen (n = 354). Eine zweite Gruppe nahm statt des IDO1-Hemmers Placebo und erhielt ebenfalls Pembro (n = 352). Die primären Endpunkte der Studie waren PFS und Gesamtüberleben (OS). Nach 6 Monaten waren in beiden Armen 45,8 % ohne Progress, nach 12 Monaten waren es 36,9 Prozent (E + Pembro) und 36,6 Prozent (Placebo + Pembro). Das mediane PFS betrug unter Kombinationstherapie 4,7 Monate und 4,9 Monate im Placeboarm (HR: 1,00; p = 0,517). „Die Kaplan-Meier-Kurven waren von Beginn bis zum Ende der Beobachtungszeit praktisch identisch“, erläuterte Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Universitätsklinik Kiel (24). Auch beim Gesamtüberleben nach 12 Monaten gab es keinen relevanten Unterschied: Es betrug 74,4 % unter E + Pembro und 74,1 % unter Placebo. „Das Ergebnis dieser großen Studie hat nach den vielversprechenden Daten der Phase1/2-Untersuchungen sehr überrascht“, so Hauschild. Eine Wirksamkeit der IDO1-Hemmung sei damit für das maligne Melanom nicht belegt, einige Programme mit IDO1-Hemmern bei dieser Tumor-entität seien vorerst gestoppt.

Melanompatienten mit Mikrometastasen (≤ 2 mm) in Wächterlymphknoten, aber ohne Makrometastasen benötigen keine komplette Lymphadenektomie. Eine „Watch-and-wait“-Strategie mit Palpation und Ultraschall der Lymphknoten reicht, ohne das Risiko für Fernmestastasierung zu erhöhen. Die 10-Jahres-Ergebnisse der prospektiv randomisierten Phase-3-Studie DECOG-SLT hat Prof. Dr. med. Ulrike Leiter von der Universität Tübingen vorgestellt (25). 483 Patienten mit malignem Melanom und Mikrometastasen in Sentinel-Lymphknoten wurden randomisiert in eine Gruppe mit Beobachtung und eine zweite Gruppe mit kompletter Lymphadenektomie. Die finale Analyse erfolgte 3 Jahre nach Einschluss des letzten Patienten.

5 Jahre nach Randomisierung hatten 67,6 % in der watch-and-wait-Gruppe ohne Fernmetastasen überlebt (DMFS), nach 10 Jahren waren es 55,8 %. Für die Gruppe mit kompletter Lymphadenektomie lagen die Werte für das DMFS bei 65,9 % nach 5 Jahren und bei 55,5 % nach 10 Jahren, die DMFS-Raten waren also fast identisch.

Watch-and-wait ausreichend bei Mikrometastasen im Sentinel

Auch für das Gesamtüberleben gab es keine relevanten Unterschiede: 71,4 % waren bei Beobachtung nach 5 Jahren noch am Leben und 62,8 % nach 10 Jahren. Bei kompletter Ausräumung der Lymphknoten überlebten 72,3 % 5 Jahre lang und 61,9 % 10 Jahre. „Das Ergebnis der Studie wird unmittelbar Auswirkungen auf unsere Leitlinien haben“, meint Hauschild (24). Ein Verzicht auf eine komplette Dissektion der Lymphknoten bei Mikrometastasen in Wächterlymphknoten reduziere das Risiko von belastenden, teilweise lebenslangen Nebenwirkungen wie Lymphödemen, ohne die Prognose zu verschlechtern. Dies gelte für Mikro-, aber natürlich nicht für Makrometastasen.

Bei lokoregionärer Ausbreitung (Stadium III) ist das maligne Melanom operabel, Rezidive aber sind häufig. Viele Patienten sterben an den Folgen eines Progressʼ ins Stadium IV. Bei Nachweis von BRAF-Mutationen sind BRAF-Inhibitoren wie Dabrafenib obligat, häufig kombiniert mit MEK-Inhibitoren wie Trametinib, um durch zusätzliche Hemmung des RAS/RAF/MEK-Wegs Resistenzen gegen den BRAF-Inhibitor vorzubeugen.

