Morbus Waldenström: Ibrutinib-Kombination verringert ohne Chemotherapie das Risiko für einen Progress

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Eine Kombinationstherapie aus dem oralen Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer Ibrutinib und dem CD20-Antikörper Rituximab verlängert bei Patienten mit Morbus Waldenström das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant. Rituximab als Monotherapie war vor der Einführung von Ibrutinib einer der am häufigsten verwendeten chemotherapiefreien Ansätze bei dieser Lymphomerkrankung. Ein Großteil der Patienten mit Morbus Waldenström weist eine MYD88-L265P-Mutation auf, die den NF-κB-Signalweg über die Bruton-Tyrosinkinase aktiviert. In einer Phase-2-Studie hatte eine Monotherapie mit Ibrutinib zu einem hohen und anhaltenden Ansprechen bei vorbehandelten Patienten mit Morbus Waldenström geführt.

In der iNNOVATE-Studie wurden Ibrutinib und Rituximab bei 150 Patienten in der Erstlinientherapie oder bei rezidivierter Erkrankung untersucht. Alle Patienten erhielten 375 mg/m² Rituximab jeweils einmal wöchentlich i.v. in den Wochen 1–4 und 17–20. Zusätzlich erfolgte eine randomisierte Therapie mit Ibrutinib 420 mg/Tag oder Placebo. Nach 30 Monaten lag das PFS unter Ibrutinib/Rituximab bei 82 % und unter Placebo/Rituximab bei 28 %. Dies bedeutet eine Senkung des relativen Risikos für Progression um 80 % (HR: 0,20; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI] [0,11; 0,38]; p < 0,001). Das PFS wurde durch Ibrutinib im Vergleich zur Rituximab-Monotherapie in allen Subgruppen (therapienaiv, Rezidiv, verschiedene MYD88- und CXCR4-Genotypen) verbessert. Unter Ibrutinib/Rituximab hatten zudem mit 72 % signifikant mehr Patienten eine major response (mindestens partielles Ansprechen) als unter Placebo/Rituximab mit 32 % (p < 0,001). Einen Effekt auf das Gesamtüberleben gab es nicht (94 % unter Ibrutinib/Rituximab vs. 92 % unter Placebo/Rituximab).

Fazit: „Diese prospektive, placebokontrollierte Studie liefert erstmals Daten zur Wirksamkeit von Ibrutinib bei zuvor unbehandelten Patienten und folgt dem Ziel, chemotherapiefreie Behandlungen für Patienten mit Morbus Waldenström zu entwickeln“, resümiert Prof. Dr. med. Christian Buske, Ärztlicher Direktor am Comprehensive Cancer Center Ulm. Rituximab werde durch die Hinzunahme von Ibrutinib offenbar signifikant in seiner Wirkung gesteigert. „Umgekehrt legen die Daten nahe, dass auch die Wirkung von Ibrutinib durch Hinzunahme von Rituximab verstärkt wird – zumindest bei Patienten, die weder im MYD88- noch im CXCR4-Gen eine Mutation aufweisen.“ In der zur Zulassung führenden Phase-2-Studie erzielte Ibrutinib bei 62 % der Patienten mit MYD88- plus CXCR4-Mutation eine major response, aber bei keinem Patienten ohne Mutationen. „In der jetzt vorliegenden Studie induzierte die Kombination Rituximab/Ibrutinib bei allen Genotypen gleich hohe Major-Response-Raten von 64–78 %. Dies bedeutet, dass wir mit Ibrutinib/Rituximab eine gut verträgliche chemofreie Therapie für den Morbus Waldenström zur Verfügung haben, die unabhängig vom Mutationsstatus wirkt.“ so Buske.

Nadine Eckert

Dimopoulos MA, Tedeschi A, Trotman J, et al.: Phase 3 trial of ibrutinib plus rituximab in Waldenströms Macroglobulinemia. N Engl J Med 2018; 378: 2399–410.