Die Kombination von Dabrafenib mit Trametinib als adjuvante Therapie bei fortgeschrittenem, resektablem Melanom mit BRAF-Mutation verlängert das rezidivfreie Überleben, ohne die Lebensqualität zu verringern. Das belegt die COMBI-AD-Studie (26, 27). In der internationalen doppelblinden, placebokontrollierten Studie auch an deutschen Zentren sind 870 Patienten mit komplett reseziertem Melanom des Stadiums III (BRAF-V600-Mutationen) randomisiert worden in 2 Gruppen: Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) plus Trametinib (2 mg 1-mal täglich) adjuvant oder 2 Tabletten Placebo je für 12 Monate.

Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren Diesen hatten nach einem medianen Follow-up von 2,8 Jahren 58 % in der Gruppe mit Kombinationstherapie erreicht, aber nur 39 % unter Placebo, ein hoch signifikanter Unterschied (HR für Rezidiv oder Tod: 0,47; p < 0,001; [26]). Die Lebensqualität der Patienten, erhoben mit dem standardisierten EuroQoL (EQ-5D-3L) und der Visual-Analog-Skala (VAS), unterschied sich zur Basis zwischen beiden Gruppen nicht. Während der Therapie mit Dabrafenib/Trametinib gab es keine signifikanten Veränderungen der Lebensqualität, auch nicht bei Patienten, die über unerwünschte Effekte der BRAF/MEK-Inhibition wie Pyrexie, Übelkeit oder Kopfschmerz berichteten (27). Im Verlauf von weiteren 15–45 Monaten verschlechterte sich die Lebensqualität nicht, sofern die Patienten rezidivfrei blieben, sie verbesserte sich sogar leicht unter Verum und Placebo. Bei einem Rezidiv dagegen verschlechterte sich die Lebensqualität, ebenfalls in beiden Gruppen. Fazit der Autoren: Für die Lebensqualität von Patienten mit malignem Melanom im Stadium III ist vor allem das rezidivfreie Überleben relevant.

Die Patienten der COMBI-AD-Studie sind, wie in vielen internationalen Studien, nach der Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC 7. Ausgabe) stratifiziert worden, in dieser Untersuchung waren es Subgruppen der Stadium III. Anfang des Jahres aber wurde eine Novelle dieser Klassifikation publiziert (28).

Trametinib plus Dabrafenib beim Melanom: Daten bestätigt

„Für unsere Forschergruppe hat sich wie für viele andere Teams die Frage gestellt: ‚Ändern sich die Ergebnisse in den Subgruppen, wenn wir die Patienten nach den Kriterien der AJCC 8 einteilen und die Daten erneut auswerten?“, erläuterte Prof. John M. Kirkwood, University of Pittsburgh, im Gespräch mit dem . Die Antwort der beim ASCO präsentierten Analyse: Es verändert sich nichts Wesentliches, weder für die Verum-, noch für die Placebogruppe (29). Die Wahrscheinlichkeit für Rezidiv oder Tod reduzierte sich unter BRAF/MEK-Inhibition in den Stadien IIIA/B im Vergleich zu Placebo um 54 % (HR: 0,46), um 51 % im Stadium IIIC (HR: 0,49) und am deutlichsten im Hoch-Risiko-Stadium IIID (HR: 0,34). „Die früheren Ergebnisse haben sich damit auch bei Anwendung der neuen Klassifikation bestätigt“, sagte Kirkwood.

Molekularbiologisch angepasste Therapie und liquid biopsy

  • Ziel der Präzisionsmedizin ist eine Behandlung, die therapierelevanten molekularbiolologischen Merkmalen individuell angepasst wird, direkt nach Diagnose und im Krankheitsverlauf
  • Biomarker dienen dazu, die Prognose und ein Ansprechen auf zielgerichtete Substanzen oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren abschätzen und Resistenzen erkennen zu können
  • Die Aussagekraft von Biomarkern sollte auf Basis prospektiv randomisierter Studien geprüft und verbessert werden, für die klinische Praxis werden molekulare Tumorboards empfohlen
  • Die Analyse von Tumorgewebe wird zunehmend durch Tests an Körperflüssigkeiten wie Blut und Blutplasma (liquid biopsy) erweitert
  • Bei liquid biopsy werden zirkulierende Tumorzellen (CTC), tumorassoziierte DNA (ctDNA) in zellfreier DNA (cfDNA), Tumor-RNA oder zirkulierende tumor-assoziierte Proteine untersucht
  • Mit next generation sequencing als Analysemethode lassen sich Punktmutationen, Insertionen, Deletionen, Ampflikationen oder Rearrangements für viele verschiedene Gene feststellen und außerdem die Tumorlast, die sich zu einem Selektionskriterium für Checkpoint-Inhibitoren entwickeln könnte (modifiziert nach [12, 13, 30])

Auf einen Blick: wichtige Studienergebnisse

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

  • Bei unvorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren ist die Immuntherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor (Pembrolizumab) der Zytostatikabehandlung in Effektivität und Sicherheit überlegen (KEYNOTE-42)
  • Bei höherer Expression des Biomarkers PD-L1 war der Checkpoint-Inhibitor stärker wirksam
  • Die kombinierte Checkpoint/VEGF-Inhibition könnte synergistisch oder additiv beim Auslösen einer Tumor-Immunantwort sein (IMpower 150)

Mammakarzinom

  • Bei frühem HR+/Her2-Tumor lässt sich mit einem Gentest (Oncotype) besser als bisher vorhersagen, welche Patientinnen keine Chemotherapie benötigen (TAILORx-Studie)
  • Für Frauen mit frühem Her2+-Karzinom ist eine Anti-Her-Therapie über 6 Monate dem Standard 12 Monate nicht unterlegen (Persephone)
  • Die Abschätzung der Tumorlast über liquid biopsy könnte prognoserelevant sein
  • Bei fortgeschrittenen HR+/Her2-Tumoren ist die Kombination der Hormontherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor (Ribociclib) in Erst- und Zweitlinie wirksamer als nur Hormontherapien, und zwar in der Prä- und in der Postmenopause (MONALEESA-Studien)

Malignes Melanom

  • Die IDO1-Hemmung (Epacadostat) erhöht nicht die Effektivität der Checkpoint-Inhibition (Pembrolizumab; ECHO-301/KEYNOTE-252)
  • Bei Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten (keine Makrometastasen) ist eine komplette Lymphadenektomie nicht nötig (DECOG-SLT)
  • Im Stadium III wird die Lebensqualität wesentlich durch das Verhindern der Progression ins Stadium IV bestimmt (COMBI-AD-Studie)
1.
Johnson BE: Press conference (virtual meeting) to the 54. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), 16. Mai 2018.
2.
S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms.2018; www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020–007OL_l_S3_Lungen karzinom_2018–03.pdf .
3.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al.: Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors. Guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn 2018; 20: 129–59 CrossRef MEDLINE
4.
Pennel NA, Mutebi A, Zhou ZY, et al.: Economic impact of next generation sequencing vs. sequential single-gene testing modalitiees to detect genomic alterations in metastatic non-small cell lung cancer using a decision analytic model. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9031.
5.
Lopes G, Wu Y, Kudaba I, et al.: Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. LBA4.
6.
Socinsky MA, et al.: Overall survival (OS) analysis of IMpower 150, a randomized phase 3 study of atezolizumab (atezo) + chemotherapy (chemo) +/- bevacizumab (beva) vs chemo + beva in 1 L nonsquamous (NSQ) NSCLC. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9002.
7.
http://www.asco-direct.de . Prof. Dr. med. Frank Griesinger, Lungenkarzinome.
8.
Sparano JA, Gray RJ, Wood WC, et al.: TAILORx: Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and an intermediate prognosis 21-gene recurrence score. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. LBA1.
9.
Sparano JA, Gray RJ, Makower DW, et al.: Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1804710 CrossRef MEDLINE
10.
Meyer R: Studie räumt Ungewissheit aus. Deutsches Ärzteblatt 2018; 24: A1173 VOLLTEXT
11.
Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al.: PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. LBA1.
12.
Kratz J, Burkard M, O’Meara T, et al.: Incorporating genomics into the care of patients with advanced breast cancer. 2018 ASCO Educational Book; asco.org/edbook.
13.
Ou SHI, Nagasaka M, Zhu VW: Liquid biopsy to identify actionable genomic alterations. 2018 ASCO Educational Book; asco.org/edbook.
14.
Davis AA, et al.: The impact of circulating tumor cells (CTCs) detection in metastatic breast cancer (MBC): Implications of “indolent” stage IV disease (Stage IV indolent). J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1019.
15.
http://www.asco-direct.de. Prof. Dr. med. Nadia Harbeck; Fortgeschrittenes Mammakarzinom.
16.
Sparano J, O’Neill A, Alpaugh K, et al.: Association of circulating tumor cells with late recurrence of estrogen receptor-positive breast cancer: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.2574 CrossRef
17.
Vidula N, Juric D, Niemierko A et al.: Comparison of tissue genotyping (TG) vs circulating tumor DNA (ctDNA) for selection of matched therapy and impact on clinical outcomes among patients with metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1020.
18.
Alluri PG, Speers C, Chinnaiyan AM: Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Research 2014; 16: 494 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Slamon DJ, Neven P, Chia SKL, et al.: Ribociclib (Rib) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), Her2-negative (Her2-) advanced breast cancer (ABC): results from MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1000.
20.
Slamon DJ, Neven P, Chia SKL, et al.: Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; https://doi.org/10.1200/JCO.2018.78.9909 .
21.
Hurvitz SA, Wheatley-Price P, Tripathy D, et al.: Ribociclib (RIB) + tamoxifen (TAM) or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) who received prior chemotherapy (CT): MONALEESA-7 subgroup analysis. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1047.
22.
Hortobagyi GN, Paluch-Shimon S, Petrakova K, et al.: First-line ribociclib (RIB) + letrozole (LET) in hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): MONALEESA-2 biomarker analyses. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1022.
23.
Long GV, Dummer R, Hamid O, et al.: Epacadostat (E) plus pembrolizumab (P) versus pembrolizumab alone in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma: Results of the phase 3 ECHO-301/KEYNOTE-252 study. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 108.
24.
http://www.asco-direct.de. Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Universitätsklinik Kiel. Malignes Melanom .
25.
Leiter UM, Stadler R, Mauch C, et al.: Final analysis of DECOG-SLT trial: Survival outcomes of complete lymph node dissection in melanoma patients with positive sentinel node. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9501.
26.
Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1813–23 CrossRef MEDLINE
27.
Schadendorf DS, Hauschild A, Santinami M, et al.: Effect on health-related quality of life (HRQoL) of adjuvant treatment (tx) with dabrafenib plus trametinib (D+T) in patients (pds) with resected stage III BRAF-mutant melanoma. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 417.
28.
Gershenwald JE et al.: AJCC Melanoma Staging System 8th Edition. Physician to Physician; 2018.
29.
James M. G. Larkin, Axel Hauschild, Santinami M, et al.: Dabrafenib plus trametinib (D + T) as adjuvant treatment of resected BRAF-mutant stage III melanoma: Findings from the COMBI-AD trial analyzed based on AJCC 8 classification. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9591.
30.
Davis AA, McKee AE, Kibbe WA, et al.: Complexity of delivering precision medicine: opportunities and challenges. 2018 ASCO Educational Book; asco.org/edbook.
1.Johnson BE: Press conference (virtual meeting) to the 54. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), 16. Mai 2018.
2. S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms.2018; www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020–007OL_l_S3_Lungen karzinom_2018–03.pdf .
3. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al.: Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors. Guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn 2018; 20: 129–59 CrossRef MEDLINE
4. Pennel NA, Mutebi A, Zhou ZY, et al.: Economic impact of next generation sequencing vs. sequential single-gene testing modalitiees to detect genomic alterations in metastatic non-small cell lung cancer using a decision analytic model. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9031.
5. Lopes G, Wu Y, Kudaba I, et al.: Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. LBA4.
6. Socinsky MA, et al.: Overall survival (OS) analysis of IMpower 150, a randomized phase 3 study of atezolizumab (atezo) + chemotherapy (chemo) +/- bevacizumab (beva) vs chemo + beva in 1 L nonsquamous (NSQ) NSCLC. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9002.
7. http://www.asco-direct.de . Prof. Dr. med. Frank Griesinger, Lungenkarzinome.
8. Sparano JA, Gray RJ, Wood WC, et al.: TAILORx: Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and an intermediate prognosis 21-gene recurrence score. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. LBA1.
9. Sparano JA, Gray RJ, Makower DW, et al.: Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1804710 CrossRef MEDLINE
10. Meyer R: Studie räumt Ungewissheit aus. Deutsches Ärzteblatt 2018; 24: A1173 VOLLTEXT
11. Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al.: PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. LBA1.
12.Kratz J, Burkard M, O’Meara T, et al.: Incorporating genomics into the care of patients with advanced breast cancer. 2018 ASCO Educational Book; asco.org/edbook.
13. Ou SHI, Nagasaka M, Zhu VW: Liquid biopsy to identify actionable genomic alterations. 2018 ASCO Educational Book; asco.org/edbook.
14. Davis AA, et al.: The impact of circulating tumor cells (CTCs) detection in metastatic breast cancer (MBC): Implications of “indolent” stage IV disease (Stage IV indolent). J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1019.
15.http://www.asco-direct.de. Prof. Dr. med. Nadia Harbeck; Fortgeschrittenes Mammakarzinom.
16. Sparano J, O’Neill A, Alpaugh K, et al.: Association of circulating tumor cells with late recurrence of estrogen receptor-positive breast cancer: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.2574 CrossRef
17. Vidula N, Juric D, Niemierko A et al.: Comparison of tissue genotyping (TG) vs circulating tumor DNA (ctDNA) for selection of matched therapy and impact on clinical outcomes among patients with metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1020.
18. Alluri PG, Speers C, Chinnaiyan AM: Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Research 2014; 16: 494 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19. Slamon DJ, Neven P, Chia SKL, et al.: Ribociclib (Rib) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), Her2-negative (Her2-) advanced breast cancer (ABC): results from MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1000.
20. Slamon DJ, Neven P, Chia SKL, et al.: Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; https://doi.org/10.1200/JCO.2018.78.9909 .
21. Hurvitz SA, Wheatley-Price P, Tripathy D, et al.: Ribociclib (RIB) + tamoxifen (TAM) or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) who received prior chemotherapy (CT): MONALEESA-7 subgroup analysis. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1047.
22. Hortobagyi GN, Paluch-Shimon S, Petrakova K, et al.: First-line ribociclib (RIB) + letrozole (LET) in hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): MONALEESA-2 biomarker analyses. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 1022.
23. Long GV, Dummer R, Hamid O, et al.: Epacadostat (E) plus pembrolizumab (P) versus pembrolizumab alone in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma: Results of the phase 3 ECHO-301/KEYNOTE-252 study. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 108.
24.http://www.asco-direct.de. Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Universitätsklinik Kiel. Malignes Melanom .
25. Leiter UM, Stadler R, Mauch C, et al.: Final analysis of DECOG-SLT trial: Survival outcomes of complete lymph node dissection in melanoma patients with positive sentinel node. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9501.
26. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1813–23 CrossRef MEDLINE
27. Schadendorf DS, Hauschild A, Santinami M, et al.: Effect on health-related quality of life (HRQoL) of adjuvant treatment (tx) with dabrafenib plus trametinib (D+T) in patients (pds) with resected stage III BRAF-mutant melanoma. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 417.
28. Gershenwald JE et al.: AJCC Melanoma Staging System 8th Edition. Physician to Physician; 2018.
29. James M. G. Larkin, Axel Hauschild, Santinami M, et al.: Dabrafenib plus trametinib (D + T) as adjuvant treatment of resected BRAF-mutant stage III melanoma: Findings from the COMBI-AD trial analyzed based on AJCC 8 classification. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl) Abstr. 9591.
30.Davis AA, McKee AE, Kibbe WA, et al.: Complexity of delivering precision medicine: opportunities and challenges. 2018 ASCO Educational Book; asco.org/edbook.

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